JPS58113140A - ナフトキシアルキル化合物、その製造法およびそれからなる抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ナフチルアルキルエーテル類カラなる抗炎
症剤に関するものである。

抗炎症活性を示す化合物としては、例えばコルチコステ
ロイド、アスピリンおよび関連化合物、アリール酢酸と
アリールプロピオン酸の誘導体、およびフェニルブタシ
ンの関連化合物等、多数の構造分類番こわたる化合物が
知られている。しかし、これらの中に、理想的だと認め
られるものはない。

この発明の化合物に、−見して構造的に類似すると思わ
れる化合物が知られている。そのうち、この発明の化合
物に構造上量も近いものは、ゴムの保存剤として１級ア
ミノアルコキシ−アリール化合物を広範囲に開示した米
国特許第２１３３７７９号明細書に記載されている。上
記明、畑書中には、代表的な例として２−アミンエチル
オギシナフタレンが示されている。そのほか、特開昭５
２−０２３０５５号および５２−０８３５３３号に、そ
のモノアミンオキシダーゼ阻害活性から見てうつ病の治
療に有効だと考えられる、１級アミノ含有ナフチルエー
テルが記載されている。類似性のやや低いものとしては
、オランダ特許明細書第６７７１０３００号明細書に、
殺菌剤として、アルキレン基を通じて置換フェニルに結
合したナフチルエーテルが記載されている。また、下記
一般式で示される多数のアドレナリン性プロキング剤が
知られている。

捷だアルキル鎖の短かいこの発明の化合物の類似体とし
ては、２−アミノエトキシナフタレンがジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ７　フイ（Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）第７２巻第３８４６頁（１
９５０年）、ケミカル・アブストラフ７　（Ｃｈｅｍ、
　ＡＩ）Ｓ　Ｌ　、　）＠　８０巻第４７６３４ｂ欄お
よび第８０巻＠３６８９７Ｐ欄に記載され、３−アミ／
　フロボキシナフクレンがケミカル・アブストラクツ第
７２巻第６６６８５Ｖ欄に記載されている。

この発明の１つの目的は、式 〔式中、Ｙはハロゲン、アルコキシまたはアルキ″・“
°”°１“６”・ｂ　ｉ；ｉ　２１１　（、Ｎ　Ｌ”１
７　　　　嶌あり、ｂが２葦たは３の場合にはａは０で
ないも　　　　　　１ｉ［のとし、Ｘは （式中、各には独立にアルキルもしくはフエにアルキレ
ンであり、ｋ　はシクロアルキルまたはフェニルである
） からなる群から選ばれた基である］ で示される新規化介物およびその医薬上許容される酸付
加塩を提供するにある。

この発明の別の目的は、式（Ｉ）において、Ｙ、　　ａ
、およびＸが前記の意味であり、ｂが好ましくは４ない
し１２の整数である新規化合物を提供するにある。

この発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）において、基−
〇（ＣＦ１２）ｂ−Ｘがナフチル環のα位またはβ位に
結合した新規化合物を提供するにある。

この発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）において、基−
０（Ｃ，Ｈ２）、−Ｘが好ましくはナフチル環のα位に
結合した新規化合物を提供するにある。

この発明の他の２つの目的は、式（Ｉ）の化合物を含む
医薬組成物、および式（Ｉ）の化付物または上記化合物
を使用する炎症の予防、減退捷たは抑制法を提供するに
ある。

さらに、この発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の
製造法を提供するにある。

この明ｉｌｌ　書で用いる用語の定義は次の通りである
。

「アルキル」の詔は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ｎ
〜ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルまたは
インオクチル等の分枝捷たは非分枝飽和炭化水素鎖の基
を意味する。

「アルコキシ」の語は、基−０Ｒ（ｌ（は上に定義した
アルキル）を意味する。

「シクロアルキル」の語は、伏素原千５〜７個を含む飽
和炭素環の基を意味する。

「アルキレン」の語は、（Ｃ１１２）ｎ（ｎは１〜８の
整数）を意味する。

「所望による」または「所望により」の語は、その後に
続いて記載された事項または情況が起っても起らなくて
もよいことを意味し、したがってこの記載が、上記事項
丑たは情況が起る例と起らない例とを含むことを意味す
る。

この発明の化合物の例としては、アミン窒素を宵するも
のが含１れる。すなわち、×および／またはＹがイし合
物中に１級、２級または３級アミンを含むように選ばれ
る場公である。これらの場曽には、医薬上許容される酸
付加塩を作ることができる。

「医薬上許容される酸付加塩」の語は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸等の息機酸、酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、修酸、りんご酸、マロン
酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、くえ
ん酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メクンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ−４ルエンスルホン酸、サリ
チル酸等のを機酸（こより形成され、遊離塩基の生物学
的効果と性質を保持し、かつ生物学上または他の点で歪
部（１１） 合でない塙頬を意味する。

この発明のイし合物は、ナフチルオキシアルカンとして
命名する。この命名法番こおけるナプタレン環の番号づ
けは下記の通りである。

４ この発明のに合物は、式 の対応する置換１または２−ナフトールから製造される
。

式（Ａ）の化合物は市販されており、１だ当業者に周知
の方法で製造することかできる。式（Ａ）の化合物を、
■式で示すように、適当なりロロアルキルトシレートで
処理することにより、交１応するクロロアルキルエーテ
ルに変換スる。

（１２） （式中、ＴＳＯはトルエンスルホニルオキシ基を示す略
号である） この変換を実施するには、式（Ａ）の１し合物をはソ等
モルの適当なりロロアルキルトシレートおよび生成する
トルエンスルホン酸を中和するに充分な量の強塩基と共
（こ、不活性な非プロトン有機溶媒に溶解する。塩基と
しては、例えば炭酸カリウムもしくはナトリウム、また
は水酸化カリウムもしくはナトリウムが用いられるが、
炭酸カリウムか好ましい。有機溶媒としては、例えばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセト
ンが用いられるが、ジメチルホルムアミドが好ましい。

混合物を約２０°Ｃないし約９０°Ｃ１好１しくは約５
５°Ｃないし約６５°Ｃて、工ないし４０時間、好まし
くは約４時間攪拌する。式（Ｂｌの生成物は、常法によ
り単離する。

上記反応および後述の反応を実施するに際し、化盆物お
よび中間体の単離精製は、所望に応じて、例えばｒ過、
抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィーもしくは厚層クロマトクラフィーまたはこ
れら方法の結合等の適当な分離精製法により行なわれる
。適当な分離および単離方法の詳細な説明については、
後述の実施例中に記載する。勿論、それ以外の均等およ
び分離方法も使用することができる。

塩としての生成物も、常法により単離できる。

例えば、反応混ａ物を蒸発乾固し、塩をさらに常法によ
り精製する。

次に、式（均の化合物を適当な反応剤で処理することに
より、目的とする式（Ｉ）の化合物に変換する。

超酸１し物で処理する方法では、×が一〇Ｈである式（
Ｉ）の１し合物が生成する。

この方法では、式（Ｂ）の化合物を、１・４・７・１０
・１３．１６−ヘキザオキサシクロオクタデカン（１８
−クラウン６）のようなコンプレックス形成剤およびジ
メチルスルホキサイドのような非プロトン有機溶媒の存
在下に、超酸化カリウムのような適当な超酸ｆじ物で処
理する。この反応は、約１０°Ｃと約９０°Ｃの間、好
ましくは室温の範囲（こおいて、約１ないし約２０時間
、好ましくは約１０時間行なわれる。

別の方法として、×が−ＯＨである式（Ｉ）の１し合物
は、対応するナフ）・−ルを塩基の存在下には釘等モル
のａ３なω−ハロアルコールで処理することにより直接
製造することができる。この反応を実施するには、は釘
等モルの適当なナフトールと適当なω−ハロアルコール
を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン有機溶媒
の存在下に、炭酸もしくは水酸化カリウムもしくはナト
リウムのような強塩基と混合する。この反応は、約４０
°Ｃないし約１００″Ｃ１好ましくは約６０°Ｃないし
約６５°Ｃの加熱下に、１ないし１０日、通常約６な（
１５） いし８日のやや長時間を要して行なわれる。上記何れの
場合においても、式（Ｉ□１−１）の生成物は常法によ
り単１雌される。

ナトリウムアルコキサイドまたはシクロアルコキサイド
で処理する方法では、ＸがＯ’Ｒである式この変換では
、式（Ｉ）の１に合物とは釘等モルの適当なアルカリ金
属アルコキサイドの溶液を、アルカリ金１萬アルコキサ
イド製造用アルカノール、例え・ばすｉ・リウムメトキ
サイド含有メタノール、ナトリウムエトギサイド含有工
ｌノール、好ましくはナトリウムメトキサイド含有メタ
ノールからなる／８媒を用いて作る。この溶液を、約４
ないし２４時間、好゛ましくはに１８時間還流し、式（
■１）のＲ 生成物を常ｆ５＋ｃより単離する・　　　　　　　　　
　　　　　４適当１こ置換されたアミンで処理する方法
では’　　　　　　　！アルキル側鎖が１級、２級また
は３級アミンヲ含（１６） この変換を行なうのに過半な試剤としては、カリウムフ
タルイミド（この場合は次いで加水分解すること番こよ
り１級アミンになる）、１級または２級アミン（それぞ
れ２吸徒たは３級アミンを生成する）、または弐：　Ｒ
１（Ｎ（：）１２０Ｈの化合物が含せれる。

生成物が１級アミンの場合には、式（Ｂ）の化合物を等
モルの７タルイミドカリウムと共にジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフランのような前述した非プロト
ン有機溶媒番こ溶かして処理する。

この溶液を約１００°Ｃないし約１６０　”Ｃ１好寸し
くは約４０°Ｃの高〆晶に、数時間、好ましくは約２な
いし約３時間加熱する。得られる式（Ｈ）の化合物のフ
タルイミド誘導体を、所望に応じて屯離し、メタノール
またはエタノール、好ましくはエタノールのような極性
有機溶媒に溶解し、ヒドラジン水化物を加えて加水分解
する。反応混合物を還流温度に約１０ないし約２０時間
、好ましくは約１８時間加熱する。生成した、ＸがＮ　
Ｈ、である式（■）の化合物は常法により単離する。

式１゛■）の化合物が２級または３級アミンの場合（こ
は、式（均の１１Ｓ計物を、所望により例えばメタノー
ル、エタノールまたはエチレングリコール等のような共
通溶媒の存在下に、２０ないし３０倍過剰の適当なＩＦ
Ｉたは２級アミンと共に１糎流する。

還流は反応が完結する１で行ない、通常約３０分ないし
約・を時間要する。生成する化合物は常法により単離す
る。

同様な方法は、反応試剤として適当なヘーアルキルエタ
ノールアミンを用いることにより、Ｘが−ＮＲＣ８２Ｃ
Ｈ２０Ｈである式（Ｉ）の化合物の製造に適用される。

Ｘが−Ｎ　Ｈ（２ＯＮ　Ｉ−Ｉ　Ｌ２　である式ＣＤの
１じ合物は、対□　応する１級アミンを式：　Ｒ２ＮＧ
Ｏを有する適当なインシアネートで処理することにより
製造される。

この方法では、Ｘが−Ｎ　Ｈ２である式（Ｉ）の化合物
を不活性な非プロトン有機溶媒、好−ましくはテトラヒ
ドロフランに溶解する。この溶液ｌこ、式＝ＲＮＣＯを
有する適当なインシアネートをはソ等モル加える。溶液
をはソ室温に保ち、反応完了後生成物の尿素体を常法に
より単離する。

式（１）の化合物のうちあるもの、すなわち、Ｘが１級
、２級または３級アミンのもの、またはＸがへ−アルキ
ルエタノールアミンのもの、またはＹがジアルキルアミ
ノのものは、酸付加塩を生成する。これらの化合物では
、遊離塩基の形の式（Ｉ）のｆｌＺ合物を、例えば燐酸
、ピルビン酸、塩酸または硫酸等の適当な有機または無
機酸の必要量以上で処理することにより、酸付加塩に変
換できる。代表的な場合を述べると、遊離塩基をエタノ
ールまたはメタノールのような極性有機溶媒に溶かし、
酸を加える。温度は０°Ｃと５０°Ｃの間に保つ。生成
する酸付加塩は自然に沈澱するか、または極性の低い溶
媒により析出させる。

式（Ｉ）の化付物の酸付加塩は、代表的には水性溶媒の
存在下に、約Ｏ″Ｃと５０°Ｃの間の温度で、炭（１９
） 酸カリウム捷たは水酸化ナトリウムのような適当な塩基
の必要量以上で処理することにより、対応する遊離塩基
に変換することができる。遊離塩基形は、有機溶媒によ
る抽出のような常法（こより単離する。

式（丁）の化合物の塩は、塩の溶解度、酸の揮発性°ま
たは強さ等の違いを利用し、または適当にイオンを吸着
させたイオン交換樹脂を用いて塩交換することができる
。例えば、この交換は式（Ｉ）の化合物の塩と該塩の酸
成分よりｐＫａ値の低い酸の小過剰）けを反応させるこ
とにより行なわれる。この変換は灼０°Ｃと反応媒体と
して用いる溶媒の沸点の間の温度で行なわれる。

式（Ｉ）の化合物は、標準的な実験室的試験において炎
症を抑制することを示した。したがって、式（１）の化
合物およびその塩は、哺乳類の炎症の抑制、予防捷たは
制御に用いることができる。

この発明による活性イシ含物およびその塩の投与は、炎
症を制御する薬剤の投手法として許容される任意の方法
（こより行なうことができる。このよ（２０） うな方法には、経口投与、非経口投与およびその他の全
身または局所投与法が含まれる。

組成物は、所望の投与方法（こ応じて、例えば錠剤、生
薬、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、けんだく剤等の固
体、半固体または液体の投与形態、好ましくはそれぞれ
の投薬量における１回の投与に適当な単位投薬形態にす
ることができる。また組成物は、慣用される医薬用担体
または賦形剤、および式■の活性化合物またはその医薬
上許容される塩を含み、ざら番こ他の医薬、薬剤、担体
、補薬等を含むことができる。

固体組成物において、慣用される非毒性固体担体として
は、例えば医薬用のマンニトール、乳糖、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム塩、タ
ルカム、セルロース、クルコース、しよ糖、炭酸マグネ
シウム等が用いられる。

上記活性化合物は、例えばポリプロピレングリコールの
ようなポリアルキレングリコールを担体として、坐剤の
形に製剤され得る。液体の医薬用組成物は、例えば上記
活性化合物と所望による医薬用補薬を、例えば水、塩水
、右旋糖水溶液、グリセロール、エタノール等の担体に
溶解または分散すること等により、溶液寸たは分散液の
形に調製される。所望に応じて、投与用の医薬組成物は
。

例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールア
ミンオレアート等の湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の
非毒性補助物質を少量含むことができる。これら投与形
態の実際の調製法は、当業者の間で公知寸たは自明であ
る。例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・
サイエンス（マッグ・パブリッシング・カンパニー、ペ
ンシルバニア州イーストン、第１５版、１９７５年発行
）参照。投薬用の組成物または製剤は、何れにしても、
治療対象の症状を軽減するに足る量の活性化合物を含む
ものとする。

式（Ｉ）の化合物は、治療すべき障害の性質に応じて、
経口投与または局所投与により投与することが望ましい
。

経口投与のために、例えば医薬用のマンニト−ノペ乳糖
、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナ
トリウム塩、クルカム、セルロース、グルコース、しよ
糖、炭酸マグネシウム等の普通（こ用いられる任意の斌
形剤との調合により、医薬上許容される非毒性組成物が
作られる。このような組成物は、溶剤、けんだく剤、錠
剤、乳剤、カプセル、粉剤、持効性製剤等の形態に作ら
れる。

これら組成物は、有効成分を約１〜９５％、好ましくは
約２５〜７０％含むことができる。

局所投与のための組成物は、この発明の化合物の有効量
と医薬上許容される非毒性担体からなる組成物が作られ
る。組成物の適当な範囲は、有効成分が約０．１％〜１
０％で、残りが担体であり、有効成分が約１〜２％のも
のが好ましい。局所投手に適した医薬組成物中の有効成
分の濃度は、使用する化合物に特有の活性と治療対象の
状態の組合イつせによって異なる。化合物を局所投与す
るに適した担体または医薬媒体としては、クリーム、軟
膏、ローション、乳剤、溶液等が含まれる。

例えば、この発明の化合物を局所投与する番こ適（２３
） した軟膏としては、セヂルアルコール、ステアリルアル
コール、ベヘニルアルコール等のｉ６ないし２４個の炭
素原子を有する飽和脂肪族アルコールを約１５ないし４
５％と、プロピレングリコ−／Ｌ／、ポリエチレングリ
コール、ジプロピレングリコールおよびこれらの混合物
のようなグリコール系溶媒を約４５ないし８５重潰乍含
むものか挙げられる。また軟膏は、ポリエチレングリコ
−／Ｉｚ。

１．２゜６−ヘキサンドリオール、ツルピトー／Ｌ／、
グリセロール等の可塑剤をＯないし約１５重量％と、例
えばステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸等の炭素原
子１６ないし２４［固を葡する飽和脂肪酸、例えばオレ
アミド、パルミチンアミド、ステアリンアミド、ベヘン
アミド等の脂肪酸アミド、ソルビトールモノステアリン
酸エステノペポリエチレングリコールモノステアリン酸
エステル等の炭素原子１６ない１−２４個を有する脂肪
酸のエステル１．１ＹＩＪ７’０１″″Ｌ／　７９”　
ＩＪｏ−）ｕ”！ｆニーＤｉ、’ＲＥｒ、す６１−　　
　　　　（ン酸、パルミチン酸等の他の脂肪酸のモノエ
ステ　　　　　　ｉルのような結合剤をＯないし約１５
ｉ量％と、ジ（２４） メチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド等の浸透
剤を０ないし約２０重Ｍ％含むことができる。

活性化合物の投与量は、勿論、治療対象、苦痛の重さ、
投与方法および投与する医師の判断により異なる。しか
し、有効な投与量は１〜１００＃／ＫＫ１日であり、好
ましくは約２５〜／にｇ７日である。体重７０’Ｋｇの
平均人に対しては、この量は１日当り７（ｌないし７１
１．好ましくは約１．５ｇ７日番こなる。

この発明の好ましい化合物は、ａが０のものおよびその
医薬上許容される塩である。その中でも好ましいのは、
ｂが４ないし８の整数のものである。

特（こ好ましいのは、下記の屏から選ばれた化合物およ
びその医薬上許容される塩である。

１−（１−ナフチルオキシ）　−Ｂ　−（Ｎ、Ｎ−ジ１
−く１−ナフチルオキシ）　−８−Ｃ，、フェニル−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミン〕オクタ１−（１−
ナフチルオキシ）−８−［Ｎ−エチ／ｌ／　−Ｎ　−（
２−ヒドロキシエチル）アミノコオクタン、 ２−（１−ナフチルオキシ）−８＝［ヘーエチ／Ｉ／　
−Ｎ　−（２−ヒドロキシエチル）アミノコオクタン、 １−（１−ナフチルオキシ）　−Ｂ　−（Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノ）オクタン、 １−（１−ナフチルオキシ）−６−アミンヘキサ　ン、 １−（１−ナフチルオキシ）−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミン）ヘキサン、および １−（１−ナフチルオキシ）−８−（ピロリジン−１−
イル）オクタン 以下に示す実施例は、この発明を説明するものであって
、これを制限または限定するものではない０ 創造例１ ｌ−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−８−りロロオ
クタンの製造 ８−クロロ−１−オクタツール（１７，７ｇ）およびピ
リジン（５０πＪ）の混合物に、Ｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド（２ｏ、ｓｌをＯ”Ｃで加えた。１時間後
、溶液を氷に注加し、混合物をエーテルで抽出した。抽
出液を希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ａ
、Ｉｌ？ｉｉシて油状の標記化合物を得た。

製造例２ ｌ−（２−ナフチルオキシ）−８−クロロオクタンの製
造 （Ａ）２−ナフトール（１７，５ｇ）、１−（ｐ−）ル
エンスルホニルオキシ）−８−クロロオクタン（３２，
０ｙ　）、無水炭酸カリウム（３２，０ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（２００＋＋＋／）の混合物を６０°
Ｃで４時間攪拌した。次いで水およびエーテルを加え、
エーテル溶液を水および希水酸化カリウム水溶液で洗浄
し、乾燥後ａ縮した。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン：ジクロロメタン（３：２
）混液で溶離しく２７） て、ｍｐ３５°Ｃ１固体の標記化合物を得た。

（均　同様にして、２−ナフトールの代り番こ１−ナフ
トールを使用しくＡ）の方法にしたがって、対応するω
−ハロアルキル−１−ナフチルエーテルヲ製造した。

実施例１ ｌ−（２−ナフチルオキシ）−８−［：ヘーエチルーへ
−（２−ヒドロキシエチル）アミノコオクタンの製造 ■−（２−ナフチルオキシ）−８−クロロオクタン（１
１，０１を（エチルアミノ）エタノール（１００ｍｌ）
中で４０分間還流した。溶液を水中に注入し、エーテル
で抽出した。エーテル溶液を希塩酸で抽出し、抽出液を
水酸化カリウム水溶液で塩基性にした。アルカリ溶液を
エーテルで抽出し、抽出液を乾燥、ａ縮Ｉ、て油状の標
記化合物を得た。これを、ｍｐ７３〜４°Ｃの塩酸塩に
変換した。

実施例２ ８−（１−ナフチルオキシ）−１−アミノオクタ（２８
） ンの製造 １−（１−ナフチルオキシ）−８−クロロオクタン（９
，５Ｌ）およびフタルイミドカリウム（８４ｇ）のジメ
チルホルムアミド（５０＋／）溶液を１４０°Ｃに３時
間加熱した。溶液を水中に注入し、ジクロロメタンで抽
出した。抽出液を洗浄、乾燥後濃縮し、残留物をアセト
ン・ヘキサンから結晶　　−化して、ｍｐ　６３〜６４
”Ｃの中間体Ｎ−［８−（１−ナフチルオキシ）オクチ
ル］フタルイミドを得た。

上記Ｎ−［８−（１−ナフチルオキシ）オクチル〕フタ
ルイミド（１０，０ｇ）、エタノール（２００ｙ／、）
およびヒドラジン水化物（３，２ｔｔｔｌ）の混合物を
１８時間還流した。溶液を１００ゴまで濃縮し、水（２
００ｍ／）で希釈し、水酸化カリウム水溶液で塩基性に
し、ヘキサンで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥、ａ縮し
て油状の標記化ａ物を得た。これをｍｐ９０．５〜９２
°Ｃの塩酸塩に変換した。

実施例３ Ｎ１−シクロへキシル−Ｎ２−［８−（１−ナフチルオ
キシ）オクチル〕尿素の製造 ８−（１−ナフチルオキシ）−１−アミンオクタン（０
，９５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｙ／）溶液にシ
クロヘキシルイソシアネート（０，５ｍ１）を加えた。

１５分後、溶液を水中に注加しジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を希塩酸で洗浄し、乾燥しａ縮した。残留物
を酢酸エチル・ヘキサンから結晶化して、ｍｐ　１００
〜１０１°Ｃの標記化＆物を得た。

実施例４ ４−（１−ナフチルオキシ）−１−メトキシブタンの製
造 ４−（１−ナフチルオキシ）ブチルクロライド（３，０
ｇ）およびナトリウム、メトキサイド（１，５ｇ＞の、
メタノール（２５ゴ）溶液を８時間還流し、水中に注入
し、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥、ａ縮し、残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン：エーテル（２：１）で溶離して油状の標記化合物を
得た。

実施例５ ４−（１−ナフチルオキシ）−１−ブタノールの製造 ４−（１−ナフチルオキシ）ブチルクロライド（２，０
ｇ）および１８−クラウン−６（０，５ｆＩ）のジメチ
ルスルホキサイド（１０ｍｌ”）溶液に超酸化カリウム
（０，７１ｇ）を加えた。８時間後、混合物を水に加え
、エーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥、濃縮し、
残留物をシリカゲル上でクロ゛７トグラフイーに付し、
ヘキサン：エーテル（２：１）で溶離して油状の標記化
合物を得た。

実施例６ ８−（２−ナフチルオキシ）−１−オクタツールの製造 ２−ナフトール（２８，８ｇ）、８−クロロ−１−オク
タツール（３，２，８１、炭酸カリウム（４０ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（２００πＪ）の混合物を、６
０〜６５°Ｃで７日間攪拌した。次に、水とエーテルを
加え、溶液を水酸化カリウム水溶液で洗浄し、乾燥１２
、濃縮した。残留物をシリカ（３１） ゲル上でクロマトグラフィー）こ付し、ジクロロメタン
：メタノール（９５：５）で溶離し、得られた物質をヘ
キサンから結晶化して、ｍｐ６７〜９°Ｃの標記化合物
を得た。

実１庇例７ （Ａ）　　同様にして、実施例１〜５に記載の方法によ
り、下記化合物を塩として製造し、所望に応じて、実施
例９の方法により遊離塩基形に変換した。

下記の表では、ＹｌＸ、　ａおよびｂを示した。

帽 ｆ （３２） Ｄ　寸寸寸寸０のＱ［Ｆ］（１）ηη■■■■のωω■
■ωｏｏへへ■ｄ００００ｏＯｏＯＯ００ｏＯＯｏ００
００ｏＯｏｏｏｏ−（Ｂ）　　さらに、製造例１および
２の方法および実施例１〜５から選んだ適当な方法に１
−たがい、下記化合物を製造する。

１−（６゜７−シクロロナフチルー１−オキシ）−７−
ヘプタノール、 １−　（５，８−ジェトキシナフチル−２−オキシ）−
９−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）ノナン、１ｌ−（６，７
−ジーｎ−プロピルナフチル−１−オキシ）−１１−エ
トキシウンデカン、Ｎ’−［６−（５・８−ジメトキシ
ナフチル−２−ｔ−ｔ−シ）ヘキシル３Ｎ２−シクロヘ
キシル尿素、１−（６−メドキシナフチルー１−オキシ
）−Ｂ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）オクタン、１−（
６−メドキシナフチルー１−オキシ）−６−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）ヘキサン、１−（６−シメチルアミノ
ナフチルー２−オキシ）−１０−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）デカン、 １−（６，７−ジプロモナフチルー２−オキシ）−７−
［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン
〕へブタン、および １−（５・８−ジエチルナフチル−２−オキシ）。

−１２−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）ドデカン実施例８ 遊離塩基から塩への変換 １−（１−ナフチルオキシ）−８−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）オクタン（１，０ｇ）のメタノール（２０ｘＪ
）溶液に、３％塩化水素のメタノール溶液を化学量論的
量の２倍過剰加える。次に、沈澱が完了するまでジエチ
ルエーテルを加える。生成物を沖取し、エーテルで洗浄
し、風乾１．、再結晶すると、ｍＰ　１４２〜１４３．
５°Ｃの１−（１−ナフチルオキシ）−８−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）オクタン塩酸塩を得る。

同様にして、遊離塩基形のすべての式（Ｉ）の化合物を
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、修酸、マロ
ン酸、こはく酸、りんご酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸、くえん酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、（３５） エタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の適当な
酸で処理して酸付加塩にすることができる。

実施例９ 塩から遊＃塩基への変換 １−（１−ナフチルオキシ）−８−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）オクタン塩酸塩（１，ＯＬ）のエーテル（５０
ｚ／）けんだく液を、化学量論的量の２倍過剰量の希炭
酸カリウム水溶液と、塩が完全に溶解するまで攪拌する
。有機層を分離し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して１−（１−ナフチルオキシ）−８〜
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）オクタンの遊離塩基を得る
。

実施例１０ 酸付加塩の直接交換 ■−（１−ナフチルオキシ）　−ｓ　−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）オクタン酢酸塩１．ｏＬ）を、化学量論的
当量の硫酸を含む水（５０ｍ？）ｉこ溶かし、溶液を蒸
発乾固する。生成物をエタノールにけんだくし、ｒ過し
、風乾し、メタノール／アセトンから再結晶すると、１
−（１−ナフチルオキシ）（３６） −８−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）オクタン・ビスルフ
エイトを得る。

実施例１１ないし１６では、有効成分は１−（ｌ−ナフ
チルオキシ）　−８−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）オク
タンである。しかし、式（Ｉ）に属する他の化合物およ
びその医薬上許容される塩も同様に用いることができる
。

実施例１１ 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　２５コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　　２゜噴霧乾燥乳糖　
　　　　　　　　　　　１５３ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２上記成分を充分混合し打錠して１
割線付錠剤とする。

実施例１２ 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１００噴霧乾燥
乳糖　　　　　　　　　　　　１４８ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　２上記成分を混合しゼラチン
硬カプセルζこ充ｉする。

実施例１３ 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１０８乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５コーンスターチ　
　　　　　　　　　　　　２５ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２上記成分を混合しゼラチン硬カプ
セルに充填する。

実施例１４ 汀効成分　　　　　　　　　　　　　　　１５０乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　９２上記成分を混合
しゼラチン硬カプセルに充填する。

実施例１５ 下記組成を有し、ｐＨ７ｉこ緩衝した注射剤を調製する
。

成分 有効成分　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇフマー
ル酸　　　　　　　　　　　　　　ｏ、５ｙ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　２．０ｇメチルパラベン
　　　　　　　　　　　０．１ｇグラニユール糖　　　
　　　　　　　２５．５ｇソルビトール（７０％溶液）
　　　　　１２．８５ｇ５ｇピーガム（ファンデルビル
ト社ｆｌｕ）　　１．Ｏｆ蒸留水　　　　　　適量加え
て１００ｍ７とする。

実施例ユ６ 下記組成を有する局所投写用製剤を調製する。

重量７Ｍ量％ 有効成分　　　　　　　　　　　　　　０．５メチルパ
ラベン　　　　　　　　　　　０．０２５プロピルパラ
ベン　　　　　　　　　　　０．０１５ラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　　　　１．０プロピレングリコール
　　　　　　　１２，０ステアリルアルコール　　　　
　　　２５．０白色ペトロラタム　　　　　　　　　２
５．０精壇水　　　　　　適量加えて１００゜０とする
。

ステアリルアルコールと白色ペトロラタムを蒸（３９） 気温上で約７５°Ｃに加熱する。他の成分を予じめ水〔
こ溶かして７５°Ｃ１こ加温し、攪拌しながら上記混合
物に加える。混合物がゼリー状に凝固するまで攪拌を続
ける。

実施例１７ カラゲニンで誘起した胸膜炎症 （１４２１２〜２３２ｇの雄アルピノ（白子）ラットに
１影ビスカリン（Ｖｉｓｃａｌｉｎ　）　Ｎｕ４０２　
（カラゲニンの商標名）啓液０．３　ａｔを胸膜内注射
する。試験化合物は、カラゲニン注射の１時間前と２４
ないし４８時間後に経口投与する。７２時間後、動物を
層殺し胸膜腔を露出する。浸出物を採取し全容量を測定
する。塩水洗液２ｍｌを用いる。

部分標本を取り、希釈し、細胞数をクールターカウンタ
ーで測定する。〔この測定法はＮ、アッカーマン等、ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペ
リメンタル・セラピュテイクス第２１５巻第５８８頁（
１９８０年）の「３日間　　　　　賑胸膜炎症：マクロ
ファージ蓄積に対する薬剤効果　　　　　　□（測定用
新モデル」中に極めて詳ＭＵこ記載されてい（４０） 化合物　　　　　　　　　　　細胞数　細胞数Ｙ　　ａ
　　ｂ　　Ｘ　　　　　　　　（Ｘ１０６）　　抑制％
−０８Ｎ（ＣＨ３）２’　　　　８４．２　　４５−　
０　８　　ＮＨ２１０１，ｏ　　　３４対照　　　　　
　　　　　　　　１５３．１　　　一実施例１８ 血小板ホスホリパーゼ活性の測定 この測定法は、アスピリン処理により血小板中のシクロ
オキシゲナーゼを不可逆的に不活化し、４ 高速回転ホスホリパーゼプールを　Ｃ−アラキドン酸で
ラベルし、次いで「ラベルした」アラキドン酸を放出す
る膜結合ホスホリパーゼ−Ａ２を「活性化する」トロン
ビンで処理することからなる方法である。アラキドン酸
代謝産物を測定し、このデータからホスホリパーゼＡ２
を測定する。

実験手順 血小板の取扱いはすべてプラスチック器具またはシリコ
ン化ガラス器具内で行なった。血液１００ｍ１を、２人
の提供者からＥＤＴＡを入れたシリコン化バキュテナ中
に採取し、臨床用遠心分ｎ１器（吊バケツ型ローター）
を用いて１１０００ｒｐで１５分間遠心分離１−だ。血
小板に冨んだ血漿（ＰＲＰ）を吸引して取り、プラスチ
ックビーカー中３７゛Ｃでアスピリン（最終濃度５Ｘ１
０４Ｍ）　と３０分間インキュベートした。ＰＲＰを最
高速度（２５０Ｏｒｐｍ）で５分間遠心分離し、上澄液
を捨てた。血小板のペレットを緩衝液（塩化す）　ＩＪ
ウム１３４ｍＭ、　　ぶどう糖５ｍＭＳＥＤＴＡ１ｍＭ
およびトリス１５ｍＭ５　ｐＨ７，４，３７°Ｃ）３０
河ｌ中に再４ けんだくし、　　Ｃ−アラキドンｅ２μＣの塩水（１、
ｏ　＋ｎｌ　）溶液を加え、３７′Ｃで１時間インキユ
ベートシた。血小板けんだく液を５分間遠心分離し、上
澄液を捨てた。ペレットをＥＤＴＡを含まない上記緩衝
液の適当容量（実験規模によって定める）に再けんだく
した。再けんだくしたラベル血小板０１４ｖｔｌｓ緩衝
液捷たは薬剤の緩衝液溶液０．５　ｙｌおよび牛もしく
は人トロンビン（最終濃度５弔位／ｍｌ　）　０．０２
　ｖｓｌから試験用混合物を作った。試験化合物は血小
板に１０〜２０分間予備インキュベ４ 一トシた（化合物はすべて１０　モル濃度ん試験した。

）トロンビン添加後さら番こ５〜１０分間インキュベー
トを続けた。薬剤とトロンビンを含まないもの２本と薬
剤を含まないがトロンビンは含むもの４本を対照に用い
た。全試験管にＱ、　ｌ　Ｍ　ＥＤ　Ｔ　Ａ　０．２　
ｍｌを加え、次いでクロロホルム：メタノール（１：２
）３ｍｌを加えて反応を停止した。

試験管の内容物をポルテックス（試ｉｔミキサー）上で
混合し１０分間放置した。さらにクロロホルムおよびＱ
、ＩＭＥＤＴＡを各１０πを加え、混合し、遠心分離し
、底のクロロホルム層を取り、保存した。水層をぎ酸２
滴で酸性にし、次いでクロロホルム：メタノール（５：
１）混液４　ｍｌをそれぞれ加えた。試験管を「ポルテ
ックス」にかけ、遠心分離し、クロロホルム層を取った
。２つの抽出液（４３） を合わせ、室温（２２°Ｃ）減圧下に溶媒を留去した。

残留物を酢酸エチル：メタノール（１：１）混液０．１
　ｍｌにとかし、シリカ薄層プレート上にスポットシ、
Ｃｌ−１ｃ、ｇ３：　ＣＨ３０Ｈ：　Ｈ，Ａｃ　：　Ｈ
２Ｏ（９０：８：１：０．８）の溶媒系で展開した。ボ
スホリピッドの領域（原点の下０．５　ｃｍないし上１
．０α）およびホスホリパーゼ−Ａ２生成物を含む領域
（プレート上のシリカ残部）を削り取り、アクアゾルｌ
Ｏ＋ｎｌを加え、各領域の放射能を液体シンチレーショ
ンスペクトロメーターで測定した。容管の加水分解のパ
ーセントを計算し、化合物による抑制率のパーセントを
トロンビン含′Ｆｉ対照の正味加水分解パーセントに基
いて算出した。

０　８　　Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　　　　　　７００
　８　　Ｎ　Ｈ２Ｂ　Ｂ −０４Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　　　　８３（４４） ０　４　　ＮＨ２７０ −〇　１２　Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　８８−　０　１
２ＮＨ２９１ 特許出願人　　シンテックス（ニー・ニス・エイ）イン
コーホレイテッド 代理人弁畦士青山　葆　　外１名 第１頁の続き （老発　明　者　ハヮード・ジョゼフ・リンゴールド アメリカ合衆国カリフォルニア ９４０６２ウツドサイド・パーティ ション・ロード３６４０番 Ｉ跨発明者　　ステファン・ハヮード・アンガアメリカ
合衆国カリフォルニア ９４３０１パーロ・アルド・ウェブ スター・ストリート２２５０番 ４！　　明　者　トーマス・アール・スイームアメリカ
合衆国オレゴン９７３５１ インディペンデンス・ニーバリ ス・ロード７０２０番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、Ｙはハロゲン、アルコキシまたはアルキル、ａ
   はＯまたは１、ｂは２ないし１２の整数であり、ｂが２
   または３の場合にはａはＯでないものとし、Ｘは および−ＮＨＣ８Ｎ１（Ｒ２ （式中、各Ｒは独立にアルキルもしくはフエたはフェニ
   ルである） からなる群から選ばれた基である」 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
   。 （２）ａがゼロである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物およびその医薬上許容される酸付加塩。 （３）ｂが４ないし８の整数である、特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
   。 （４）式（Ｉ）の化合物が、 １−（１−ナフチルオキシ）−Ｂ−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
   アミノ）オクタン、 １−（１−ナフチルオキシ）−ｓ−［Ｎ−フェニル−Ｎ
   −（２−ヒドロキシエチル）アミン〕オクタン、 １−（１−ナフチルオキシ）−ｓ−［Ｎ−エチル−Ｎ−
   （２−ヒドロキシエチル）アミノ〕オクタン、 １−（２−ナフチルオキシ）−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−
   （２−ヒドロキシエチル）アミノ〕オクタン、 １−（１−ナフチルオキシ）　−Ｂ　−（Ｎ、Ｎ−ジエ
   チルアミノ）オクタン、 １−（１−ナフチルオキシ）−６−アミノヘキサン、 １−（１−ナフチルオキシ）　−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
   ルアミン）ヘキサン、および １−（１−ナフチルオキシ）−８−（ピロリジン−１−
   イル）オクタン からなる群から選ばれた化合物である、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物およびその医薬上許容される酸付加
   塩。 （５）特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその医
   薬上許容される酸付加塩の治療学的有効量と医薬上許容
   される賦形剤を混合してなる、炎症予防、減退、抑制用
   医薬組成物。 （６）特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその医
   薬上許容される酸付加塩の治療学的有効量を、または上
   記有効量を含有する医薬組成物を、治療を必要とする対
   象に投与することからなる、４式中、Ｙ、ａおよびｂは
   後述の意味を有する）で示される化合物を式（Ｉ）の化
   合物に変換し、必要に応じて、 （１））式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を酸により医薬上
   許容される酸付加塩に変換するか、または（Ｃ）式（Ｉ
   ）の化合物の塩を塩基により対応する遊離塩基に変換す
   るか、または （ｄ）式（１）の化合物の塩を他の塩に変換することが
   〔式中、Ｙはハロゲン、アルコキシまたはアルキツノ、
   ａは０または１、ｂは２捷たは１２の整数であり、ｂが
   ２寸たは３の場合にはａはＯでないものとし、Ｘは （式中、各ｋ　は独立にアルキルもしくはフルまたはフ
   ェニルである） からなる群から選ばれた基である〕 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
   の製造法。 （８）　Ｊｔ（Ｂ）の化合物からＸが一〇Ｈである式（
   １）の化合物への変換を超酸化物によって達成する、特
   許請求の範囲第７項記載の製造法。 （９）式（Ｂ）の化合物からＸが−ＯＲである式ＣＩ）
   の化合物への変換をナトリウムアルコギサイドもしくは
   シクロアルコギサイドを使用して達成する、特許請求の
   範囲第７項記載の製造法。 （１０式（Ｂ）の化合物からＸが１級、２級もしくは３
   級アミンである式（Ｉ）の化合物への変換を適当な置換
   アミンを使用して達成する、特許請求の範囲第７項記戦
   の製造法。 （１１）　Ｘが１級アミンである場合番こ、変換生成物
   を加水分解して１級アミンにする、特許請求の範囲第１
   ０項記載の製造法。 （１２）式（Ｊ３）の化合物からＸが−ＮＨＣＯＮＨＲ
   である式（１）の化合物への変換を、アミンを反応させ
   次、　　２ いで生成する１級アミンを式：　ＲＮＣＯ（式中Ｒ２は
   前に規定した意味）で示されるインシアネートと反応さ
   せることにより達成する、特許請求の範囲第７項記載の
   製造法。