FI76794B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spirotiazolidindionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spirotiazolidindionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76794B FI76794B FI822666A FI822666A FI76794B FI 76794 B FI76794 B FI 76794B FI 822666 A FI822666 A FI 822666A FI 822666 A FI822666 A FI 822666A FI 76794 B FI76794 B FI 76794B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mol
- thiazolidinedione
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Claims (15)
1 76794 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten spirotiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I <^'—f /—\
10 N-(CH_).-N N-Z 0 jossa Z on substituoitu fenyyli, jolla on kaava 15 -G— 20 jossa on halogeeni, tai substituoitu 2-pyridinyyli, jolla on kaava ifV I ---CN 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat 1,4-disubstituoituja piperatsii-nijohdannaisia, joissa toinen substituentti on "4-(7,9-di-30 okso-6-tia-8-atsaspiro-/_4.4/nonan-7-yyli) butyyli" ja toinen on "substituoitu fenyyli- tai 2-dinyyliryhmä". Tässä käytettynä "7,9-diokso-6-tia-8-atsaspiro£3 .47nonan-8-yyli" viittaa radikaaliin, joka on johdettu yhdisteestä "5-spi-35 rosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidioni", jonka rakenne on kuvattu alla asemat numeroituina käytetyn nimeämistavan mukaisesti. 2 76794 5 8 ΝΗ >i_7/ O Tiatsolidiinidionit ovat alalla tunnettuja. Esimer-10 kiksi Jones, et ai., J. Chem. Soc., Lontoo (1946) 91-92 käsittelee 5,5-dialkyyli-2,4-diatsolidiinidionibarbituuri-happoanalogeja ja paljastaa, että 5-spirosykloheksyyli- 2,4-diatsolidiinidioni (1) aiheuttaa nukutustilan ja kivun-tunnottomuutta hiirissä. Q-r S NH 11 20 0 Erilaiset 1,4-disubstituoidut piperatsiinijohdannaiset ovat myös alalla tunnettuja, kuten seuraavissa viitteissä kuvataan. GB-patenttijulkaisu 2 023 594A paljastaa yleiskaa-25 van (2) , R-'CH2»n—1^)-0-SCF3 (2) 30 jossa n on 1-3 ja R esittää mm. heterosyklejä, kuten esimerkiksi / \ II 3 76794 jossa m on 0 tai 1 ja X on -S-, -0-, imino, alkyyli-imino tai metyleeni, mukaiset 1-(R-alkyyli)-4-(3-trifluorimetyy-litiofenyyli)-piperatsiinit käyttökelpoisiksi ahdistuksen ja masennuksen hoidossa.
5 Wu, US-patenttijulkaisu 3 398 151, Wu, et ai., US- patenttijulkaisu 3 717 634 ja vastaavat Wu et ai. -julkaisut - J. Med. Chem. 12 (1969) 876-881, 15 (1972) 447-379 -kuvaavat monipuolisesti kaavan (3), 10 , r\ (CH-) Y N-alkyleeni-N N-B \_/ 15 ° (3) jossa n on 4 tai 5 ja B esittää mm. fenyyliä sekä erilaisia heterosyklejä (kaikki mahdollisesti substituoituja), ” -o -o · -o mukaisia psykotrooppisia yhdisteitä.
25 Casten, et ai., US-patenttijulkaisu 4 182 763 koskee biologisessa kirjallisuudessa buspironiksi mainitun yhdisteen (4) 30 Ύ$«*Ό-θ O (4) käyttämistä ahdistuksen lieventämiseen.
35 Palazzo, US-patenttijulkaisu 3 857 845 kuvaa yhdis tettä (5) 4 76794
5. U-l 0 (5) tyypillisiä rauhoittavia ominaisuuksia omaavana. Yksikään edellä mainituista kirjallisuusviitteistä 10 ei käsittele tai mainitse piperatsiinijohdannaisia, jotka sisältävät tämän keksinnön kohteena olevissa yhdisteissä esiintyvän heterosyklisen 2,4-tiatsolidiinidioniosan. Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten spirotiatsolidiinidionijohdannaisten valmistami-15 seksi on tunnusomaista, että spiro-2-tiatsoliidinidioni, jolla on kaava II 0-( N-(CH-).-X (II) 20 / 1 4 \ jossa X on reaktiivisen esteriryhmän happotähdeosa, edullisesti halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinin 25 kanssa, jolla on kaava III O (III) jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, inertissä reaktiovä-30 liaineessa, emäksen kera tai ilman sitä, lämpötilassa noin 50 - 200°C, riittävän kauan, jotta tulokseksi saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja/tai haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
35 Menetelmä toteutetaan tavallisesti reaktio-olosuh teissa, joita käytetään valmistettaessa tertiäärisiä amii- II 5 76794 neja alkyloimalla sekundäärisiä amiineja. Siten kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan antamalla 3-(4-X-butyyli)spi-ro-2,4-tiatsolidiinidionin, jolla on kaava (II) reagoida inertissä reaktioväliaineessa, noin 50-200°C:n lämpöti-5 lassa kaavan (III) mukaisen "Z-piperatsiinin" kanssa soveltuvan emäksen ollessa läsnä happoa sitovana aineena. Käyttökelpoisia, epäorgaanisia ja orgaanisia happoja sitovia emäksiä ovat tertiääriset amiinit, alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit, -bikarbonaatit tai -hydridit 10 natrium- ja kaliumkarbonaatin ollessa erityisen edullisia. Tässä yhteydessä ilmaus "inertti reaktioväliaine" tarkoittaa mitä tahansa proottista tai aproottista liuotinta tai laimennusainetta, joka ei osallistu reaktioon olennaisessa määrin. Tässä suhteessa asetonitriili on erityisen 15 edullinen liuotin; tällöin reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa refluksoitumislämpötilassa. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä saadaan tyydyttävin saannoin reaktio-ajan vaihdellessa noin 2-24 tunnin välillä. Kaavan (I) mukaiset tuotteet voidaan puhdistaa kiteyttämällä tavanomai-20 sista liuottimista, kuten asetonitriilistä, isopropanolis-ta, etanolista ja vastaavista ja muillakin tavanomaisilla menetelmillä, kuten kromatografisesti käyttäen silika-geelipylvästä ja eluenttina kloroformin ja alkanolien, kuten metanolin ja etanolin, seoksia.
25 Keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, joiden anioni ei merkittävästi lisää suolan myrkyllisyyttä tai farmakologista vaikutusta ja itsessään ne vastaavat farmakologisesti kaavan I mukaisia emäksiä. Yleisesti ottaen ne ovat edullisia 30 lääkkeissä käytettäviksi. Joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivotummiksi farmaseuttisiin formuloihin, kuten esimerkiksi liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, kokoonpuristuvuus tabletin muodostamista ajatellen ja yhteensoveltuvuus muiden sel-35 laisten aineosien kanssa, joita voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suolat valmistetaan tavallisesti se- 6 76794 koittamalla kaavan I mukainen emäs soveltuvan hapon kanssa, edullisesti saattamalla ne kosketuksiin toistensa kanssa liuoksessa käyttäen ylimäärin tavanomaisia inert-tejä liuottimia, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, eta-5 nolia, etyyliasetaattia ja edullisesti asetonitriiliä. Ne voidaan myös valmistaa vaihtoreaktiolla (metateesillä) tai käsittelemällä ioninvaihtohartsilla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen toisen suolan anioni korvataan toisella anionilla sellaisissa olosuhteissa, että 10 haluttujen muotojen erottaminen, esimerkiksi saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen tai eluoimalla io-ninvaihtohartsista tai pidättämällä ioninvaihtohartsiin, on mahdollista. Farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoihin suolan muodostamiseksi kaavan I mukaisista aineista kuulu-15 vat rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, typpi-, lima-, isotioni-, palmitiini-, heptaanihappo ja muita. Monet kaavojen (II) ja (III) mukaisista lähtöaineista ovat tunnettuja kaupallisesti saatavissa olevia yhdis-20 teitä, tai ne voidaan valmistaa tavanomaisia synteesimenetelmiä käyttäen. Esimerkiksi kaavan (II) mukaisten spiro- 2,4-tiatsolidiinidionibutyylihalogenidi-reagenssien valmistamiseen tarvittavan 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsoli-diinidioni-välituotteen valmistuksen kuvaavat E.R.H. Jones 25 et ai., J. Chem. Soc., Lontoo (1946) 91-92. Spiro-2,4-ti-atsolidiinidionin muuttaminen alkalimetallisuolaksi ja alkylointi X-(CI^)^:-X:llä, jossa "X" on edellä määritelty, inertissä reaktioväliaineessa, kuten dimetyyliformami-dissa, johtaa 3-(X-butyleeni)-2,4-3-(4-X-butyyli)spirosyk-30 lopentyyli-2,4-tiatsolidiinidioniin (II). Soveltuvat piperatsiinireagenssit saadaan niiden tavanomaisten synteettisten menetelmien mukaisesti, joita alan asiantuntijat käyttävät samankaltaisten yhdisteiden valmistamiseen. C.B. Pollard et ai., J. Org. Chem. 24 35 (1959) 764-767, Plazzo et ai., US-patenttijulkaisu 3 381 009 ja Wu et ai., US-patenttijulkaisu 3 717 634 kuvaavat kukin (I 7 76794 sellaisten yhdisteiden valmistamiseen soveltuvia menetelmiä. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmakologisia aineita, joilla on psykotrooppisia ominai-5 suuksia. Tässä suhteessa niillä on selektiivinen keskushermostovaikutus ei-myrkyllisinä annoksina ja sellaisenaan ne ovat käyttökelpoisia jännitystä laukaisevina (antipsy-koottisina) ja/tai ahdistusta lievittävinä aineina. Toisin sanoen ne aiheuttavat in vivo ja in vitro tavanomaisissa 10 farmakologisissa kokeissa tiettyjä vasteita, joiden tiedetään korreloivan hyvin ahdistuksen lievityksen ja akuutin ja kroonisen psykoosin oireiden kanssa ihmisessä. Seuraavat ovat esimerkkejä sellaisista tavanomaisista in vivo kokeista, joita käytetään psykotrooppisen aineen luokitteluun ja 15 erottamiseen ei-spesifisestä masennusta aiheuttavasta CNS-aineesta, ja mahdollisten sivuvaikutustaipumusten määrittämiseksi. Käyttäytymiskoe _Viite Ehdollisen välttämis- Albert, Pharmacologist, j4, 152 20 vasteen väheneminen (1962); Wu et ai., J. Med. Chem., väheneminen (CAR) _12, 876-881 (1969) Katalepsia Costall, et ai., Psychopharmacolo- gia, 3JI, 233-24 (1974); Berkson, J.Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953) __ Tappeleva hiiri Tedeschi, et ai., J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959) Pyörivä sauva-koe Kinnard, et ai., J. Pharmacol. Extp. Therap., 121, 354 (1957). Lisäosoituksena tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden psykotrooppisesta vaikutuksesta ja spesifisyydestä voi-30 daan käyttää keskushermostoreseptoria salpaavaa metodiikkaa. On todettu tiettyjä yhdisteitä (joista tavallisesti puhutaan ligandeina), jotka sitoutuvat aivokudoksen tiettyihin suuren affiniteetin omaaviin asemiin, jotka ovat tekemisissä psykotrooppisen vaikutuksen tai sivuvaikutus-35 mahdollisuuksien kanssa. Radioaktiivisesti merkityn ligan-din mainitunkaltaisiin suuriaffiniteettisiin asemiin sitou- β 76794 tumisen inhibitiota pidetään sen mittana, miten yhdiste pystyy vaikuttamaan vastaavaan keskushermoston toimintoon, tai miten se aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo. Tätä periaatetta käytetään seuraavissa kokeissa. ^ Reseptorin salpauskoe_Viite_ Dopamiini Burt et ai., Molec., Pharmacol., 1_2 800 (1976); Science, 196, 326 (1977)? Creese, et ai., Science, 192, 481 (1976) Kolinerginen Yamamura, et ai., Proc. Natn. Acad.
10 Sei., USA 71 1725 (1974) ^-reseptori Crews, et ai., Science 202; 322 (1978). Rosenblatt, et ai., Brain Res. 160: 186 (1979). U'Prichard, et ai.. Science 199: 197 (1978). U'Prichard et ai., Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977) Serotoniini tyyppi 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol. 15 16: 687 (1979). Edellä mainittujen kokeiden luoman farmakologisen profiilin mukaisesti tämän keksinnön mukaisilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on lupaava antipsykoottinen ja/tai ahdistusta lievittävä vaikutus. Mitä tulee selektiiviseen 20 antipsykoottiseen vaikutukseen, 2-/T-/T-(7,9-diokso-6-tia- 8-atsaspiro/4.47nonan-8-yyli)butyyli/-l-piperatsinyyli/-pyridiini-3-karbonitriili on erityisen edullinen yhdiste siksi, että CAR estyy rotalla ja siihen liittyy merkittävä dopamiinireseptoria salpaava vaikutus. Mitä tulee sivuvai-25 kutuksiin, tämä yhdiste ei aiheuta merkittävää katalepsiaa rotalla, mikä on osoituksena ekstrapyramidaalisten reaktioiden puuttumisesta jokseenkin kokonaan, ja lisäksi se poistaa aikaisemmin fenotiatsiinilla aikaansaadun katalep-sian rotalla. Jälkimmäinen vaikutus osoittaa, että 2-ZJ-30 /4- (7,9-diokso-6-tia-8-atsaspiroZ!4.47nonan-8-yyli) butyylf?- l-piperatsinyyl£7pyridiini-3-karbonitriili on tehokas aine ekstrapyramidaalisten oireiden hoidossa ja mahdollisesti käyttökelpoinen hidasliikkeisyyttä hoidettaessa. Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön mukaisil-35 la yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka soveltuvat erityisesti niiden käyttöön jännitystä laukaise- II 9 76794 vina tai ahdistusta lievittävinä aineina. Hoidon tarpeessa olevien nisäkkäiden psykoottisen tai ahdistustilan parantamiseksi, niille voidaan antaa systeemisesti vaikuttavana annoksena kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen far-5 maseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, joka on noin 0,1 - 49 mg potilaan painokiloa kohti. Tässä käytettynä ilmaus systeeminen antaminen viittaa suun ja peräsuolen kautta tapahtuvaan sekä parenteraa-liseen (so. lihakseen, laskimoon tai ihon alle tapahtuvaan) 10 antoon. Yleisesti ottaen on todettavissa, että annettaessa tämän keksinnön mukaista yhdistettä suun kautta, joka on edullinen tie, tarvitaan suurempi määrä vaikuttavaa ainetta saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin pienemmällä määrällä parenteraalisesti annettuna. Hyvän kliinisen käy-15 tännön mukaisesti on edullista antaa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä sellaisena pitoisuutena, joka saa aikaan tehokkaan jännitystä laukaisevan (antipsykoottisen) tai ahdistusta lievittävän vaikutuksen aiheuttamatta mitään haitallisia tai hankalia sivuvaikutuksia.
20 Terapeuttisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan yleensä farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät vaikuttavan antipsykoottisen tai ahdistusta lievittävän määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta. Farmaseuttiset 25 valmisteet, jotka sisältävät noin 1-500 mg vaikuttavaa aineosaa yksikköannoksena, ovat edullisia ja ne valmistetaan tavallisesti tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, pulvereiksi, vesi- tai öljysuspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi.
30 Edulliset suun kautta annettavat valmisteet ovat tabletteina tai kapseleina, ja ne voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita (esim. siirappia, akaasiakumia, gelatiinia, sorbitolia, trakanttikumia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, 35 sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä), liukastusaineita (esim. magnesiumstearaat- 10 76794 tia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai piidioksidia), harjoitusaineita (esim. tärkkelystä) ja kosteuttavia aineita (esim. natriumläuryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisissa farmaseut-5 tisissa väliaineissa käytetään valmistettaessa parenteraa-lisia valmisteita, kuten vesiliuoksia laskimoruiskeisiin tai Ö1jysuspensioita lihakseen annettaviin ruiskeisiin. Sellaisia valmisteita, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja soveltuvuus parenteraaliseen käyttöön, saadaan 10 liuottamalla 0,1-10 p-% vaikuttavaa yhdistettä veteen tai väliaineeseen, jonka muodostaa moniarvoinen alifaattinen alkoholi, kuten glyseriini, propyleeniglykoli ja polyety-leeniglykolit tai niiden seokset. Polyetyleeniglykolit käsittävät sellaisten haihtuttamattomien, tavallisesti neste-15 mäisten polyetyleeniglykolien seoksen, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin, ja joiden molekyy-lipaino on noin 200-1500. Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat tiettyjen tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista.
20 Esimerkki 1
8-Z.4-ZT- (3-kloorifenyyli) -l-piperatsinyyiJ7butyylI7-6-tia- 8-atsaspiro/.l. 47nonaani-7,9-dionidihydrokloridi (I),Z = 3-kloorifenyyli)_ (a) 5-spirosyklopentyyli-2,4-diatsolidiinidionin 25 natriumsuola Jonesin et ai. edellä esitetyn kirjallisuusviitteen mukaisesti saatu 5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidio-ni (1,71 g, 0,01 mol) ja 10 ml 1,0N natriumhydroksidia (0,01 mol) sekoitetaan ja lämmitetään tarvittaessa liukene-30 misen aikaansaamiseksi. Emäksisen liuoksen väkevöinti, toistuvat asetonitrituroinnit ja liuottimen poistaminen alipaineessa tuottavat tulokseksi 1,66 g (86-%:inen saanto) 5-spirosyklopentyyli-2,4-diatsolidiinidionin natriumsuolaa, sp. 243-245°C. 35 (b) 3-(4-(bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-2,4- tiatsolidiinidioni 5-spriosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionin nat- II il 7 6 7 9 4 riumsuola (3,83 g, 0,019 mol) 180 mlrssa dimetyyliform-amidia lisätään hitasti 1,4-dibromibutaaniin (12,84 g, 0,059 mol) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, ja sitten se väke-5 vöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin, suodatetaan ja suodos väkevöidään ja tislataan, jolloin saadaan 4,96 g (85-%:inen saanto) 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopentyyli-2,4-tiatsolidiinidionia, kp. 122-126°C 0,04 mmHg:ssä. 10 (c) 8-/J-/3-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/- butyyl£7-6-tia-8-atsaspiroZT. j7nonaani-7,9-dionidihydro-kloridi Seosta, jossa on 3-(4-bromibutyyli)-5-spirosyklopen-tyyli-2,4-tiatsolidiinidionia (1,62 g, 0,005 mol), l-(3-15 kloorifenyyli)piperatsiinia (1,04 g, 0,005 mol), kalium-karbonaattia (0,8 g, 0,006 mol) ja kaliumjodidia (0,09 g, 0,0006 mol) 50 ml:ssa asetonitriiliä, refluksoidaan 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan 2,35 g tuotetta vapaana emäksenä, 20 josta muutettaessa hydrokloridisuolaksi asetonitriilissä saadaan 1,29 g 8-/3-/3-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli/-6-tia-8-atsaspiro^T.47nonaani-7,9-dionihydroklo-ridia, sp. 166,5-171°C: Analyysi: laskettu ^2^28^^3^2^ "^HC^ : (%): C 50,97;
25 H 6,11; N 8,49. Saatu (%) C 51,32; H 6,18; N 8,58. Esimerkki 2 2-/4-/3-(7,9-diokso-6-tia-8-atsaspiro/_4 . £7nonan-8-yyli) -butyyli7-l-piperatsinyyli7pyridiini-3-karbonitriilihydro- kloridi (Ia)_ 30 (a) 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)piperatsiini Seosta, jossa on 2-kloori-3-syaanipyridiiniä (13,86 g (0,1 mol) ja piperatsiinia (43,25 g, 0,5 mol) etanolissa, sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan veteen ja tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla. Emäksistä liuosta uutetaan eetterillä, ja eetteriuute kuivataan ja väkevöidään ali- __.. r~ ________ 12 7 679 4 paineessa, jolloin saadaan kermanväristä kiinteätä ainetta. Uuttamalla tätä ainetta noin 400 ml:11a kuumaa n-heksaa-nia ja osittain väkevöimällä uute ja jäähdyttämällä saadaan 5,2 g (28-%:inen saanto) 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)-5 piperatsiinia. (b) 2-£4-£4- (7,9-diokso-6-tia-8-atsaspiroZ~4.47nonan- 8-yyli) -butyy 117-1-piperatsinyyli.7pyridiini-3-karbonitriili- hydrokloridi_ Esimerkin 1 (c) mukainen 3-(4-bromibutyyli)-5-spiro-10 syklopentyyli-2,4-diatsolidiinidionin (4,96 g, 0,016 mol) reaktio 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)piperatsiinin (3,04 g, 0,016 mol), kaliumkarbonaatin (2,46 g, 0,018 mol) ja kalium-jodidin (0,3 g, 0,0018 mol) kanssa 125 ml:ssa asetonitriiliä antaa tuotteeksi vapaan emäksen, joka muutetaan hydrokloridi-15 suolaksi etyyliasetaatissa etanolipitoista vetykloridia käyttäen. Kiteytettäessä hydrokloridisuola asetonitriilistä saadaan 42 %:isella saannolla 2-^4-/74-(7,9-diokso-6-tia-8-atsa-spiroZ“4.47nonan-8-yyli) butyyli7“l-piperatsinyyli7pyridiini-3-karbonitriilihydrokloridia, sp. 207 - 208 °C.
20 Analyysi: laskettu C2iH27N5^2^*H<"^:lie (%): C 56,05; H 6,27; N 15,56. Saatu (%): C 55,92; H 6,24; N 15,51.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28935181 | 1981-08-03 | ||
| US06/289,351 US4456756A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822666A0 FI822666A0 (fi) | 1982-07-30 |
| FI822666L FI822666L (fi) | 1983-02-04 |
| FI76794B true FI76794B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76794C FI76794C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=23111156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822666A FI76794C (fi) | 1981-08-03 | 1982-07-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spirotiazolidindionderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456756A (fi) |
| JP (1) | JPS5838277A (fi) |
| KR (1) | KR880001737B1 (fi) |
| AT (1) | AT380477B (fi) |
| AU (1) | AU555870B2 (fi) |
| BE (1) | BE894021A (fi) |
| CA (1) | CA1208642A (fi) |
| CH (1) | CH655503B (fi) |
| DE (1) | DE3228992A1 (fi) |
| DK (1) | DK156219C (fi) |
| ES (2) | ES8401763A1 (fi) |
| FI (1) | FI76794C (fi) |
| FR (1) | FR2510571B1 (fi) |
| GB (1) | GB2105714B (fi) |
| GR (1) | GR76171B (fi) |
| HU (1) | HU191505B (fi) |
| IE (1) | IE53613B1 (fi) |
| IL (1) | IL66433A (fi) |
| IT (1) | IT1149026B (fi) |
| LU (1) | LU84315A1 (fi) |
| NL (1) | NL8203035A (fi) |
| NZ (1) | NZ201158A (fi) |
| OA (1) | OA07171A (fi) |
| PH (1) | PH18688A (fi) |
| PT (1) | PT75365B (fi) |
| SE (1) | SE453503B (fi) |
| YU (1) | YU44073B (fi) |
| ZA (1) | ZA825481B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61162278A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-22 | Nippon Yakin Kogyo Co Ltd | 冷却手段を具えたロ−ラ−電極を含む自走式シ−ム溶接機 |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
| JPH0270878U (fi) * | 1988-11-21 | 1990-05-30 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL265085A (fi) * | 1960-05-24 | |||
| US3106552A (en) * | 1960-07-19 | 1963-10-08 | Geschickter Fund Med Res | Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation |
| US3200118A (en) * | 1961-10-31 | 1965-08-10 | Geschickter Fund Med Res | Spirocyclic hydrazine imides |
| US3432499A (en) * | 1965-04-02 | 1969-03-11 | Geschickter Fund Med Res | Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| DE2862059D1 (en) * | 1977-12-29 | 1982-11-11 | Synthelabo | Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications |
| DK251079A (da) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,351 patent/US4456756A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201158A patent/NZ201158A/en unknown
- 1982-07-13 AU AU85973/82A patent/AU555870B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68740A patent/GR76171B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1585/82A patent/YU44073B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514263A patent/ES8401763A1/es not_active Expired
- 1982-07-28 IT IT48901/82A patent/IT1149026B/it active
- 1982-07-28 FR FR8213176A patent/FR2510571B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 ZA ZA825481A patent/ZA825481B/xx unknown
- 1982-07-29 NL NL8203035A patent/NL8203035A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-30 IE IE1851/82A patent/IE53613B1/en unknown
- 1982-07-30 PH PH27655A patent/PH18688A/en unknown
- 1982-07-30 CA CA000408451A patent/CA1208642A/en not_active Expired
- 1982-07-30 FI FI822666A patent/FI76794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 DK DK343782A patent/DK156219C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-01 IL IL66433A patent/IL66433A/xx unknown
- 1982-08-02 SE SE8204549A patent/SE453503B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75365A patent/PT75365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222210A patent/GB2105714B/en not_active Expired
- 1982-08-02 CH CH466082A patent/CH655503B/de unknown
- 1982-08-02 HU HU822483A patent/HU191505B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 KR KR8203481A patent/KR880001737B1/ko active
- 1982-08-03 OA OA57764A patent/OA07171A/xx unknown
- 1982-08-03 DE DE19823228992 patent/DE3228992A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 JP JP57134807A patent/JPS5838277A/ja active Granted
- 1982-08-03 LU LU84315A patent/LU84315A1/fr unknown
- 1982-08-03 BE BE0/208747A patent/BE894021A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 AT AT0299382A patent/AT380477B/de active
-
1983
- 1983-09-30 ES ES526149A patent/ES526149A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU677644B2 (en) | Piperazine derivatives | |
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| EP0385350B1 (en) | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR910002583B1 (ko) | 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPH0517457A (ja) | ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体 | |
| CS258119B2 (en) | Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production | |
| EP0385351A1 (en) | Nicotinic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4367335A (en) | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives | |
| JP2004528375A (ja) | 新規ピリジノンおよび関連の複素環誘導体 | |
| JP3080405B2 (ja) | アミノスチルバゾール誘導体及び医薬 | |
| FI76794B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spirotiazolidindionderivat. | |
| JP2006523626A (ja) | ピラゾール化合物 | |
| CA1278792C (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| US4656173A (en) | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound | |
| JPH05247052A (ja) | Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体 | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| CA2011143C (en) | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SK1382001A3 (en) | N-SUBSTITUTED AZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USEì (54) THEREOF | |
| JPS6175A (ja) | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 | |
| KR850001038B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
| CA1069508A (en) | 2-(4-phenyl-4-cyanobuty1)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido-(4,3-b)-indoles and processes for their production | |
| US3856796A (en) | Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines and nitrates thereof | |
| EP0473027B1 (en) | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN118063489A (zh) | 吴茱萸碱类化合物及其制药用途 | |
| JP3786985B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |