SE453503B - Spirotiazolidinyl-piperazin-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat - Google Patents

Spirotiazolidinyl-piperazin-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat

Info

Publication number
SE453503B
SE453503B SE8204549A SE8204549A SE453503B SE 453503 B SE453503 B SE 453503B SE 8204549 A SE8204549 A SE 8204549A SE 8204549 A SE8204549 A SE 8204549A SE 453503 B SE453503 B SE 453503B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
butyl
thia
Prior art date
Application number
SE8204549A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8204549D0 (sv
SE8204549L (sv
Inventor
Jr D L Temple
R E Yeager
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8204549D0 publication Critical patent/SE8204549D0/sv
Publication of SE8204549L publication Critical patent/SE8204549L/sv
Publication of SE453503B publication Critical patent/SE453503B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

l 453 503 2 /0 O (l) Olika typer av 1,4-substituerade piperazinderivat är även kän- da inom tekniken, såsom framgår av följande hänvisningar.
GB 2 023 594A avslöjar 1-(R-alkyl)-4-(3-trifluormetyltiofen- yl)-piperaziner,som är användbara för behandling av ångest och depression och har den allmänna formeln (gr R'(°“z)n_ -Û-scr, . <2) \ vari n är 1-3 och R bland annat är en heterocykel såsom (u, w 0 där m är O eller 1 och X är -S-, -O-, imino, alkylimino eller metylen.
Amerikanska patenten,3 398 151 och 3 717 634, šfiñ motsvarar publikationerna J.Med.Chem. lå (1969) 876-881 och lä (1972) 447-479, avslöjar psykotropa föreningar med formeln (3) _ _. -..___ (cnyn ßao~<> (4) Amerikanska patentet 3 857 845 avslö jar föreningen (5) med ty- piska psykosedativa egenskaper.
Cfä-71===, f-1 ' 1 °2"s'"\n/l(°"2)3'" - 0 (S ) Ingen av ovannämnda hänvisningar avslöjar eller antyder piper- ""*' "'---.--_ _ ' 453 503 azinderivat, som innehåller den heterocykliska 2,4-tiazolidin- dion-komponent som ingår i föreningarna enligt föreliggande uppfinning.
Föreliggande uppfinning avser närmare bestämt spirotiazolidin- dioner med formeln I O vari Z är en R1-substituerad fenylgrupp med formeln där R1 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller tri- fluormetyl,eller en R2-substituerad 2-pyridinylgrupp med for- meln där R2 är väte eller cyano, samt farmaceutiskt godtagbara, o- giftiga syraadditionssalter därav.
Med "halogen" avses i föreliggande sammanhang fluor, brom och jod och företrädesvis klor och med "lägre alkyl" och "lägre älk0Xi“ avses både rakkedjiga och förgrenade kolvätegrupper med 1-4 kolatomer. Exempel på dessa grupper är metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-metylpropyl och 2-metylpropyl.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna enligt före- liggande uppfinning är sådana, där anjonen icke signifikant bidrar till saltets toxicitet eller farmakologiska aktivitet och som sådana är farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I. De föredras i allmänhet för medicinskt bruk. I vis- sa-fall uppvisar de fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda för farmaceutiska beredningar, såsom löslighet, från- varo av hygroskopicitet, komprimerbarhet vad gäller tablettbe- redning och kombinerbarhet med andra beståndsdelar med vilka substansen kan komma att användas för farmaceutiskt bruk. Sal- terna framställs rutinmässigt genom blandning av basen med for- meln I med den utvalda syran, företrädesvis i lösning under ut- nyttjande av ett överskott av ett vanligen använt inert lös- ningsmedel såsom vatten, eter, bensen, etanol, etylacetat och företrädesvis acetonitril. De kan även framställas genom me- tates eller behandling med ett jonbytarharts under sådana be- tingelser att anjonen i ett salt av en substans med formeln I ersätts med en annan anjon under betingelser, som medger sepa- ration av den önskade substansen, såsom genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett lösningsmedel, eller eluering från eller retention på ett jonbytarharts. Farmaceutiskt god- tagbara syror för användning vid saltbildning av substanserna med formeln I innefattar svavelsyra, fosforsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättiksyra, bensoesyra, kanelsyra, mandelsyra, fosforsyra, salpetersyra, slemsyra, ise- tionsyra, palmitinsyra, heptansyra och andra.
Allmänna utföringsformer för framställning av föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning åskådliggörs medelst följande reeaktionsscheman.
Metød A o (II) (111) Metod B o ~ y -M + x-(cnzyo-N n-z + 1 o (IV) (v) I formlerna II-V ovan har symbolen Z den ovan i samband med formeln I angivna betydelsen medan X representerar syraresten av en reaktiv estergrupp såsom klorid, bromid, jodid, fluorid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat. Symbolen M betecknar ett alkalimetallsalt av tiazolidindionen, såsom natrium, kalium eller litium.
Metod A utförs vanligen under sådana reaktionsbetingelser som används vid framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer. Således erhålls föreningarna med formeln I genom att man omsätter en 3-(4-X-butyl)spiro-2,4-tiazolidindi- on med formeln II i ett inert reaktionsmedium vid temperaturer från ca. SOOC till ca. ZOOOC med en Z-piperazin med formeln III i närvaro av en bas, som är lämplig för användning som syrabin- dande medel. Lämpliga oorganiska och organiska syrabindande ba- ser innefattar tertiära aminer, alkali- och jordalkalimetall- 453 503 karbonater, -bikarbonater eller -hydrider, varvid natriumkar- bonat och kaliumkarbonat speciellt föredras. Med "inert reak- tionsmedium" avses i föreliggande sammanhang varje protiskt el- ler aprotiskt lösningsmedel eller utspädningsmedel som icke deltar i reaktionen i någon väsentlig grad. I detta avseende är acetonitril ett speciellt föredraget lösningsmedel, varvid reaktionen bekvämt utförs vid återflödestemperattr. Tillfreds- ställande utbyten av föreliggande föreningar uppnås med reak- tionstider av 2-24 timmar. Produkterna med formeln I kan renas genom kristallisationsteknik under användning av standardlös- ningsmedel såsom acetonitril, isopropanol, etanol och liknan- de eller genom andra konventionella metoder såsom kromatogra- fering under utnyttjande av en silikagelkolonn med blandningar av kloroform och alkanoler såsom metanol och etanol som elue- ringsmedel.
Metod B åskådliggör en annan modifikation av förfarandet enligt uppfinningen för framställning av föreningarna med formeln If Vid denna metod omsätts spiro-2,4-tiazolidinalkalimetallsaltet med formeln IV med en piperazinylbutylhalid eller -ester med for- meln V. Laboratoriestandardförfaranden utnyttjas för utförande av denna reaktion, exempelvis de som beskrivs för alkylerings- steget i Gabriel-syntesen (se S. Gabriel, Ber. 22 (1887) 2224.
I föreliggande fall kombineras exempelvis reaktanterna i ett inert reaktionsmedium vid temperaturer av från SOOC till 200°C.
Toluen och xylen är speciellt föredragna lösningsmedel för utfö- rande av reaktionen men andra lösningsmedel kan användas, vilka icke ogynnsamt påverkar reaktionen eller reaktanterna. I detta avseende är lösningsmedel såsom dioxan, bensen, dimetylformamid, aceton, acetonitril, n-butanol och liknande användbara. I allmän- het framställs alkalimetallsalterna med formeln IV genom behand- ling av motsvarande spiro-2,4-tiazolidindion med en alkalihydrid såsom natriumhydrid, ett alkalialkoholat såsom natriumamid eller- en alkalibas såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i ett lämpligt lösningsmedel.
Beträffande reaktanterna II-V är många av dessa kända förening- 453 503 ar, som är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas medelst standardsyntesförfaranden. Så exempelvis erhålls de -spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion-mellanprodukter som er- fordras för framställningen av spiro-2,4-tiazolidindionbutyl- halid-reaktanterna med formeln II och metallsalterna med for- meln IV på ett sätt analogt med det som beskrivs av E.R.H.
Jones et al.: J.Chem.Soc., London (1946) 91-92. Omvandling av spiro-2,4-tiazolidindionen till alkalimetallsaltet IV såsom beskrivits ovan och alkylering med X-(CH2)4-X, där X har ovan angivna betydelse, i ett reaktionsinert medium såsom dimetyl- formamid ger 3-(X-butylen)-2,4-3-(4-X-butyl)-spirocyklopentyl- -2,4-tiazolidindionen II.
De lämpliga piperazinreaktanterna III och IV för metoderna A och B erhålls i enlighet med sådana standardsyntesförfaranden som används av fackmannen för framställning av föreningar av liknande typ. C.B. Pollard et al., J.Org.Chem. gi (1959) 764-767 och amerikanska patenten 3 381 009 och 3 717 634 beskriver samt- liga metoder, som är användbara för framställning av dylika för- eningar.
De medelst metoderna A och B ovan åskådliggjorda allmänna utför- ingsformerna utgör ett enhetligt förfarande för framställning av föreningar med formeln I, vilket förfarande innebär att man om- sätter en spiro-2,4-tiazolidindion med formeln VI aš o (VI) med en piperazin med formeln VII 453 503 (VII) vari A oberoende och ändamålsenligt är väte, ett alkalimetall- salt eller gruppen X-(CH2)4- och X och Z har ovan angivna be- tydelser.
Föreningarna med formeln I är användbara farmakologiska medel med psykotropa egenskaper. I detta avseende uppvisar de selek- tiv aktivitet pâ centrala nervsystemet i ogiftiga doser och är som sådana användbara som anxiolytiska och/eller neuroleptiska (antipsykotiska) medel. Dvs., de ger vissa svar vid farmakolo- giska standardtestsystem in vivo och in vitro, vilka är kända att väl korrelera med lindring av ångest och symptom på akut och kronisk psykos hos människa. Nedan angivna testförfaranden åskådliggör dylika konventionella testsystem in vivo, vilka an- vänds för att klassificera och differentiera ett psykotropt me- del från ett ospecifikt CNS-undertryckande medel och fastställa potentiella biverkningar.
Beteendetest Referens Undertryckande av konditio- Albert, Pharmacologist Q (1962) 152; nerat undvikandesvar (CAR) Wu et al., J.Med.Chem. 12 (1969)876-881 Katalepsi Costall et al., Psychopharmacologia, 22 (1974) 233-241; Berkson, J.Amer.
Statist. Assoc. íå (1953) 565-599 Möss i slagsmål Tedeschi et al., J.Pharmacol.Expt.
Therap. 125 (1959) 28.
Roterande stav Kinnard et al., J.Pharmacol.Expt.
@Therap. 121 (1957) 354 Som ytterligare indikation på den psykotropa aktiviteten och specificiteten hos föreliggande föreningar kan man utnyttja CNS-receptorbindande in vitro-metodologi, som är känd inom tek- niken. Vissa föreningar (betecknas vanligtvis ligander) har i- dentifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffini- tetscentra i den hjärnvävnad som ansvarar för psykotrop aktivi- tet eller potentiella biverkningar. Inhibering av bindningen av radioaktivt märkt ligand till dylika specifika högaffini- 453 503 tetscentra anses utgöra ett mått på föreningens förmåga att på- verka motsvarande CNS-funktion eller orsaka biverkningar in vivo. Denna princip utnyttjas vid följande metoder, som åskåd- liggörs i exemplifierande syfte.
Receptor/bindningstest Referens Dopamin Burt et al., Molec.Pharmacol. lå (1976) 800; Science 196 (1977) 326 Creese et al, Science 192 (1976) 481 Kolingerisk Yamamura et al., Proc. Natn. Acad.
Sci. USA Zl (1974) 1725 Alfa-receptor Crews et al., Science 202 (1978) 322; Rosenblatt et al., Brain Res. 160 (1979) 186; U'Prichard et al., Science 199 (1978) 197; U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. lå (1977) 454 Seretonin typ 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharma- col. lå (1979) 687.
Enligt den farmakologiska profil som fastställs medelst ovan an- givna testmetoder har föreningarna med formeln I lovande anti- psykotisk och/eller anxiolytisk potential. Beträffande selektiv antipsykotisk aktivitet är 2-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia-8-azaspiro- -(4.4)nonan-8-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridin-3-karbonitril en speciellt föredragen förening genom att CAR undertrycks hos råt- ta utan signifikant dopaminreceptorbindande aktivitet. Beträf- fande biverkningar ger denna förening icke någon signifikant ka- talepsi hos råtta, vilket antyder en relativ frånvaro av extra- pyramidala reaktioner, och upphäver vidare tidigare fenotiazin- -inducerad katalepsi hos råtta. Sistnämnda verkan antyder att 3-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia-8-azaspiro(4.4)nonan-8-yl)butyl)-1- -piperazinyl)pyridin-3-karbonitril är ett effektivt medel med avseende på behandling av extrapyramidala symptom och är poten- tiellt användbar för behandling av långsamt utvecklande dyski- nesi.
Såsom nämnts ovan har föreliggande föreningar psykotropa egen- skaper, somfgör dem speciellt lämpliga som anxiolytiska eller neuroleptiska medel. Man kan således med föreningarna enligt 453 503 11 uppfinningen lindra ett ångesttillstånd eller psykotiskt till- stånd hos ett däggdjur genom att man till däggdjuret syste- miskt administrerar en effektiv dos av 0,01-40 mg/kg kropps- vikt av en förening med formeln I eller farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt därav.
Med "systemisk administrering" avses i föreliggande sammanhang administrering oralt, rektalt och parenteralt (dvs. intramus- kulärt, intravenöst och subkutant). Allmänt visar det sig att då en förening enligt föreliggande uppfinning administreras oralt, vilket är det föredragna administreringssättet, en stör- re mängd av det aktiva medlet krävs för åstadkommande av sam- ma verkan som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god kiinisk praxis är det föredraget att administrera fö- religgande föreningar i en koncentrationsnivå, som ger en ef- fektiv anxiolytisk eller neuroleptisk (antipsykotisk) verkan ufiâg några skadliga eller svåra biverkningar.
Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i allmänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en effektiv anxiolytisk eller antipsykotisk mängd av en förening med for- meln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farmaceutiskt godtagbar bärare. Farmaceutiska kompositioner, som tillhandahåller från ca. 1 till 500 mg av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos, föredras och framställs vanligen som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhal- tiga eller oljehaltiga suspensioner, siraper, tinkturer, mixtu- rer eller vattenlösningar.
Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akaciagummi, gelatin, sor- bitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exempel- vis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol el- ler glycin), smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, po- lyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (exem- pelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). 453 503 12 Lösningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaceutiska bärare används för parenterala kompositioner såsom en vattenlösning för intravenös injektion eller en oljehaltig suspension för intramuskulär injektion.
Dylika kompositioner med önskad klarhet, stabilitet och använd- barhet för parenteralt bruk erhålls genom upplösning av 0,1- -10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en bärare, som utgörs av en flervärd alifatisk alkohol såsom glycerol, propylenglykol eller polyetylenglykol eller blandningar därav.
Polyetylenglykolerna utgörs av en blandning av icke-flyktiga, normalt flytande polyetylenglykoler, som är lösliga både i vatten och organiska vätskor och som har molekylvikter av från ca. 200 till 1500.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.
EXEMPEL 1 8-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8-azaspiro- (4.4)nonan-7,9-dion-dihydroklorid (Ia, Z = 3-klorfenyl) (a) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion-natriumsalt. - 1,71 g (0,01 mol) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion, som hade erhållits enligt Jones et al., supra, och 10 ml 1,0 N natriumhydroxid (0,01 mol) blandas och upphettas, om så er- fordras,för att åstadkomma upplösning. Koncentrering av den basiska lösningen med upprepad acetontriturering och avlägsnan- de av lösningsmedlet i vakuum ger 1,66 g (86 % utbyte) av na- triumsaltet av 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion med smält- punkten 243-24s°c. (b) 3-(4-brombutyl)-5-soirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion. - 3,83 g (0,019 mol) 5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion- natriumsalt i 180 ml dimetylformamid sätts långsamt till 12,84 g (0,059 mol) 1,4-dibrombutan i 20 ml dimetylformamid. Bland- ningen omrörs 16 timmar vid rumstemperatur och koncentreras därefter under reducerat tryck. Resterande material upplöses 453 503 13 i kloroform och filtreras och filtratet koncentreras och des- tilleras, varvid man erhåller 4,96 g (85 % utbyte) av 3-(4- -brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion med kokpunk- :en 122-12e°c vid 0,04 mm Hg.
(C) 8-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)buty1)-6-tia-8-azaspiro- (4.4)nonan-7,9-dion-dihydroklorid. - En blandning av 1,62 g (0,005 mol) 3-(4-brombutyl)-5-spírocyklopentyl-2,4-tíazolídin- dion, 1,04 g (0,005 mol) 1-(3-klorfenyl)pipcrazin, 0,8 g (0,006 mol) kaliumkarbonat och 0,09 g (0,0006 mol) kaliumjodid i 50 ml acetonitril återloppskokas 16 timmar. Reaktionsbland- ningen kyls och filtreras och filtratet koncentreras i vakuum.
Resterande material upplöses i kloroform och filtreras och fil- tratet koncentreras, varvid man erhåller 2,35 g av produkten i form av den fria basen, som omvandlas till hydrokloridsaltet i acetonitril. Man erhåller 1,29 g (46 %) 8-(4-(4-(3-klorfenyl)- -1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8-azaspiro(4.4)-7,9-dion-dihydroklo- fia med smäitpunkten 166,5-171°c.
Analys Ber. för C21H28ClN3O2S-2HCl (%): C 50,97 H 6,11 N 8,49 Funnet (%): C 51,32 H 6,18 N 8,58 EXEMPEL 2 2-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia-8-azaspiro(4.4)nonan-8-yl)butyl)-1- -piperazinyl)pyridin-3-karbonitril-hydroklorid (Ib, Z - 3-cya- no-2-Eyridinyl) (a) 1-(3-cyano-2-pyridinyl)pinerazin. - En blandning av 13,86 g (0,1 mol) 2-klor-3-cyanopyridin och 43,25 g (0,5 mol) piperazin 453 503 14 i etanol omrörs under 16 timmar vid rumstemperatur. Lösningsmed- let avlägsnas under reducerat tryck och resterande material upp- löses i vatten och alkaliseras med natriumhydroxid. Den alkali- serade lösningen extraheras med eter och eterextrakten torkas och koncentreras i vakuum för erhållande av ett gräddfärgat fast material. Extraktion av detta material med ca. 400 ml varm n- -hexan och partiell koncentrering av extraktet och kylninø ger ,2 g (28% utbyte) av 1-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazin_ (b) 2-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia-8-azaspiro(4.4)nonan-8-yl)butyl- -1-piperazinyljpyridin-3-karbonitril-hvdroklorid. - Omsättning av 4,96 g (0,016 mol) 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4- -tiazolidindion med 3,04 g (0,016 mol) 1-(3-cyano-2-pyridinyl)- piperazin, 2,46 g (0,0J8 mol) kaliumkarbonat och 0,3 g (0,0018 mol) kaliumjodid i 125 ml acetonitril medelst förfarandet en- ligt exempel 1 (c) ger produkten i form av den fria basen, som omvandlas till hydrokloridsaltet i*etylacetat med etanoliskt klorvâte. Kristallisation av hydrokloridsaltet ur acetonitril ger i 42%-igt utbyte 2-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia-8-azaspiro(4.4)~ nonan-8-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridin-3-karbonitril-hydroklo- rid med smältpunkten 207-2oa°c.
Analys Ber. för C21H27N5O2S-HCl (%) C 56,05 H 6,27 N 15,56 Funnet (%): C 55,92 H 6,24 N 15,51 ÉXEHPEL 3 8-(4-(4-(3-trifluormetylfenyl)-1-piperazinyl)butyl-6-tia-8-aza- spiro-(4.4)nonan-7,9-dion (Ic, Z = trifluormetylfenyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-triazolidin- dion med 1-(3-trifluormetylfenyl)piperazin medelst förfarandet en- ligt exempel 1 (c) ger den i rubriken angivna föreningen. 453 503 EXEMPEL 4 8-(4-(4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia-8-azaspiro- (4.4)nonan-7,9-dion (Id, Z = 3-metylfenyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidin- dion med 1-(3-metylfenyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger den i rubriken angivna föreningen.
EXEMPEL 5 8-(4-(4~(2-metylfenyl)-1-piperazinyl)butyl-6-tia-8-azaspirø- (4.4)nonan-7,9-dion (Ie, Z = 2-metylfenyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidin- dion och 1-(2-metylfenyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger den i rubriken angivna föreningen.
EXEMPEL 6 8-(4-(4-(3-metoxifenyl)-1-piperazinyl)butyl-6-tia-8-azaspirø- (4.4)nonan-7,9-dion (If, Z = 3-metoxifenyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-5-spirocyklopentyl-2,4-tiazolidin- dion och 1-(3-metoxifenyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger den i rubriken angivna föreningen.

Claims (8)

453 503 "' C PATENTKRAV
1. Spirotiazolidindioner, kännetecknande därav, att de här formeln vari Z är en RI-substituerad fenylgrupp med formeln där R1 är väte, halogen, lägre alkyl med 1-4 kolatomer, lägre al- koxí med 1-4 kolatomer eller trifluormetyl, eller en R2-sub- stituerad 2-pyridinylgrupp med formeln där R2 är väte eller cyano, och farmaceutiskt godtagbara, ogif- tiga syraadditionssalter därav. 453 503 n
2. Föreningen 8-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia- -8-azaspiro(4.4)nonan-7,9-dion och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav enligt krav 1.
3. Föreningen 8-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-6-tia- -8-azaspiro(4.4)nonan-7,9-dion-dihydroklorid enligt krav 2.
4. Föreningen 2-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia-8-azaspiro(4.4)nonan-8- -yl)butyl)-1-píperazinyl)pyridin-3-karbonitril och farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
5. S. Föreningen 2-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia-8-azaspiro(4.4)nonan-8- -yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridin-3-karbonitri1-hydroklorid en- ligt krav 4.
6. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1 med formeln I vari Z är en R1-substituerad fenylgrupp med f0fmeln 453 503 där R1 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller tri- fluormetyl, eller en R2-substituerad 2-pyridinylgrupp med for- meln "\\ “z -“ 1” N där R är väte eller cyano, eller farmaceutiskt godtagbara, 2 ogiftiga syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en spiro-2,4-tiazolidindion med formeln II 0 _^ - (n) -š vari A oberoende är väte, ett alkalimetallsalt eller gruppen X_(CH2)4_I piperazin med formeln III där X är syraresten av en reaktiv estergruPPf med en Å-§ vel (III, vari A och Z har ovan angivna betydelser, i ett inert reaktions- medium med en bas vid en temperatur av från ca. SOOC till ca. 200°C under en tid som är tillräcklig för att ge för- eningen med formeln I och att man eventuellt omvandlar den er- hållna föreningen med formeln I till ett salt eller att ett er- hållet salt omvandlas till den fria föreningen eller till ett annat salt. *<4
7. Förfarande enligt krav 6 för framställning av föreningen med formeln I (a) '(CH2)4-N k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter 2-klor-3-cyano- pyridin och piperazin i alkohol under en tid som är tillräcklig för att ge 1-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazin, därefter omsätter nämnda 1-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazin med 3-(4-brombutyl)-5- -spirocyklopentyl-2,4-tiazolidindion i närvaro av en bas i ett återloppskokande inert lösningsmedel under en tid som är till- räcklig för att ge den fria basen av 2-(4-(4-(7,9-dioxo-6-tia- -8-azaspiro(4.4)nonan-8-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridin-3-karbo- nitril och därefter omvandlar den fria basen till hydrokloridsal- tet (Ia) med en smältpunkt av 207-208oC.
8. Farmaceutiskt preparat, k ä n n e t e c k n a t därav, att det som aktiv beståndsdel innehåller en förening enligt krav 1 med formeln 453 503 vari Z är en R1-substituerad fenylgrupp med formeln där R1 är väte, halogen, lägre alkyl med 1-4 kolatomer, lägre a1- koxi med 1-4 kolatomer eller trifluormetyl, eller en R2-sub- stituerad 2-pyridinylgrupp med førmeln där R2 är väte eller CyêDO, Oeh en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8204549A 1981-08-03 1982-08-02 Spirotiazolidinyl-piperazin-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat SE453503B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/289,351 US4456756A (en) 1981-08-03 1981-08-03 Spirothiazolidinyl piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8204549D0 SE8204549D0 (sv) 1982-08-02
SE8204549L SE8204549L (sv) 1983-02-04
SE453503B true SE453503B (sv) 1988-02-08

Family

ID=23111156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8204549A SE453503B (sv) 1981-08-03 1982-08-02 Spirotiazolidinyl-piperazin-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4456756A (sv)
JP (1) JPS5838277A (sv)
KR (1) KR880001737B1 (sv)
AT (1) AT380477B (sv)
AU (1) AU555870B2 (sv)
BE (1) BE894021A (sv)
CA (1) CA1208642A (sv)
CH (1) CH655503B (sv)
DE (1) DE3228992A1 (sv)
DK (1) DK156219C (sv)
ES (2) ES514263A0 (sv)
FI (1) FI76794C (sv)
FR (1) FR2510571B1 (sv)
GB (1) GB2105714B (sv)
GR (1) GR76171B (sv)
HU (1) HU191505B (sv)
IE (1) IE53613B1 (sv)
IL (1) IL66433A (sv)
IT (1) IT1149026B (sv)
LU (1) LU84315A1 (sv)
NL (1) NL8203035A (sv)
NZ (1) NZ201158A (sv)
OA (1) OA07171A (sv)
PH (1) PH18688A (sv)
PT (1) PT75365B (sv)
SE (1) SE453503B (sv)
YU (1) YU44073B (sv)
ZA (1) ZA825481B (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61162278A (ja) * 1985-01-09 1986-07-22 Nippon Yakin Kogyo Co Ltd 冷却手段を具えたロ−ラ−電極を含む自走式シ−ム溶接機
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4784998A (en) * 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
ES2052675T3 (es) * 1987-11-20 1994-07-16 Hoechst Roussel Pharma 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
US5801186A (en) * 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
JPH0270878U (sv) * 1988-11-21 1990-05-30

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125835C (sv) * 1960-05-24
US3106552A (en) * 1960-07-19 1963-10-08 Geschickter Fund Med Res Nu-substituted azaspiranes and azaspirane-diones and processes for their preparation
US3200118A (en) * 1961-10-31 1965-08-10 Geschickter Fund Med Res Spirocyclic hydrazine imides
US3432499A (en) * 1965-04-02 1969-03-11 Geschickter Fund Med Res Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
DE2862059D1 (en) * 1977-12-29 1982-11-11 Synthelabo Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
DK251079A (da) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK156219C (da) 1989-12-04
AT380477B (de) 1986-05-26
YU158582A (en) 1985-04-30
LU84315A1 (fr) 1983-06-07
ES8504185A1 (es) 1985-04-16
FR2510571A1 (fr) 1983-02-04
PH18688A (en) 1985-09-05
GR76171B (sv) 1984-08-03
BE894021A (fr) 1983-02-03
DK156219B (da) 1989-07-10
HU191505B (en) 1987-02-27
AU555870B2 (en) 1986-10-16
ES8401763A1 (es) 1984-01-01
KR840001166A (ko) 1984-03-28
FI76794B (fi) 1988-08-31
KR880001737B1 (ko) 1988-09-10
ATA299382A (de) 1985-10-15
SE8204549D0 (sv) 1982-08-02
AU8597382A (en) 1983-02-10
DK343782A (da) 1983-02-04
YU44073B (en) 1990-02-28
DE3228992A1 (de) 1983-02-17
ZA825481B (en) 1983-04-27
IE821851L (en) 1983-02-03
IL66433A (en) 1985-10-31
IT8248901A0 (it) 1982-07-28
GB2105714A (en) 1983-03-30
SE8204549L (sv) 1983-02-04
NL8203035A (nl) 1983-03-01
CH655503B (sv) 1986-04-30
CA1208642A (en) 1986-07-29
FI822666L (fi) 1983-02-04
FI822666A0 (fi) 1982-07-30
OA07171A (fr) 1984-04-30
IT1149026B (it) 1986-12-03
JPH039912B2 (sv) 1991-02-12
IE53613B1 (en) 1988-12-21
ES526149A0 (es) 1985-04-16
FR2510571B1 (fr) 1987-07-10
GB2105714B (en) 1985-05-15
ES514263A0 (es) 1984-01-01
PT75365B (en) 1985-11-20
FI76794C (sv) 1988-12-12
PT75365A (en) 1982-09-01
JPS5838277A (ja) 1983-03-05
US4456756A (en) 1984-06-26
IL66433A0 (en) 1982-12-31
NZ201158A (en) 1985-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE453502B (sv) Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav
SE452320B (sv) Tiazolidinylalkylen-piperazinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat
KR920005113B1 (ko) 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.
US20110112110A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
SE450894B (sv) Karboximidderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition
SE453503B (sv) Spirotiazolidinyl-piperazin-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
US5418235A (en) Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
JPS5936674A (ja) Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法
GB1567911A (en) 5-(indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinone
DK160553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisothiazol- og benzisoxazolpiperazinderivater
JPS58140088A (ja) 新規なピリミジン誘導体及びその製造法
JPS6212785A (ja) ピリジル−置換イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル
HUT71600A (en) Novel substituted thiosemicarbanozic acid esters, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8204549-3

Effective date: 19920306

Format of ref document f/p: F