SE450894B - Karboximidderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition - Google Patents

Karboximidderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE450894B
SE450894B SE8203272A SE8203272A SE450894B SE 450894 B SE450894 B SE 450894B SE 8203272 A SE8203272 A SE 8203272A SE 8203272 A SE8203272 A SE 8203272A SE 450894 B SE450894 B SE 450894B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
formula
propyl
pyridyl
piperazin
Prior art date
Application number
SE8203272A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8203272L (sv
Inventor
N Hirose
S Souda
K Miyake
S Kuriyama
K Usuki
Y Akiyama
N Sakabe
H Kawashima
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of SE8203272L publication Critical patent/SE8203272L/sv
Publication of SE450894B publication Critical patent/SE450894B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Description

15 20 25 30 35 .450 894 med metyl, metoxi eller klor; pyrimidyl, pyrimidyl substi- tuerad med metyl eller metoxi; eller bensotiazolyl och m be- tecknar ett heltal 2 eller.3 eller ett farmaceutiskt godtag- bart salt därav, De”karbokimidderivat, som framställes enligt föreliggande f uppfinning, är nya föreningar, som hittills inte beskri- vits i någon litteratur; och det har nu upptäckts att dessa föreningar oväntat har hypoglykemiaktivitet och är använd- bara som behandlingsmedel för diabetes. Med andra ord, def karbokimidderivat som åstadkommes genom föreliggande upp- finning, är till strukturen anmärkningsvärt olika de kon- ventibnellt och omfattande använda sulfonylkarbamidmedlen, biguanidmedlen etc.
Genom US-P 2 343-198, 3 126 395, 3 198 798 och 3 579 524 är snarlika föreningar kända, dock med andra farmakologiska effekter.
Ett syfte med föreliggande uppfinning är följaktligen att åstadkomma nya karboximidderivat, användbara som behand- lingsmedel för diabetes.
Ett annat syfte med föreliggande uppfinning är att åstad- komma förfaranden för framställning av nya karboximidderi- vat, användbara som behandlingsmedel för diabetes.
Ytterligare ett syfte med föreliggande uppfinning är att åstadkomma nya behandlingsmedel för-diabetes. 1 I definitionen av X i formeln (I) ovan, där X betecknar en grupp med formelnz- íïl: , en grupp med formeln: 'K::I:, (,X\ _ r. en grupp med formeln: IQ Të ,'en grupp med formeln: [\ \\, s en grupp med formeln: [_ Å: , eller en grupp med formeln: fiš / I. 10 15 20 25 30 35 I 450 894 kan dessa grupper föreligga i stereoisomera former och före-_ gligger ofta som exo- och endoformer och cis- och transformer» och föreliggande uppfinning omfattar därför alla sådana ste- reoisomerer.. _ Vidare kan föreningarna (I) enligt föreliggande uppfinning lätt bilda syraadditionssalter genom omsättning med_en far- maceutiskt godtagbar oorganisk syra eller organisk syra.
Exempel på en sådan Oorganisk syra omfattar saltsyra, brom-' _vätesyra, jodvätesyra, svavelsyra, och exempel på en sådan organisk syra inkluderar maleinsyra, fumarsyra, bärnstens- syra, ättiksyra, malonsyra, citronsyra; bensoesyra_etc.
Föreningarna (I) enligt föreliggande uppfinning kan fram- ställas på olika vägar bland vilka nâgra representativa exempel, som vanligen användes, beskrives nedan: (Framstallningsförfarande l) När Z är en väteatomr * O _ 1 _ /“< 'f °\ / \ _ X N*CH2-CH CH2 + HQ\. a/N f Y _ (CH2)m (II) (IIIY 0 on //**w< I V7-*“-\ -+> x e N-cnz-cH-cnz-n\ J/N - Y \\__,4í (cH2)m Û (IV) vari X, Y och m_är definierade som ovan.
Det vill säga en förening med formeln (II) oéh en förening med formeln (III) omsättes för framställning av en före- ning (IV) enligt föreliggande uppfinning. 10 15 20 25 30 35 450 894 Denna reaktion kan utföras genom lämpligt val av ett lös- ningsmedel, som inte deltar i reaktionen bland t.ex. lägre alkohollösningsmedel såsom metanol, etanol, propanol, iso- propanol, bntanol etc., 2-butanon, metylisobutylketon etc.
.Vid detta förfarande kan föreningen med formeln (IIl an- vänd som ett utgångsmaterial, framställas t.ex. med föl- jande förfarande: o I 0- _ / \ , /_° X V- .NH + Hâl“CH2”CH-~CH2 -å X N-CH2-CH-:ëH2 (v) ° _ _ (vn \o .(11) i i vari X är definierad som ovan och Hal betecknar en halogen- atom., ' Det vill säga en förening med formeln (V) och en förening med formeln (VI) omsättes så att man erhåller en förening med formeln (II).
Denna reaktion kan utföras genom lämpligt val av ett lös- ningsmedel, som inte deltar i reaktionen, t.ex; bland läg- re-alkohollösningsmedel såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol etc., bensenlösningsmedel-såsom bensen, toluen, xylen etc., eterlösningsmedel såsom dioxan, tetrahydrofuran etc.,.dimetylformamid (DMF), dimetylsulf- oxid (DMSO), metyletylketon, metylisobutylketon, vatten etc. Vid omsättningen är det även möjligt_att tillsätta ett syraborttagande medel såsom kaliumkarbonat, natrium- hydroxid, kalinmhydroxid,-trietylamin etc._till reaktions- systemet . ' I (Framställningsförfarande 2) .H - ' ¥ När Z betecknar något annat än en väteatom, och R har ovan angiven betydelse med undantag av en substituerad aminogrupp -NHR1.
W, 10 15 20 25 30 35 _ 450 894 eI detta fall kan den önskade föreningen erhållas genom för- estring av hydroxylgruppen i en förening med formeln: /^¿o . /5 \Ü.I X N-CH2~CH-CH -N _ N 2 Hemy: _ O a* é y (rv) vari X, Y och m är definierade som ovan, som framställts antingen med (framställningsförfarande 1) eller annat för- farande. I Som-exempel på ett representativt förfarande omsättes ovan- stående förening med.formeln (IV) med en karboxylsyra med formeln: RCOÖH (VII) eller ett reaktivt derivat därav, vari R betecknar en alkyl-, en aralkyl-, en aryl-, en cyklo- alkyl-, en pyridyl-, en alkenyl- eller en arylalkenylgrupp på vanligt sätt för att erhålla den önskade föreningen, estern (I). Ä ' Det mest föredragna och vanligen använda förfarandet omfat- tar omsättning med RCOCl,5d.v.s._en syrehalogenid (VII) för att man lätt skall erhålla den önskade föreningen (I). I detta fall kan bra resultat erhållas genom användning av ett syraborttagande medel sâsom_trietylamin,-ka1iumkarbo- nat, natriumkarbonat etc. Som lösningsmedel i detta fall kan t.ex. kloroform, dikloroetan, dioxan, tetrahydrofuran, dimetylformamid etc; användas. ' (Framställningsförfarande 3) När Znär något annat än en väteatom och R betecknar en sub- stituerad aminogrupp -NHR1.
Den önskade föreningen kan erhållas genom omvandling av hydroxylgruppen i föreningen med formeln: l0 15 20 25 30 35 450 à94 6 / O OH_ > /,«~w( I _r---3 x N-cflz-CH-cnz-N '_ “/N -_y _ (Iv) \,< O i (0212): m ' vari X, Y och m är definierade som ovan, som framställts med antingen framställningsförfarandet 1 eller annat förfa- rande, till en uretangruppi ' Ett representativt förfarande omfattar omsättningen av ovan- stående förening med formeln (IV) med ett isocyanat med for- meln R1NC0, vari R betecknar en alkylgrupp eller en cyklo- eller- pentylgrupp på vanligt sätt för framställning av den önskade föreningen (I). Som lösningsmedel i detta fall kan t.ex. toluen, xylen, kumen, kymen etc. användas. hexyl Representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning är de, som illustreras nedan, men det skall framhållas att uppfinningen inte är begränsad till dessa. Även om de före- ningar, som nämnts nedan, anges som fria former, är det 'självklart att de omfattar syraadditionssalter_bildade med en farmaceutiskt godtagnar oorganisk eller organisk syra.
N-[2¥hydroxi-3-{Ã-(2-pyridyl)-piperazin-l-ylf-propy1]- cis-cyklohex-2-en-l,2-dikarboximid; > N-[2-acetoxi-3-(4-(2-pyridyl)-piperazin-l-ylf-propyl]- cis-cyklohex-4-en-1,2-dikarboximid; - N-[2-propionyloxi-3-{4-(2'PYfidyl)-piperazin-1-yl}- propyll-cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid; N-[2-isobutyryloxi-3-(Ä-(2~pyridyl)-piperazin-1-yl?- propyl]-cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid; N-[2-n-butanoyloxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl?- propyll-ois-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid; ' . o \ N§$L_/"_'_\ I ?H //C - N-c-c-c-N /ÄJ _-\ > N óß i o 10 15 20 25 30 35 14so a94 , 7 Nj{2-n~hexanoyloxi~4-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-1-yäg-propyl]- cis-cyklçhex-4-en-l,2-díkarboximid; __ - N-[2~n-heptanoyloxi¿3-{Å~(2~pyridyl)-piperazin-l*yl?~, propyLI-cis-cyklohek-4-en-l,2-dikarboximíd; U N-[2-n~oktanoyloxi-3-{Ä-(24pyridy1)-piperazip-l-y¶f- prppyfl -cis-cyklohex-4-en-l,2~díkarboxifiid; ¶N-[2~n-nonanoyloxi-3-{4-(2-pyridyl)-piperazin-l-y1fi- propyl]-cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid; N-[2~n-dekanoyloxi~3-{4-(2~pyridy1)~piperazin~l-yl}- propyl]-cis~cyklohexš4~en-1,2-dikarboximid; J N-[Ü-(4-(2-pyridyl)-piperazin-1-y;?-2-n~undekanoyløxi- propyÄ}-çis-cyklohexf4-en-l,2-dikarboximid; _ N-[2-n4åodekanoyloxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-1-y¶?- propyl]-cis-cyklohex-44en-l,2-dikarboximid: N-[2-n-tridekanoy1øxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-1-yli- propyl]-óis~cyklohex~4-en-1{2-dikarboximid; ' N-[2-n-tetradekanoyloxi+3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-1-ylf~ propyl]-cis~cykl0hex-4-enfll,2-dikarboximid; ' _ N-[2-n-pentadekanoyloxi-3-(4-(2-pyridyl)-pi§çfazin-l-yl}- propyl]-cis-cyklohex-4-enšl,2-dikarboximid;I N-[2-n-hexadekanoylóxi-3-{@-(2-pyridyl)-piperazi§-l-yl}~ propyl]-çis-cyklohex~4~en~l,2-dikarboximid; _ G N-f2-cyklohexylkarbonyloxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-l- ylš-propyll~cis-cyklohex-4-en4l,2~dikarboximidf ' ' N-[Ö-cyklopentylkarbonyloxi-3-{ÄÉ(2-pyridfl)-piperázin- í l-ylg -propylj -cis-cyklphex-Lwena , z-aïkarbogimia; N-[2-(3-fenylpropiQnyloxi)-3-{Ä-}2-pyfidyl)-pipefazin-l- yl?-propyll-cis-c§klohex~Ä-en-1,2-dikárboximid; ' N-[3-{4-(2-pyridyl)-piperazin-l-y;]-2-(l0-undekenoyloxi)- propyl]-cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid;>I N-[2-(trans-2-nonenoyloxi)~3-{Ä-(2-pyridyl)~piperaZin-l- ylf-propyl]-cis-cyklohex-4-en-1,2-dikarboximi§; ~ N-[É-bensoyloxi-3~{Ä-(2~pyridyl)~piperazin*l-ylï-propyë]- cis~cyklohex-4-en-1,2-dikarboximid; 1 N~[2-(4-metylbensoyloxi)<4-{Ä-(2-pyridyl)-pipç}azin-l- yli-propyl]-cis-cyklohex-4-en¥l,2fdikarboximid; (n 10 l5 20 25 30 35 450 894_ - s N-[2-(2~met0xibensoylofii)j3~{Ä~(2~pyridyl)-píperazin~l-- ylf-propyll-cis~cykL0hex-4-en-l,2~dikarboximid; _ N-[2~n~butylaminokarbonyloxi73r{Ä-(2-pyrídyl)-piperazin- > l-yfl-propyl] -cifcíyklohex-Iz-en-lpæaikarboximia; _ N~[2-cyklohexylaminokarbonyloxi-3-{Ä-(2~pyridyl)*piperazin- .l-ylz-propyl]~cis~cyklohex-4-enfl,2-dåkarboximid; N-[É-nikotinyloxi-3-{Ä-(2-pyr§dyl)-piperazin-l-y¶z- propylï-cis-cyklohex~4~en-1,2-dikarboximid; N-[2-n-decylaminokàrbofiyloxi-3-{Ä-(2-pyridyl)fpiperazin~' l-yiß-propyl] -cis-cyklohex-fa-en-l , z-dikarboximid; 'I í N-[2-cinnamoyloxi-3-f4-(2-pyridyl)-Éiperazin-l-y;f- propyfi]-cié-cyklohex-4-en~l,2-dikarbokimid; N-[2-hydróxi~3-{Äw(2:pyridyl)-piperazin-J~yl?~propyL]- cyklohexan-1,2-dißarboximid;> - _ N-[2-acetoxi-3-{Ä-12-pyridyl)-piperaiin~l-y¶E-pçqpylj- cyklohexan-l,2-dikarboximid;_ f N-[2-isobutyry]oxi-3É{Ä-(2-pyridyl)~piperazin~1-yiï- propylj-cyklohexan-1,2-dikarboximid; , N-få-n-kaproyloxi-3-{4~(2-pyridyl)-piperazinÉl-y;f- propyií-cyklohexan-;,2-dikarboximid; 7 É-[Z-cyk1ohexylkarbonyloxi-3-{?j(2-pyridyl)-piperazin- l-yg-propyl]-c§klohexan-l,2-dikarboximid; _ ' N-[2-n-dekanoyloxí-3-{Ä-(2-pyridy;)-piperazin-l-y¶f- propyl]-cyklohexan-1,2-dikarboximid; _ N-[?-palmitqyloxi-3-{Ã-(2-pyridyl)fpiperaàinfl-yyz-propyL]- cyklohexan-l,2~dikarboximid; - ' N-[3-{4-(2-pyridyl)-piperazin-l-y;f-2~(l0-undekeñoyloxi)- propyll-cyklohexan-1,2-dikarboximid; - N-f2-nikotinyloxi-3-ÉÄ-(2-pyridyl)-§iperazin-l-y;š- propyäj-cyklohexan-l,2-dikarboximid;- ~ N-[É-propionyloxi-3-{Ä-(2-pyfidyl)-piperazin-1-y;FF propy;J-cyklohexan-l,2-dikarboximid; ' _ _ N-C?-n-butylaminokarbonyloxi~3-fÄf(2-pyridyl)fpiperazin- 1-ylš-propyx]-cyklohexan-l,2-dikarboximid; N~[2-bensoyloxi-3-íÃ-(2-pyridyl)-piperazih-l+y;?-prdpy%J- cyklohexan-1,2-dikarboximid; 10 15 20 25 30 35 450 89_4 9 N-[2-(trans-Zfnonenoyloxi)-3-{Ä-(2~pyridyl)-piperàzin- l-ylz-propyl]-éyklohexan-l,2-dikarboximid;I _ N-[2-cinnam0yloxi-3-(Å-(2-pyriåyl)-piperazin-l-y1§- propyl]-cyklohexan-l,2-díkarboximid; N-[2-hydroxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-l*y¥Z-propylj- succinimid; _ - N-[2-a§etoxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-l-y%?-propyL]- succinimid; s N-[2-propionyloxi-Ä-{4-(2~pyridyl)-piperazin-l-y;š- propyl]-succinimid; _ _ N-[2-isobutyryloxi~3-{Ä~(2¿pyridyl)-piperazin~l-yäff propyl]-succinimid; _ _ - N-f2-n-kaproyloxi-3-{Ä-(2-pyridyl)~piperazín~l=yl}- propyl]-succinimid; ' -f N-[Y-cyklohexylkarbonyloxi-3-{Ä-(2~pyriåyl)-piperazín- l-ylš-propyl]-succinimid; _ N-[2-n-dekanoyloxi-3-{4-(2-pyridyl)-piperazin*l-y;}- propyfi]-succinimid; ' N-[2-palmitoyloxi-3-{4-I2-pyridyl)-pipe;azin-l~y;;- propylj-succinimid; _ i N-[3-{Ã-(2-pyridyl)-piperaåin~l-y¶§-2-(l0-undekenoyloxi)- propyl]-succinimid; - - N-[2-(trans-2-nonenoyloki)-3-{Ä-(2-pyrídyl)~§iperazin-l- y{}¥propyl]-succifiimid; A '-' > N-[2~beñsQy1oxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperaziñFl4y{šfpropyl]- succinimid; N-I2-n-oktanoyloxi-3-{Ä-(2~pyridyl)-piperazin~l-y1š- propy¶]-succinimid; _ ~ N~fÉ-cinnamoyloxi-3-{4-(2-pyridyl)-§iperazin-l-yl3- propyl]-succinimid; _ -av N-fä-n-decylaminokarbonyloxi-3~{Ä~(2-pyridyI)-piperazin- 1-y}}-pr¿pyl]~succinimid; N-[2-hydroxi-3-(Å-(2-pyridyl)-piperazin-l-ylf-propyl]- endß-bicyklo [z , 2 , 1] hept-s-en-z , a-a-ikarbøximid ;í N-[2-acetoxi-3-{4-Å2-pyridyl)-piperazin~l-y%š-propyl]- endo-bicyklo[2j2,I]hept-5-en-2,3-dikapboximid; 10 15 20 25 30 35 450 894 w N- [Z-propi ózfiyl oxi-3-í4- (Z-pyridyl ) -fJiperIa zin-l-ylš -propyll - _ endd-bicyklo [2 , 2 , l] hept-S-en-2 , 3-dikarboximid; _ N- IfZ-isobutyryloxl-Bf -f4 - (2-pyfidyl) -pipefazin-l-ylf -_ propyl] -enao-bicyklo p", 2 ,1] hepä-s-glf-z a-dikarboximid ; N- [Z-n-kaproyloxi-G- (4- (2~pyridyl) -piperazin-l-ylf - propyl] -endo-bicyklo [2 , 2 , l] hept-S-en-Z , Zš-dikarboximiclf* N-[Z-cyklohexylkarbonylóxi-B-(4- (Z-pyriäyl) -pipera-zin-l- ylš -píropylil -endo-bicykloL-Z., 2 , l] hept-5-len-2 , S-fiikarboximid; Nïï-n-dekanoyloxi-B- ffl- (Z-pyridyl) ~piperazin-l-yl_,7 - propyl] -endo-bicykloÜ , 2 , l] hept-S-en-Z ,_3-d-ikarboximid; N-fZ - (trans-Z-norlxenoyloxi) -3 -. fi] - (2 -pyridyl) -piperazin- l-yl? -propylj fendo-bicyklofi , 2 , l] heptl-S-en-ZfB-dikarbox- imid; , * f N- EZ-nfbutylaminokarbonyloxi-3- (4-1 Z-pyridyl) -Piperazin- l-ylz -propylj -endo-bicyklo [2 , 2 , l] hept-S-en-Z , 3-clilcarbox- imid; _ N-EIÅ-cyklohexylaminokarbonyloxi-3-Ql- (2-pyridyl) -piperazin- l-ylšz-propyfl -endo-bicyklo [2 , 2 , l] hept-5-en-2', Bfdikarbox- imid; _ 7 _ . _ N- CZ-nikotinyloxi-B- f4-j (Z-pyridyl) -piperazin-l-ylš - propyl] -endo-bicyklo [2 , 2 , lIhept-E-en-Z , B-dikarboxi-mid; N-IZ-n-decylaminokarbonyloxi-3- (4- (Zj-pyridyl) -piperazin- l-yzulš -ppopylj -endo-bicyklo [2 , 22, l] hefnt-5-en-j2 , B-Fçlikarbox- imid; _ " z _ ' N- [2-cinnamoyloxi-3- -f4- (Z-pyridyl) -piperaQin-l-ylflë propyl] -endo-K-'bicyklo [2 ',2 , llhept-S-en-Z ,>3 -d ikarboxrimid; Nf-f2-n-oktanoyloxi-3-f4- (2-pyridyl) -piperazin-l-ylf - l_ I propyl] -endo-bicyklo [Z , 2 [1] hept-S-en-Z , 3-d ikairboximid; N-[3--f4- (Z-pyridyl) -piperazin-l-ylí -2- (lQ-unäekenoyloxi) - propyl] -endo-bicyklo [Z , 2 , l] hept-S-ï-en-Z , 3-dikarboximld; N-[2-cinnamoyloxi-3- [4- (2~py;idyl) -piperazin-l-ylf _- propyl] -endo-bicyklo EZ , 2 , 1] heptrS-en-Z , B-dikarboximid; N-[Z-n-butanoyloxi-B-fßl- (Z-pyrídyl) flaiperazin-l-yg - propyl] -endo-bicyklo [2 , 2 , llhept-S-en-Z , 3-dikaçboximiclf N-[Z-n-hexanoyloxi-B- -Efi- (Z-pyrivdyl) -piperazin-l-ylf - pyopylj -endo-bicyklo [2 , 2 , l:} hept-E-en-Z , 3~d ikarbçxinli d ;_ 10 15 20 25 30 35 l4sols94ll '_ I ¶ ¶lli N- [Z-n-heptarxoyloxi-B- Û ~ (Z-pyridyl) -piperazin-l -ylf - prdpyl] -endo-bicyklo [2 , , Ü helznt-S-en-Z , B-dikarboximid; N-f2-n-oktanoylc5xi~3-A{4_- (2-pyridyl) -Éniperazín-l-yl] f- propyl] -endo-bicyklo [2 , 2 , l] hept-S-'fæan-Z , 3-dikarboximiå; N-[Z -n-nonanoy loxi--B- -[4 - (2 -pyridyl) -pipera zin-l-ylj Ä propyl] -endó-bicyklo [-2 , 2 , l] hept-Sren-Z , B-dikarboximich N-[Z-n-dekanojloxi-3-{4- (2-pyridyl) -pipefazin-l-ylj - f propyl] -endo-bicyklo 12 , 2 , ll hept-5-en-2 , 3t-dikarboximid; N- fZ-n-ündekanoyloxi-B-(Li- (Z-pyridyl) -piperazin-l-ylj- própyl] -endo-bicyklc [2 , 2 , l] heptfå-en- 2 , 3-dikarboximid; N-[Z-m-dodekanoyloxi-B-~[4-(Z-pyridyl) ~pipera.zin-jl-yl_f - propylj-endo-bicyklo [2 , 2 , l] hept-S-en-Z , 3-dikafboximid;l N-[Z-n-tridekanoyloxi-B- [4- (Z-pyridyl) -piperazin-l-ylf - _ prçpyl] -endo-bicyklo [Z , 2 , l] hept-S-'en-Z , 3-dikarboximid; N-[2-n-tetradekanoyloxi~3401-(Z-pyridyl)-piperazin-l-yll - proiayl] -endo-bicyklofí , 2 J] hept-S-en-Z , 3-dikarboximid; ' N- f2-yvpentadekanoyloxi-B- f4~ (Z-pyridyl) -piperazin-l- ylš -propyl] -endo-bicyklo 1:2 , 2 , 11 hept-ES-en-Z , 3~,dil :mid ; 'j l ' _ - _ N- [2 -n-j-hexadekanoyloxiß- 81- (Z-pyridyll -piperazin-l-ylš- . propylï ~endo-bicyklo [Z ,_2 , l] heptu-5~en-2 , Iå-dikarboximid; N- [2- (4- (z-pyriayl) -piperazifi-l-yzš-z- ~( lo-unaekenoyloxi) - propyl] -endo-bicykloL-Z , 2 , ll heptl-S-en-Z , 3-dikarboximid; N- f2-bënsoyloxi-3- (4- (Z-pyridyl) -piperazin-l-rylflpropyl] - enao-bicykløfz , 2 , 1] hept-s-en-z , äfaikarboxihia; ~ N-FZ- (3-fenylpropionyloxi) -i3- f-'l- (Z-pyridyl) -piperazin- l-ylz -propyll -endo-bicykloi-Z , 2 , lj helpt-S-çn-Z , 3-dikarbox- imia; l' ' _ ' - ' N- [2- (Ä-metoxibensoyloxi) -3- X4- (Z-pyridyl) -lpiperazin-l- ylš -prbpylï -endo-bicyklo [_21 2 JJ hept-S-en-Z , B-dikarbox- imid; , ' _ _ ' N- [2- (Z-klogobensoyloxi) -3- [44 (Z-pyridyl) -piperagin-l-iylš - prøpyl] -endo-bicyklo [z , 2 , 1] nept-sfen-z ,3 faikarboximia; N-f2-hydroxi-3-f4- (Z-pyridyl) -jniperazin-l-ylš -propylj - exo-bicyklo [2 , 2 , l] hept-S-en-Z , BI-dikazgboximiåï ' _ N- f2-bensoyloxi-3 -' 84* (Z-pyridyl) -fpiperazin-l-yÜ ~propyll - exo-bicyklo [2 , 2 , lg hept-5-en-2 , 3-dikarbÖximicl; _ ' 10 l5' 20 25 30 4so394% j 12 N- fZ-hexanofloxi-B- 91- (Z-pyridyl) -piperazin-l-ylš -propyll- exofbicyklo [z , 2 , 1] hept-s--efy-.z ßëdikarboximia ; .
N-[2-acetoxi-3-{§-(2-pyriäyl)-piperazin~l-y;š~propyl]- exo~bicyklo[É,2,l1hept-5-en-2,3fdikarboximid; N-[2-hydrdxi-3~fä-I2~pyridyl)fpipefazin-L-yäf-propyl]~ ftalimid; - N-[2-acetoxi-3-{Ä-(2~pyridyl)-piperazín-l-yæšwpropylj- ftalimid; N-EZ-propionyloxi-3~{}f(2-pyridyl)-fiiperazinfl-y;š- propyäš-ftalimid; _ 1 ' N~[§-isobutyryloxi-3-{Ä-(2~pyridyl)-piperazin-lÄy{ç- - propyl] -fta1imia; ' - . í ' r N-[2-n-kaproyloxi-3-{Å-(2-pyridyl)-pipèràzin-l-y;f- própyäf-ftalimid; N-[Z-cyklohexylkarbonyloxi-3-(4-(pyridyl)-piperazin~l-yL?- pro@y¶]-ffialimid; _ I 4 N-[É-n-dekanoyloxi-3-{@-(2-pyridyl)-piperazin-l:y¶}- propyl] -fta1imia; í ' ' - I N-[É-palmitoyloxi-3-{Ä-(2-pyrídyl)-pipetazin~lFyl}- propy¶ï-ftalimid; 1 - _ -f N-[2-{Ä-(2-pyridyl)-pipe;a;in-l-y;š-2-(l0-undékènóyloxi)- propyl]-ftalimid; . ' I - N-[2-(trans-2-nonenoyloxi)¥3-íÄ-(2-§y;idyl)-piperazip- l-ylf-propyæj-ftalim;d; ' ; N-[Å-nikotinyloxi-3-{4-Ipyridyl)-piperazin-l-y;}; propyëj-ftalimid; _ _ ' N-[2-bensoyloxi-3-{4-(2-pyridyl)-piperazin-L-y¥?- propy¥}-ftalimid; I - ' N-[2-n-oktanoyloxi-3-í?-(2~pyridyl)-piperazin-l¥y¶?- propyäl-ftalimid; _ - ' _ I N-[ä-cinnamoyloxi~3-{4~(2-pyridyl)-pipe:azin-l-yL;- propyl]-ftalimid; ' 4- N-[2-n-butylaminokarbonyloxi-3-fÄ-(2=pyridyl)-piperazin- l-y1%-propy{]-ftalimid; - _ ' _ - N~[2-cyklohexylaminokarbonylbxi-3-ïÄ(2-pyridyl)-piperazin- l-ylš-propyl]~ftalimid; 10 15 20 25 30 35 450 894 13 Nf[É-behsoyloxi-3-íÄ-(2-pyridyl)-pipefaziñ-l-yl§- propyll-ftalimid; I' ' _ 7- .
N-IfZ-hydroxi-B- íßl- (Z-pyridyl) ~piperazin-lï-ylß-propyl] -f fendo-bicykloß , 2 , Zjokt-B-en-Z , B-dikarboximid; _ N- få-rvkaproyloxi-3-í4* (Z-pyridyl) -pzïpegfazin-l-yk - propyl] -endo-bicyklof2 ,2 ,2]o'kt-5-er'1-2 , ïq-dikarboximid; N-ßÉ-cyklohexylkarbonyloxif3- §1_-__(2-pyri.dyl) -piperazin- l-ylš~pr0pylJ-endo-bicyklo[å¿2,2]oktf5-en-2,3-dikarbox- imiafí -N- f2-hydroxi-3- 24 - (2 -pyridyl) -piperaz iUn-l-ylš -prbpyl-J enao¿bicyk1o[2,2,1]heptan-2,3~aikarbQximia;_ _ N-f2-n-kaproyloxi-3- f4- _(2-pyridyll) -piperazin-l-ylš -f propyl] -endo-bicyklo [2 , 2 , 1] heptan-r-2 , 3-díkarboximid; _ N-[§-hydroxi-3-{4-(2-pyridyl)~pipéfazin-1-yli-propyl]- endo-T-øxabicyklo p. , 2 , l] heptan-Z fßdikàrboximifi; N-f2~n-kaproyloxi-3-{4- (Z-pyridyl) -piperazin-l-ylï- projpyl] -endo-7-oxabicyk lo [2 , 2 , l] heptan-Z , 3-dikarboximid; N- 1:2-cyklohexylkarbonyloxiÅÉ-f4- (2-pyridyl) -piperazin-l- ylš--propyll -endo-7-oxabicyklo [2 , 2 , l] helptan-2 , 3-dikarbox* imia; ' - > N-[Z-n-hexadekanoyloxi-B-{4 - ( Z-pyridlyl) -piperazln-l-ylj - propyl] -endo-W-oxabicyklo [-2 , 2 , l] hVeptan-Z , 3~åikarboximid; N-[2-n-hexadekanoyloxi-3-{4-(2-pyriayl)-p;per¿z1n~1-y1f- propyl] -endo-bicyklo [2 , 2 , IJ he-ptan-Z , 3'-dikårboxizlnid; N- f2-hydroxi-3-f4- (Z-pyrirñidy/l) -piperazin-l-ylš-propylj - cis-cyklohex-ll-en-l fl-dikarboximidf _ _ N-fZ-isobutyryloxi-B- [4- (Z-jpyrnïmidyl) -piperazin-l-yl? - propyll -cis-cyklohex-Il-en-l,_2-dikarboxímid; I N-[Z-n-kaproyloxi-ß- 54- ( Z-pyrimidyl) -pipèrazin-'l-yl? - propyfl -cis-cyk-lohex-fl-en-l J-dikarboximid; N-EZ-cyklohexylkarbonyloxi-Sf54 --( Z-pyfiimidyU -piperazin- l-yfi-propyl] -cis-cyklohex-4-enl-l J-dikarboximid; V I - N- f2-acetoxi-3- ífl- (Z-pyrimidyl.) fpiper-azlp-l-yl? -propylj - cis-cyklohex-fl-en-l , 2 -dikarbqximid; N-fZ-bensoyloxifi-Ûl- (Z-pyrimídyl) -piperazin-l-ylš -~ própyl] -cis-cyklohex-é-en-l , 2-dikarboximid; 10 15 20 25 30 35 450 894 14' N-[2-pfopíonyloxi-3-{Å~É2-pyrimidyl)~píperazin-l-y¶§- propy¶]-cis-cyklohex-4-en-l,24dikarboximid; . ~ N-[2-hydroxi¥3-{Ä-(2-pyrimidyl)-piperazin~l-ylš-propyl]- cyklohexan-l,2~dikarboximid; 7 ' U' I N-flÉ-áce§oxi-3~{4-k2-pyrimidyl)-piperazin*lfy1š-propy}]- cyklohexan-1,2-dikarboximid; 7 _ - N~[É-isobutyryloxi-3~{Å-(2-pyrimidyl)-piperazin-l-yL§- propyl]-cyklohéxan-1,2-dikarboximid; N-[Q-cyklohexylkarbonyloxi-3-(Ä-(2-pyrimidyl)Épípçrazin- l~y%f-própyl]-cyklohexan~l,2-dikarboximid; ' N-[2-hydr0xi-3-{Å-(2-pyrimidyl)-piperazih~l-yäš~propyl]- endQ-bicyklo [z , 2 , 11 hept-s-en-z , a-aikarboxímid; í N-[2-acetoxi-3-{Ä-(2-pyrimidyl)-piperazin-l-yl}~propyl]- endo-bicyklo[2,2,;]hept-5-en-2,3-dikarboximid; " N-[É-hydroxi-3~{Ä-(2-pyrimidyl)-Pifierazin-l-ygëprppyll- exo-bicyklo[2,2,I]hèpt-5-çn-2,3-dikarboximid; 7 N-[2-hydrpxiÄ3-{Ä-(2-pyrimidyl)~piperazin-l-ylz-propyl]- ftalimid; - - N-[ä-benšoyloxi-3-{Ä-(2-pyrimidyl)-piperazin-l-y¶ï- propyL]-endo-bicyklo[2,2,¥]hépt-5-en~2,3-dikarboximid; N-[2-n-hexadekanoyloxi-3-{Ä-(2-pyrimidyl)-pipérazin-l- y1_§ fpropyl] -cis-»cyklohex-zz-en-l , z-aikarßoximid; N-[3-{Å-(2-bensotiazoyl)piperazin-1-yLf*2-hydfoxipropyl]- endo-bicyklo[2,2,L]he§tr5-en-2,3-dikarboximíd;. I N-f3-{4-(2-bensotiazoyl)-piperazin~l-yäf-2Jhydroxipropyil- cis-cyklohex-4-en-1,2-dikarboximid; N-[2-bensoyloxi-3-{}-(2-bensotiazoyl)-piperazin-l-y;f- propyl]-cis-cykloHex~4-en-l,2-dikarboximid; N-[É-acetoxi~3-{Å-(2-bensßtiazoyl)-piperazin~l~y;f- propyII-cyklohexan-l,2*dikarboXimid; ' N-[2-n-hexadekanoyloxi-3~{Å-(2-bensotiazoyl)-piperazin- l-yflå propyl] -succinimid; _ Nf{2-hydroxi-3-(4-metylpiperazin~l-yl)-propylš-cis- cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid; ~ ' N-{2-n-kaproyloxi-3-(4-metylpiperazin-l~yl)-propyIf- 'cyklohexan-1,2-dikarboximid; l0 15 20 25 30 35 450 894% N-{3-(4-metylpiperazin-l~yl)-2-nikotinyloxipropylš-en8o- bicyk1o[ä,2,;}hepi-5-en-2,3-dikarboximia; ¶ N-{2jn-kaproyloxí-3-(4-metylpiperazin-1-yl)-propy}}- endo-bicyklo[É,2,Ühept-5~en-2,3-dikarbokimid;. .Q N-{É-Hydfoxi-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl3-eñdo- bicyk1o[2,2,1]hept-5-en-2,3-aikàrbqximia; - N-{3-(4-mçtylpiperåzin-l-yl)~2~nikotinyloxipropy{f- cis~dyklohex-4~en-l,2-dikarboximid;1 I (N-{2-isobutyryloxi-3~(4~mety1piperazin-l-yl)-prQpylí- _cyklohexan~l,2~dikarboximid; N-{2-n-kaproyloxi-3:(4-metylpipérazinfll-yl)4prQpyl}- cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximidr ' - ' N-{?-isobutyryloxi-3-(4-metylpiperazin-lëyl)~propy¶?- cis~cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid; 7 N-{2~hydroxi-3~(4-metylpåperazin-lfyl)-§ropy¶š- cyklohexan-1,2-dikarboximid; _ N-{2-cyklohexylkarbonyldxi-3-(4-n-hexylpiperazin-lfyl)- propylš-cyklohexan-l,2-dikarboximid; _ N-f2-cyklohexylkarbonyloxij34(4-n-hexylpiperazin-1-yl)- propylš-ftalimid;' ' _ - ' N-{2-bensoyloxi-3-(4~etylpiperaziñ-l-yl)-propyl}f ftalimiqu ' ~ * N-{2-heXadekanoyl0xi-3-(4-p;opylpiperàzin*l-yl)-propyÉ?- ende-bicyk1p[2,2,2]0kt~s-en-2,3-dikarboximid; _ ' N-{?-bensoyloxir3-(4-n-hexylpiperazin-l¥yl)-propy;?- _ cis-cyklohex-4¿en-1,2-aikarboximid; ¶ N-íÉ-hydroxi-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propyl}-exo- bicyklo[É,2,¥]hept-5-en-2,3-dikarboximid; 75 _ N-[2-acetoxi-3-{4-(3-klorofenyl)-piperazin-l-yLf-propyllf ftalimia; '_ _ ^ N-[2-acetoxi-3-í4-(3~klorofeny1)Åpiperazin-1-ylš-propyl]- cyklohexan-1,2-dikarboximid; 7 ' ' N-[2~acetoxi-3~Ã4-(3-klorofenyl)~piperazin-l-yQf- propyl -cis-cyklohex~4~enf1,2-åikarboximid; 1 N-[2-acetoxi-3-f4-(3-klorofenyl)-piperazin-lfyl3- propyl]-exo-bicyklo[É,2,L]hept-5-en-2,3-dikarboäimid; 10 l5 I 20 25 30 35 4sb s94% ._ 16' N-[2-bénsoyloxi-3-í4-(3-klorofeñylj-piperaQin-1-y{?~ propylj-endo-bidyklofë,2,ÅIhept-5-en-2,3~dikarboximid; N-[É-n-kaproyloxi-3-{4~(3jklor0fenyl)-piperazin-l-y{f- propyl]-ende-bicykló[2,2,¥]hept-5~en-2,3-dikarboiifiid; N-[2-acetoxi>3-{§-(3-klorofenyl)-piperazifl-1-y;f_ propyl]-endo-bicyklofë,2,1]hepfi~5~en-2,3*dikarboximid; Nf[§f{4f(3-klorofenyl)*piperazin-l-yli-2~hydroxipropyl]- exd-bicyklo p , 2 , 1] hept-sèen-z , s-aikarboxixnid ,- N-[É-hydrøxif3-{Ä-(2-metoxifenyl)-piperazin-l-yLf-_ propyl]-exo-bicyklofä,2,ÄShept-5-en-2,3~dikarboximid;_ N-[É-{4-(3-klorofenyl)~piperazin~lÅyQ;-2-hydroxipropyi]- exo-bicyklo [22 ,JJ heptan-z gs-dikarboximid; _ - _ N-[ä~{Å-(3-klorofenyl)-piperazin~I~y%?-Zfhydroxipropyá]- ende-bicyklo[2,2,I]hept~5-en-2,3-dikarboximid; N-[2-cyklohexylkarbonyloxi-3-{Ä-(4-metyifenyl)-piperazin- 1-y;š-propyl]-endo~bicyklo[É,2,L]hept-5-en-2,3fdikafbox- imid; I N-[É-hexadekanoyloxi-3-{Ä-(3-trifluorometylfenyi)- piperazin-l-ylš-prqpyfl]-endo-7-oxabicykloíë,2@1]heptan- 2 ß-aixarboximid; í ~ - ' N-få-cyklohexylkarbonyloxif3-{Ä-fenylpiperazin~l-yl§- propyil-cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid; ' _ N-[Ä-cyklohexylkarbon§loxi-3f{Å-(3,4~åimëty1fenyl)- piperazin~l-yg-propy;]-enåo-bicyklofä,2,2]okt~5-en-2,3- dikarboximid; ' ' N-[ä-bensQyloxi-3-{Å-(2-metoxifenyl)-piperazin:1-y¶?1 propyll-ftalimid; in _ ' _ N-[2-n-hexadekanoyloxi~3-{4-(4-k;o§ofenyl)-piperazin-l- ylj -propylj -enao-bicyklofz , 2 , 1] hepf-sfen-z,3fdi1 N-[3~{§-(2-[Ä,6-dimetyl)-pyrimidyil~piperazin-lÉy¶?-2- hydroxipropyl]-cis-cyklohex-4-gnfl,2~dikarbpximid; N-E3-íß-få-}4,6-dimetyl)-pyrimídyÄ1¥piperazin-1-yäç-2-_ hydroxipropyl]-endo-bicyklc 2,2,l hept-5~enf2,3-dikarbox- imid; I I í ' 1 ' N-[É4n-hexanoyloxi-3-{Å-[2-(4,6-dihetyl)-pyrimidy;]f 'I piperazin-l-y;;-propyQJ~§is-cyklohex~4-en-1,2-dikarbox- imid; f - 10 -15 20 ¶2s 30 35 +4so s94 É ¶.17 _ ¶ N-[2~cyklonexylkarbonyloxifs-{4-[2+(4-mètox1-6fmety1)- pyrimidyxzÄpipeyazifl-1-y¶3-prÖpyl]~endo-bicyklo[2,2,l]- hepfi-5-en-2,3-aikarboximia; ¶ ' ¿ _ N-[2-hexanOyloxi-3-{Å-[2-(3-metyl)-pyrimidyl]-pipérázin- l~ylš~propyl]-cis~cyklohex-4~enÉ1,2-dikarboximid; N-[2-cyx10hexy1karbQny10xi-3-21-<4-pyridyl)-p1p@razin~ l-ylf~propyl]~endo-bicyklo[É,2,I]hèpt-5~enÄ2,3-dikarbox- imid; ¶ '_ " ¶“'¶ "- _ Ä-¿_ - N-[2-propanQyloxi-3-{Ä-[2-(4-metoxi)~pyridyl]fpiperazin- l-yl?-propyl]~ftalimid7 f N~[2-propanoyloxi-3-[4~[É-(4¥k1óro)=pyridyl]-piperazin* 1-ygf-propyil-f¿a1imid;_ ¿ ¶ N-[É-cyklohexylkarbonyloxi-3-(4-(4-pyridyl)-piperázin- l-ylš-propylj-succinimídç N-[É-hydfoxi-3-[Ä-(2~pyrímidyl);hçgahyfiro-lH-l,4- diazepin*l-yL?-propyä]-cis-cyklohex-4-en-1,2-dikarbox- imid; _ _ ' ' , ¶ ; ' N-fÉ~hydroxi-3-{4-(2-pyrimidyl)-hexahydro-lH-l,4-di- azepin-1-ylš-propy¶]-endo-bicykloffL2,1Ihept-5-en-2,3- dikarboximid; 1 N-[ë-hydroxi-3-{Ä-(2-pyridyl)jhexahydrb-IH-1,4-diacepin- l-y}}~propyJJ-cis-cyklohex-4-en-1,2-dikafbqximid; N-f2-hydroxi-3-{Ä-(2-pyridylf-hexahydrp-lH-l,4-diazepin- l-ylš-propyí]-endo-bicyk1o[2,211]hept-5-eg-2,3*dikarboxf imid; _ , _ N-[2=n-k§proyloxi-3-{4-(2-pyridyl)-hexahydro-lH-l,4- diazepin-1-ylg-propy¶]-cis-cyklohex~4-en-l,2-dikaïbox~ imid; N-[2-hydroxi-3-(4-fenylhexahydro-lH-l,4-diazepin-1-yl)~ propy;]-cis-cyklohex-4-en;l,2-dikarboximid; ^ N-[É-hydroxi-3-(4-fenylhexahydfo-lH-1,4fdiazepínÉl-yl)- propyi]-endo-bicyklofå,2,l?hept-5-en-2,3-dikarboximid; N~[É-n-kaproyloxi~3-{Ä-(2-pyridyl)-hexahydro*lH-l,4- diazepin-1-y;ï-propyälfendo-bicyklofä,2,1]hept-5-ep-2,3- dikarboximid; N-få-cyklohexylkarbonyloxi<3-{Ä-metyl-hexahydro-lHFl,4- diazepin-l~y13-propyl]-ftalimiå; I 10 15 20 25 30 35 450 894 19 ., N#[2-cyklohexylkarbonyloxi-3-{?-fenyljhexåhydró-1H-1,4- diazepin-l-ylš-propyllësuccinimid; __ N- [z-nikotinoyuoxi-s-[ßz- (3 , a-cïímetylfenyp -hexahyaro-:LH- 1,4-diazepin-l-y;}-propyl]*cyklohexan-1,2-dikarboximid; _ N-[Z-cyklohexylkarbonyloxi~3-{Ä¿[É-(4,6-dimçtyl)~pyrimidyl]- hexahydro-lH-1,4~diazepin-l-yífpropy¶]-endo-bicyk1of2,2,I]- i hept-5-en-2,3~dika;boximid; ' N-[2~n-butylaminokarbonyloxi-3-{Ä-etyl-hexahydro-lH-l,4- .diazepin-l-ylï-pfopjl] -exo-bicyklofå ,'2 , l] hept-S-en-Z , 3- dikarboximid; _ _ N-[2-n-hexaåekanoyloxi-3-{Ã~(2-pyridyl)-hexahydro-lH- l,4-diazepin~l-ylš-propyllfcís-cyklohex-4-en-1)2-dikarbox- imid; .
N- [2- (z-bensylkarbonyloxi) -3-[4_-'(2-pyriay1> éhexahyaro- lH-1,4-diazepin-1-y;}-propylí-cis-cyk1ohex~4-en-1,2-di- karboximid; _ w 'j 2-[2¿hydroxi-3-{Ä-(2-pyridyl)~piperazin~l-y¥}própyl]- ln-ben; [me] isokinolin-l , 3 ma) aion; 1 2-[2-n-kaproyloxi-3-{§-(2-pyridyl)-pipergzin-l-y%š- propyl]-lH-bèns[ä,e]isokinQlin-1,3(2H)dioñ; 2-få-cyklohexylkarbonyloxi-3-{?-(2-pyridyl)-pipçraåin- l-y%}~propyÅI-lH~bens[d,e]isokino1in-l,3(2H)åi0nf N-f2-hydroxi¥3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-prqpyif-cis- cyklohèx-4-en-l,2-dikarboximid; N-[åfhydroxi-3-{Ä-(2-metylfényl)-piperaziá-l-yæš-propyL]¥ enao-bicyklofz , 2 , 1] hept-s-enèz , s-aikarboximid ; I N-[É-{Ä-[2-(4,6-dimetyl)-pyrimidyi]-piperazin~l-y¶}-2- hyaioxipropyl] -fta1imia; _ - í N-[É-n-kaproyloxi-3-{4-[2-(4,6-dimeEyl)-pyrimidyL]- I pipérazin~l~yL}-propyL]-ftalimid; 'V N-få-cyklohexylkarbonyløxi-3-{Ä-(2-metylfenyl)-piperazin- 1-yi§propyL]-endo-bicyklofâ;2,1]hept-5fép-2,3-dikarbox- imid;'_ > " I N-få-cyklohexylkarbonyloxi-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)f propyl]-cis?cyk1ohex-4-en-1,2-dikarboximid; N-[2~hydroxif3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazinfl-yäš-propjl]- ¿ 2,2fdimetylsuccinimid; ' u: _10 15 20 25 30 35 “ 450 894 19 N-[Z-cyklohexylkarbonyloxí-3-{fl-(2-pyridyl)-piperazin-_ 1-ylf-propyl]-2,2-dimetylsuccinimid; ' N-f2-n-kaproyloxi~3-{Å-(2-pyridyl)-piperazin-l-ylg-' propyl]-2,2-dimetylsuccinimid. ' För ett mera i detalj förklara-effekten av föreliggande uppfinning återges experimentella exempel på hypoglykemi- - aktiviteten nedan.
Exgeriment l _ Förbättring av glukostoleransen. _ Sprague-Dawley-hanråttor (med en vikt av 300 - 350 gi hölls på råttföda och vatten ad libitum-vid ett konstant tempererat rum (22 - 240 C) under minst en vecka innan de användes för studier. Sub-diabetiska råttor *l erhölls ge- nom intravenös injektion av 20 mg/kg streptozotocin (STZ).
Föreningarna administrerades oralt i 5-procentig gummi- aranikumsuspension till sub-diabetiska råttor. 3 g/kg" glukos administrerades intraperitonealt l timme senare.
Blodprover togs ut från svansvenen;-och blodsockret mättes med antronmetoden (Ui. M., Am. J. Physiol. 209, 353 - 358 (1965)). Resultaten återges i tabell l, där de numeriska värdena är förbättringsprocenten för blodsockervärdena i varje grupp behandlad~med röreningar i relation till vär- dena för kohtrollgruppen, uttryckta som 100 %. 1 *l: STZ sub-diabetiska råttor erhålles genom administre- ring av-en låg dos av streptozotocin (20 mg/kg) löst i fysiologisk koksalt innehållande l mM citratbuffert (pH 4,5) i den ytliga hudvenen. Dessa djur visar sub-diabé- tiska tillstånd så att blodsockervärdet vid matning är 100 - 130 mg/dl men har försämrat svar mot-administre- rad glukos. * .______a_..__ww____r. Ninni. 10 15 20 25 e45o 394 20 'Namn pâ testade föreningar _ Förening A:_N-[2-cyklöhexylkarbony1oxi-3-íh-(2-pyridyl)- piperazin-1-yl}~propyi]-succinimid-maieàt; _ g.
Förening B: N-[2~n~dekanoy1oxi-3-{Ä~(2-pyridyl)fpïperazin-7 l-yäïpropyll-cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-dimalcat; Förening C: N-f2-n-kaproyloxi-3~{fl~(2-pyfidyl)-piperázin- l-ylš-propyll-cis-cyklohex-4-en-1,2*dikarboximid~dima1eat; Förening D: N-f2-(trans~24n0nenoyloxi)~3-flš-(2jpyridyl)- Ipiperazin-leyå-propyi]fcie-cyklóhex-4-en~l,2-dikarboximid- dimaleat; 7 ~ Förening E: N~[É-nikotinoyloki-3-{?1(2-pyridyl)-piperazin~ l-yiš-propyl]-cis~cyklohex-4-en?l,2~dikarboximid~maIeaf; Förening F: N-[Z-cyklohexylkarbonyloxif3~{A-(2~pyridyl)- piperazin-l-ylf-propyl]-endo~cis-bicyklo[2,2,i]hept-5¥en- 2,3-dikarboximid~dimaleat: g j f _ Förening G: N-[ë-palmitoyloxi~3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin- l-yiš-propyll-cis~cyk1ohex~4-en-l,2-dikarboximiä-dimaleat; Förening H: N-f2-nikotinoyloxif3-f4-(2-pyridyl)-piperazin- l-yllçropyll-ftalimid-maleat ;- _ ' Förening I: N-[2-propionyloxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-pipe:azin- l-ylf-propyfl -fta1i_mia--ma1eat; och i - Förening J: N-[2~nfkaproyloxi-3-(4-mety1piperazin-l-yl)- propyl]-cis-cyklohex-4-en-1,2-dikarboximid-dimaleat; .4 ' 10 15 20 25 30 35 450 094 21 ïeyell l Förbättringsnrocent för glukostolerans. undersökt procentuell förbättring av antal dos förening djur _ (mg/kg) glukostoleransen (%) *2 l tim. 2 tim. 3 tim. förening A 4 10 -12 25 _ 19 förening B e4 10 15 I n 23 26 förening c 7 10 7 17 1 23 förening D d4 - 10 . 0 13 26 förening E 4 10 11 20 e 9 förening F' 8 10 14 25 “_ 34 förening G 4 l0 ' 3 . 15 24 förening H 4 10 19 - 23 . 27 förening I 5 10 14 26' _ _31 förening J ds 10 . _ 0 »21 ï32 *2 Förbättringsprocent för glukostoleransen betyder en blodsockerprocent i den grupp, som behandlats med testfö- reningarna efter glukosbelastning (l, 2 och 3 timmar ef- ter) i relation till blodsockerprocenten i kontrollgruppen, uttryckt som l00 %.
Av tabell l framgår det att föreningarna enligt förelig- gande uppfinning tydligen har mycket uttalad förbättrad förmåga till glukostolerans och de är därför användbara som medel mot diabetes.
När det gäller toxiciteten hos föreningarna enligt förelig- gande uppfinning är de extremt säkra läkemedel såsom fram- går av följande experiment.
När ett försök utfördes med möss DDY-stammen förelåg inte något dödsfall vid en dos om 1000 mg/kg såsom visas nedan.
Exgeriment 2 Akut toxicitetstest. 10 15 20 25- 30 35 450 894 22 Möss från DDY-stammen (med en vitt av 20 - 25 g) hållna på musföda och vatten ad libitum vid ett konstant tempererat rum-(22 - 240 C) under minst l vecka användes; _Ett test av den akuta toxiciteten utfördes genom oral ad- ministrering av föreningarna vid två dosnivåer på 500 mg/kg och 1000 mg/kg. Observation av dödsfallen gjordes inom l vecka. I tabell 2 anger nämnaren i varje värde an- talet undersökta fall, och täljaren anger antalet döds- fall. Föreningarna A, B, C, D, E och F motsvarar före- ningarna A - F i experiment-l.
Tabell 2 Akut toxicitet undersökt förening ' 500 ng/kg looovng/kg förening A " -0/5 , 0/5 förening B ” 0/5 0/5 förening C 0/5 - 0/5 förening D 0/5 0/5 förening E I g o/5 ' 0/5 förening F I 0/5 - 0/5 När föreningarna enligt föreliggande uppfinning användes som medel mot diabetes administreras de antingen oralt el- ler parenteralt (t.ex. intramuskulärt, subkutant, intra- venöst, som suppositorier etc.). Även om dosen beror på svårighetsgraden hos patientens.tillstånd ligger den i allmänhet i intervallet loo ~ looo ng, företrädesvis 250 -a 500 mg per dag för en vuxen människa. _ Vad beträffar beredningarna av föreningarna enligt förelig- gande uppfinning så tillverkas de i form av tabletter, granulat, pulver, kapslar, injicerbara kompositioner, sup- positorier etc. i enlighet med konventionell farmaceutisk praxis.~ ~ ' 10 15 20 25 30 35 .4so s94 23 'Vid¿framställning-av orala fasta beredningar blandas när- mare bestämt huvudläkemedlet med-ett utdrygningsmedel, och vidare, om så erfordras, ett bindemedel, sprängmedel, smörjmedel, kylmedel, smaksättande medel och beredas till tabletter, överdragna tabletter, granulat, bulver, kaps- lar, etc. på vanligt sätt.
Som utdrygningsmedel kan man t.ex. använda laktos, majs- stärkelse, vitt socker, glukos, sorbitol, mikrokristallin cellulosa etc. Som bindemedel kan man använda t,ex. poly- vinylalkohol, polyvinyleter, metylcellulosa, etylcellulosa, gummiarabikum, dragant, gelatin, snellack, hydroxipropyl- cellulosa, hydroxipropylstärkelse, polyvinylpyrrolidon etc.
Som sprängmedel kan man t.ex. använda stärkelse, agar, gelatinpulver, mikrokristallin cellulosa, kalciumkarbonat, natriumbikarbonat, kalciumcitrat, dextrin, pektin etc. Som smörjmedel kan man t-ex. använda magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid, härdande vegetabiliska ol- jor etc. Som färgmedel kan man använda de, som är tillåtna som tillsatser till läkemedel såsom kakaosmör, mentol, aromatiska syror, mintolja, kamfol, cinnamonpulver etc.
Dessa tabletter, granulat etc. kan naturligtvis;lämpIigen _vara belagda med socker, gelatin eller liknande om så er- fordras.
För framställning av injicerbar lösning blandas huvudläke- medlet med ett pH-justerande medel, buffert, stabilisator, konserveringsmedel etc., om så erfordras, och beredes till kompositioner för subkutana, intramuskulära, intravenösa injektioner etc. på vanligt sätt.
Exemgel l N-[2-hydroxi~3~¶§-(2-pyridyl)-piperazin-l~yl§propyl]- endo-cis-bicyklo|?,2,1Jhept-5fen~2,3-dikarboximid (l) Syntes av N-(2,3-epoxipropyl)-endo-cis-bicyklo[É,2,f]- hept-5-en-2,3-dikarboximid ' 10 15 20 25 30 35 4so%a94 24 l liter 2-butanon sattes till 65,2 g endo-cis-bicyklof [2,2,ä]hept~5-en-2,3-dinarboximid, 70 g epiklorhydrin och vattenfritt kaliumkarbonat, och blandningen återloppskoka- des 5 timmar. De oorganiska materialen filtrerades medan blandningen var varm, filtratet koncentreràdes, och de se- parerade kristallerna filtrerades så att man erhöll I 70,9 g av titelföreningen, utbyte Bl %, smp. ll2 - 1140 C.
Elementaranalys: för'Cl2Hl3NO3' _ C ' H N beräknat (%): '65,74 5,98 ' 6,39 funnet (%): 6§,Ol 5,79 6,43_ (2) Syntes av N-f2-hydroxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-l- yiš-propyi]-enda-cis~bicyk1o[2,2,i]hept-5-en-2,3: ai- karboximid 5~ '- ' 200 ml etanol sattes till l0,95 g-N-(2,3-epoxiprooyl)- endo-cis-bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dikarboximid, erhål- len med förfarandet (1) ooh 8,2 g l-(2-pyridylï-piperazin, och blandningen återloppskokades 3 timmar§ Den önskade fö- reningen separerade ut när den fick stå och svalna, ooh denna filtrerades varvid man erhöll 17,8 g K93 % utbyte) av titelföreningen. smp,= 142 - 144° c Elementaranalys: för C2lH20N4O3 A C H N beräknat (%)= 65,95 6,85 14,e5_. funnet (5): 66,05 'e,93 14,47 Exemgel 2 _N-[2-acetoxi-3-{ß-(2-pyridyl)-piperazin¥l-ylšfpropyl]- cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid~dimaleat 2,2 g N-E2~hyaroxi-3-{ß-(2-pyriayl)>p1perazin-14yr}- propyrl-cis-cyk1ohex~4-en-1,2-aikarboximia 10 15' 20 25 30 35 45 0 89 4 25 upplöstes i 1,2-dikloroetan och 0,8 gg acetyl- klorid sattes till lösningen, som sedan återloppskokades under cirka 30 minuter. Därefter kyldes detta till Oo C, en 5-procentig vattenlösning av natriumkarbonat tillsattes för justering av pH-värdet till 9, och det organiska skik- tet separerades. Detta tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, följt av filtrering. _ Filtratet koncentrerades. Därefter tillsattes etylacetat' till återstoden för upplösning. Därefter tillsattes en lös- ning av 0,69 g maleinsyra löst i ett blandat lösningsmedel av etylacetat och metanol till lösningen, som därefter återloppskokades 5 timmar. Den önskade föreningen separe- rade ut när den fick stå och svalna, och den filtrerades varvid man erhöll 2,9 g (utbyte 93 %) av titelföreningen. smp.= 144 - 147° c Elementaranalys: för C22H28N4O4'2C4H4O4 c y H _ _ N beräknat (%): 55,89 5,64 '8,69 funnet (%): 55,67 5,75 8,56 \ Exemgel 3 _ N-[É-n-dekanoyloxi-3-{§-(2-pyridyl)-piperazin-l-y1š-- propyl]-cis-cyklohexan-l,2-dikarboximid-dimaleat ' | 1,85 g av N-[2-hydroxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl}- propyl]-cis-cyklohexan-1,2-dikarboximid upplöstes i 50 ml 1,2-dikloroetan, och 1,2 g n-dekanoylklorid sattes till denna lösning, som återloppskokades under 1 timme. Däref- ter destillerades 1,2-dikloroetan av under sänkt tryck, eter och utspädd saltsyra tillsattes under iskylning och blandningen omrördes. Vattenskiktet separerades, justera- -des till pH 9 genom tillsats av 5-procentig natriumkarbo- natlösning under iskylning och extraherades med kloroform.
Extraktet tvättades med vatten och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Detta filtrerades, och filt- ratet koncentrerades, varefter etylacetat sattes till 10 15 20 25 30 35 450 894 26 É y s återstoden för upplösning, och en lösning av l,l6 g maleinsyra löst i ett blandat lösningsmedel av etylacetat och metanol sattes till lösningen, som därefter återlopps- kokades under 5 minuter. Den önskade föreningen separera- de när blandningen fick stå och svalna, och denna filtre- rades av varvid man erhöll 3,4 g (90-procentigt utbyte) av titelföreningen. I ' smp.= 125 - lza° c Elcmentaranalys: för C30H46N4O4~2C4H¿O4 C ' H - _ N ' beräknat (%): 60,13 7,19 .7,38 funnet (%): 7,09 .7;36 59,84 Exemgel 4 I N-ïä-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-nikotinyloxipropyl]-cis- cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-dimaleat 1,84 g N-[2-hydroxi-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-cis- cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid och 2,6 g trietylamin upp- löstes 1 so ml l,z¥aiklorsstsn, och 1,4 g nikøtlnylkloria- hydroklorid sattes till denna lösning, som återloppskoka- des 2 timmar. Efter kylning till Oo C tillsattes vatten,i blandningen omrördes och därefter separerades det organis- ka skiktet. Detta tvättades med vatten oohltorkades där- efter över vattenfritt magnesiumsulíat. Detta filtrerades,' filtratet koncentrerades, 1,4 g maleinsyra och etanol sat- _ tes till återstoden, och blandningen återloppskokades 5 minuter. Den önskade föreningen separerade ut när den fick stå och svalna, och den filtrerades varvid man erhöll 3,5 g (91-procentigt utbyte) av titelföreningen. smp.= l65° c (sönderfall) Elementaranalys: för C H N H4fl2C4H O 22 28 3 4 4 (fl 10 15_ 20 25 830 35 450 894 27 _ _ c ' H ' N dberäknat <8)= i -65,89 5,64 8,69 funnet l%): _55,75_ 5,64 8,71 Exemgel 5 - .
N-[2-n~butylaminokarbonyloxi-3-{Å-(2-pyridy1)-piperazin- l-ylš-propyïlfendo-cis-bicyklof2,2,i1hept~5-en-2,3-di- karboximid-dimaleat 25 ml toluen sattes till 1,9 Q N-[2-hydroxi-3-{Ä-(2- pvridyl)-piperazin~l-ylš-propyl]-endo-cis-bicyklo[2,2,l}- ,hept~5-en-2,3~dikarboximid, 1,5 g n-butylisocyanat och l ml pyridin och värmdes vid l60O C med användning av ett förslutet rör under 6 timmar. Lösningsmedlet destillerades av under sänkt tryck, och återstoden löstes i etylacetat,- varefterten lösning av 1,16 g maleinsyra löst i_ett_blan-V dat lösningsmedel av etylacetat och metanol sattes till den erhållna lösningen och återloppskokades 5 minuter. Den önskade föreningen separerade när blandningen fick stå och svalna, och den filtrerades varvid man erhöll 3}l g (ut- byte 87 %) av titelföreningen. I ' smp.= 144 - 146° c _ ,_ Elementaranalys: för C26H35N5O4'2C4H4O4 '- C ' H _ N beräknat 68); 57,21 6,08' 9,81 funnet (8)= 57,28 6,03, 9,85 Exemgel 6 ' ' I.
N~[2-cyklohexylaminokarbonyloxi-3-{Å~(2-pyridyl)-piperazin~ l-yl}-propyl]-cis-cyklohex-4~en~l,2-dikarboximid-dimaleat 25 ml xylen sattes till 1,85 g N+[2Ähydroki-3-(Ä¥(2- pyridyl)-piperazin-l-yg-propylfl-cis-cyklohex-4-en-l,2-di- karboximid och 2 g cyklohexyl-isocyanat och värmes vid 1800 C med användning av ett slutet rör under 8 timmar.
Xylenen destillerades av under sänkt tryck, och återstoden -10-5 15 20 25 30 35 gnöii 4,4 g fri aminförening, a.v.s. N-[2-cyk1ohexy1karbo- 450 s945 za upplöstes därefter i etylacetat, varefter en lösning av 1,16 g maleinsyra löst i ett blandat lösningsmedel av etyl- acetat och metanol sattes till denna lösning och återlopp-H kokades 5 minuter. Den önskade föreningen separerades när blandningen fick stå och svalna, och den filtrerades var- vid man erhöll 3,2 g (88-procentigt utbyte) av titelföre- ningen. ' _ 1 ' 'smp.= 151 - 153° c Elementaranalys; för C27H37N5O4'2C4H4O4 c H N beräknat (%)=- 57,75 ' 6,245 9,62 funnet 15); 57,65 6,19 9,55 axefigel 7 _ g _ _ N-[Z-cyklohexylkarbony1oxi-3-(Å-(2-pyridyl)-piperazin-l- yl}-propyl]-endo-cis-bicyklo[},2,lIhept-5-en-2,3-di- karboximid-dihydroklorid « -3,82 g N-f2-hydroxi-3-{Å-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl§- propyl]-endo-cis-bicyklofë,2,l}hept-5-en-2,3-dikarboximid löstes i 100 ml 1,2-dikloroetan. Till lösningen sattes l,8 g cyklohexankarbonylklorid. Det hela âterloppkokades 5 timmar. 1,2-dikloroetan destillerades av under sänkt 7 tryok. Till återstoden sattes under iskylning en blandning av_eter och utspädd saltsyra. Det hela rördes om. Vatten- skiktet utvanns genom separationï Till den utvunna lös-- ningen sattes under iskylning 5 % vattenlösning av nat- riumhydroxid, varvid lösningens pH-värde justerades till lO. Blandningen extraherades med kloroform. Éxtraktet tvättades med vatten, och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Den filtrerades, filtratet koncentrera- des, återstoden omkristalliserades ur etanol och man er- nylixo-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl}-propyl]-endo-cis- bicyklot2,2,lIhept-5-en-2,3-dikarboximid (smältpunkt 149 l0 15 20 25 30 gi4soss94s 29 _ - 1510 C). Den erhållna kristallïna massan upplöstes i etanol under värme. Till lösningen sattes en lösning som_ tidigare beretts genom spädning av'2 g koncentrerad salt- syra med l00 ml etanol. Den önskade föreningen separerade _ ut när blandningen fick stå och svalna, och den filtrera-- des och man erhöll 4,8 g (85~proÖentigt utbyte) av titel- föreningen. smp.= 241 - 243° c (sönderfall) g Elementaranalys: för C H .N O °2HCl 28 36 4 4 _ _ C _ H N beräknat (%): 59,46 6,790 9,91 funnet (%): '59,3l 6,8l= 9,90 Ovan nämnda föreningar administrerades till 6 råttor i en dos om 39 mg/kg; Experimentmetoden utfördes på samma sätt som beskrevs i experiment l. Den så erhållna förbättrings- procenten för glukostoleransen var 23 % efter l timme, 33 % efter 2 timmar och É7'% efter 3 timmar.
Följande föreningar framställdes med förfaranden liknande dem i exempel l. ' N- EZ-hydroki-B- ifl- (Z-ypyridyl) -fpiperazin-l-*ylš -propyll -cis- cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-fumarat 1 _ smp.= 170 - 172° c Elementaranalys: för C20H26N4O3'C4H4O4 M C H N befäknäc (%)= 59,25 s,22e 11,52 funnet (%): 59,39_ 6,20 11,47 10- 15 20 _ 25 30 35 450 894 30 N-f2Åhy§roxi-3-{4-(2-pyridyl)-piperazin~1-ylš-propyl]f cis-cyklohexan-l,2-dikarboximid-maleat - 159 - 1619 c Smp.: Elementaranalyš: fär C20H28N403-C4H404 <2 H beräknat (%): 59,00 6,60 _lI,47 fnnhët (5): 6,56 11,55 .59;l3 N-[2-hyd;oxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-piperazin~l-yífpropyl]- succinimid-dimaleat ' ' ~smp4= 146 - 14s° c E1ementar5na1ys= för c H N o -zc H o 16 22 4 3 4 4 4 __ ~ c V _ .H ' N beräknat (5): 52,35 ' 5,50 10,18 '53,46 - 5,53 10,14 funnet (%): N-E2-hydroxi-3-{Ä-(2-pyridyl)-pipetazin-l-yI}-propylj- exe-cis-b1cyk1o[2,2,1]hept-5-en-2,3-aikarboximid smp.= 191 ~ 192° c Elementaranalys: för C2lH26N4O3 _ _ _ - c '5 n N beçäknat (5): 65,95 6,e5í5 14,65 funnet (5): 65,75 -- 6,90 14,80 N-[2-hydroxi-3-{4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yL}-propyâ]- ftalimid _ _ ~ I ' smp.= 147 - 149° c Elementaranalys: för C20H22N4O3 I i I c _ H N' beräknat (%): 65,55 6,05 15,29 funnet (%): 65,84 _l5,4l _6,2o ... _. ' _. 10 15 - 20 25 30 35 -450 694, 31 N-fÉ-hy@roxi~3-{4-(2-pyridyl1-piperazin-1-yl}-propylš- endo-cis-biçyklo[ë,2,2]okt~5-en-2,3-dikarboximid smp.= 156 ~ 15e° c Elementaranalys: f5r C22H2BN4O3 12.' H N beräknat (6): 66,64 7 7,12 14,13 funnet (%í= 66,63' 7,os 13,98 N-[2-hydroxi-3-{Å-(2~pyridyl)-p1pefazin1l-ylg-§ropy1}f ende-cis~bicyk1o[â,2,1]heptan-2,3-61karb6ximid smp.= 156 - 156° c Elementaranalys: för C H N*O 21 za 4 3 _ c 5 H ~N beräknat (%); 6 65,60 77,34 14,57 65,90 7,39_ funnet (%): 14,60 N-[2-hydroxi-3~{4-(2-pyridyl)fpiperazip-l-ylz~propyll- endo-cis-7-oxabicyklo[},2,1]heptah-2,3-dikarbóximid-maleat smp.= 179 - 1s1° c ' Elementaranalys: för C2OH26N4O4-C4H4O4 c _ H ' .N beräknat (%): 57,35 6,02 11,15 funnet (%): 5,99 11,16 57,26 N-{2fhyflroxi-3-(4-fenylhexahydro-lH-1,åfdiazepiñ-1-yl)- propylš~cis~cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid smp.= 134 - 136° c för C H N O Elementaranalysz 22 29 3 3 c 7 H5 N - beräknat (%)= -;6s,9o 7,62 '5 10,96 fuqnet (%)= 68,76 Å1o,78 7,69 10 15 20 ,25 30 35 450; 894 32 N-[Z-hydtoxi-3-{Å~(2-pyrimidyl)-piperazin-1-ylš-propyL]~ cis-eyk1ehexf4-en-1,2-qikarbeximid-maleat Smp.: 1720 C (söndérfall) Elementafanalysz för Cl9H25N5O3-C4H4O47 1 C - H _ N beräknat (%)= 56,65 - 6,01 14,37 funnet (%): 6,00 56,48 _14,25] N-[2-hydroxi-3-{4-(2-pyrimidyl)-fiiperazin-l~yl%jpropy1]- cis-cyklohexan-l,2~dikarboximid-maleat smp.= 191° c (sönderfall) Elementaranalys: för Cl9H27N5O3'C4H4Ö4. _ C H-_ N beräknat (%): '56,42 6,40 ' 14,31 56,27 14,29 funnet (%): 5 6,35 N-f2-hydroxi-3-{4-(2-pyrimidyl)4piperazin-1-yl?~propyÄI- endo-çis-biCykld[2,2,Å]hept-Sëén-2,3-dikarboximid smp,= 147 - 1so° c Elementaranalys: för CZOHZSNSQ3 _ c . H N beräknat (%)= 62,64 s,57"f 18,27 'funnet (%): 6,59 18,23 62,73 N-[2-hydroxi-3-(Ä-(2-pyrimidyl)-piperazin-l-yl3#prop§ÉI4 exe-cis-bieyk10[ä,2,1]hept-5-en-2,3-aikarbeximia smp.= 180 - 1s2° c för c_ H N o Elementaranalys: W 20 25_5 C H N beräknat 4%)= 562,64 6,57 18,27 funnet (%): 62,39 .6,54 18,32 10 15 20 25 30 35 4sq à94 '33 N-[Z-hydroxi-3-{4-(ßpyrimidyl)-piperazin-l~yl}-propy1]- fta11mia « ' ' . ~ '- 7 in smpl= 114 - 11s° c Elementaranalys: för Cl9H2lN5O3 C H ' 'N beräknat (%): 62,11 5,76 '_l9,06 funnet (%): 61,91 18,92* V 5,53 N-EÉÄ{Å-02-bensotiazoyl)-piperazin-1-yiš-2-hydroxiprnpylj- endo~cis-b1cyklo[2,2,2]heptl5Äen-2,3~dikarboximid smp.} 160 - 1e3° c- Elementàranalys: för C23H26N¿O3S _ ' ' c H N beräknat (%): 62,98 5,99' 12,78. funnet (%): 5,77 62,75 912,57» N-[ä¥{}-[2-(4,6~dimety1)~§yfimiåyl]-pipeÉaz1n-l-ylš-2- hydroxi-propyl]-endorcis-bicyklo(2,2,I]hept~5-en-2,3-di- karboximid smp.= 135 -_137° c Elementarànalys: för C22H29N5O¿ '__ c H - _ N beräknar (%)= 64,21 6 7,10 17,02 funnet (2): 64,10' ' 7,161 17ma Nf[3~{Ä-(3~klorofenylI-piperazin-l-ylz-2-hydroxipropyL]-V endo-cis-bicyklo[2,2,i]hept-5-en-2,3-dikarboximid smp.= 134 - 135° c Elementaranalys: för C22H26N3ClO3_ _ 2 C - H ' N beräknat (%): 963,52 6,31 , 10,10 funnet (%)1 63,74 10,18 ' 6,30 .. ............ -.. _ ...._4... __... _ LH 10 15 20 25 30 35 45o_a94 34 N-f3-{Ä-(2~bensotiazoyI§-piperazin-irylš-2-hydroxipropj1]- cis~cyklohexf4-en-1,2#dikarboximíd-maleat' . I =.177° c (sönderfall) Smp.
Elcmentaranalys: föf C22H26N4O3S~C4H4O4 C H N beräknät (%): 57,54 5,58 10,33 57,70 5,65 10,21 funnet (%): N-[3-{}~1š~(4,6-dimetyl)èpyrimiayï]-piperazinfl-y1§~2-Û hydroxipropyl]-cisfcyklohex-4-en-1,2-dikarboximid-maleat smp.= 157 - 159° c 5 Elementaranalys: för C2lH29N5O3-C4H4O4' _, C H N beräknat (5), 58,23 5,46 13,59 funnet (%)= 58,11 6,51 13,40 N-[ä-{§-(3=klorofienyl)-pipefazin-l-ylš-2-hydroxipxopyl]- exø-cis-bicyklofä,2[1]heptan~2,3-dikarboximid 5smp.= 154 - 156° c Elementaranalys: för C2áH28C1N3O3_ ,_ C H |! _ N _ beräknat_(%)¿ 63,21 6,77 10,06, funnet (%): 63,36 6,84 10,03 N-{2fhydroxi-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propylšfexo-cis-' b1cyk1o[é,2,1]hept-5-en-2,3-aikarb0x1m1a-maleaá Smp.: 179 - 1800 C _ Elemencaranalys: för C22H27N3O3-C4H404, C H N 62,75 8,45 .62,67 8,32 beräknat (%)= funnet (%): 6,29 6,28 10 15 20 25 30 35 4soïs94 35 Nf[3-(A-(3-k1o;0feny1)-piperaåin-1-y1}é2>hyaroxipropy;]- exo~cis-bicyklofä,2,l]hept-Sren-2,3-dikarboximid smp.= 152 - 1s4° c Elementáranalys: fö; Q22H26ClN O _ 3 3 _ ' _ ¶ c H N bgräkfiatn(%)= 63,529 6,31 '1o,1o funnet (%): 63,37_ 6,39. 9,95 N-[2-hydroxi~3-{Ä-(2-metoxifenyljfpiperazin-l-yiš-propyl]- exo-cis-bicyk1o[ê,2,1]hept-5-en-2,3-aikarboximia-hemioxalat ' Smp§: 2200 C (sönderfall) Elementaranalys: för C23H29N3O4°l/2C2H2O4 _ C H N beräknat (%): 63,13 6,63= 9,20 funnet (%): 62,85 6,53 9,49 N-{2-hydroxi-3-(4-metylpinerazin-l-yl)-propylš-cis-cyklo- hex-4-ên-1,2-dikarboximid-dimaleat smp.= 159 - 161? c' Elementaranalys: för Cl6_25N3O2-2C4H4O4 _ ' C - _ H N beräknåt.(%)=“ 53,42' '6,1s" 7,79 funnet (%): 53,12 7 5,93 7,71 N-{2-hydroxi-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl}¿c§s-cyklo- hexan-1,2-dikarboximid-dimaleät ' ' smp.= 156 - 1s9° c Elementaranalys: för Cl6H27N3O3°2C4H4O4_ .C H N beräknat (%}: 53,22 6,53 ' 7,76 funnet (%): 6,54 52,99 7,65! 10 15 20 25 30 35 45Q 894 36: N-[2-hydroxi-3f(4-metylpiperazinfl-yl)~propy1]-enåo-cis- bicyklo[Q,2,l]hept~5-en-2,3-dikarboximiö-dimaleat5 smp.= 158 - 1e1° c Elementaranalys: för Cl7H25N3O3-2C4H4O4 ' c v H N beräkna: (5): 54,43 52 6,04 7,62 funnet (%)= 54,15 5,97 7,53 I N~f2-hydroxi-3-(Ä-(2-pyrimidylfehexahydro-lH-I;4~diazepin- l-yïš-propyi]-cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-maleat smp.= 153 - 15e° c Elementaranalys: för ö20H27N503'C¿H4Ö4 c H. _ 'N beräknat (%):V 6 _ 57,47 '6,23 13,97 funnet (%): -- __ 57,27 6,17 13,69 N-f2-hydroxi-3-{@-(2-fiyrimidyl)-hegahydro-1H-1,4-diazepin- l-yäš-propyll-endo-cis-bicyklo[2,2,L]hept-5-enf2,3-§i- karboximid-maleat ' u smp.= 171 f 173° c .
Elementarahalys: för C2lH2áN5O3'C4H4Q4 . 5 c H - N beräknat (%): - 58,47 6,08 13,64 funnet (%): 58,72 6,19 " 13,58 N~[2-hydroxi~3-{;-(2-pyridyl1-hexahyaro-1n-1,4»d1az@§1n-1- y1}-propyl]-cisëcyklohex-4-en-l,2-dikarboximid*dimaieat smp.¿ 142 - 145° c Elementaranalys: för C2lH28N40á-2C4H404 _ 5 C H _ N, beräknat (%): 56,48 _ 5,90 9,09 efunnet (%)= 5 56,37 5,92 s,99.'e~ u 10 15 20 25 30 35 4501894 3, u N-[2-hydroxi~3-{4~(2~pyridy1)fhexahydro-lH-1,4-diazepih-l- y1}-propy1]»ende-01;-bicyk1o[2,2;1]hept-5-en-2,3-ai- 'karboximiå-dimaleat f smp.= 152 - 155° c' Elementaranalysz fiör C22H28N4O3'2C4H4O4 _ ' 1 ' c .H N beräknat (%)= 57,31, 5,78 8,91- funnet (%)= '57,3e ' 7 8,91 5,83 N-f2Ähydroxi~3-(4-fenylhexahydpd-1H-1,4-diazépin-1-yl)- propyi]-ena0~c1s-bicyk1øfz,2,1]hept-5-gg-2,3-aïkarboximia smp{= 124 - 126° c _ Elementaranalys: för'C23H29N3O3 "_ 7 C H N 5beräknat (%) 69,85 7,39 10,63 funnet (%) 69,84 7,34 10,54 N-[2-hydroxi-3-{4-(2~pyridy1)-piperazin-l~y1}-propyl]~ 2,2-dimetyl-succinimid smp.= 131 - 132,5° c Elementaranalys: för GI8H N O 26,4 3' ' _ - c' H- ¿, N beräknat (%): 62,39 7,58 16,17 62,33 7,57 16,05 funnet (%): N-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propyl]-dis-cyk1o- hex-4-en-1,2-dikarboximid smpfl= 153 - 157° c Elementaranalys: för C2lH27N303 C , H N beräknat (%): 68,25 7,38 11,37 funnet (%): 68,22 I 7,39 11,39 10 15 20 25 30 35 450 8945 38 N- 2-hydroxi-3- 4-(2-metylfenyl)-piperazin-l-yl propyl -: endo-cis-bicyklo 2,2,l hept-5-en-2,3-dikarßoximid smp.= 120 - 125° c« Elementaranalys: för C H N O 23 29 3 3 _ c _ H ^ N beräknat (%)= 69,83 7,40 10,62 funnet (%)= 5 69,88 '7,44 “1n,65 5 N- 3- 4- 2-(4,6-dimetyl)-pyrimidyl -piperazin-1-yl -2- hydroxipropyl -ftalimid . ,_ §_; smp.= 137 - 14o° c Elementarnalys: för C2lH25N5O3 ¿ 7 .c . H N beräknat (%): 7 7 63,76 _ 6,38- 17,71 funnet_g%)= ' 563,75' 6,36 17,80 Följande föreningar framställdes med förfaranden liknande dem i exempel 2.
N- 2-acetoxi-3- 4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl -propyl -cis- cyklohexan-l,2-dikarboximid-dimaleat smp.= 142 - 145° c ' ' Elementaranalys: för.C22H30N404-2C4H¿04 C_ H _ _ N beräknat (5): 55,71 5,93 6,66, funnet (%): _ 55,60 _ 5,88 8,78 N- 2-propionyloxi-3- 4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl -propyl - cis-cyklohex-4-en-1,2-aikarboximia-aíma1eat smp.= 139 - 142° c Elementaranalys: för C23H30N4O4'2C4H O 4 4 V c 3 N beräknat (%): 56,52 _ 5,83 8,51 funne:~(%)= 56,42 . 5,76 8,50 :u 10 15 20 25 30 35 450 894 39 N-t2-acetoxi-3-{Å-(2-pyridyl)-piperazifi¿l-yI§prop§l]-_ succinimid-dimaleat - smp4= 134'f,13e° c Elementafanalysz för C H N O '2C H O 18 24 4 4. _4 4 4 , _ c - H > N beräknat.(%)=_ 52,59 5,45 '9,45 funnet (%): ~"52,43 7 5,4l ,9,49 N-[2-propiony1oxi-3~{Å-(2*pyridyl)-pièerazin-l-yl}-propy;]- succinimid-dimaleat D - smp,= 152 - 154° c Elementaranalys: för Cl9H26N4O4°2C4H4O4 c H ' ' ' -N beräknat (5): 53,45 5,56 9,23 funnet (%): 53,41 9,21 5,79 N-[2~acetoxi-3-{4=(2-pyridyl)-piperazin-l~yl3-propyl]- endo-cis-bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dikarboximid-dimaleat Smp.: 1670 C (sönderfall) Elementaranalys: för C23H28N40š'2C4H4O4 _ C ' H N beräknat (%)= 55,70 5,54 I 8,53 funnet (%): 56,63 '5,56 8,40 N-[2-propionyloxi~3-{§-(2-pyridyl)-piperazin-l-yL}f propyl]-endo-cis-bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2,3-dikarboximid- dimaleat smp.= 153 - 155° c Elementaranalys: för C24H30N4O4j2C4H4O4 c_ H N beräknat (%)= 57,30 5,72 8,35 funnet (4) 57,22 5,50 8,37 10 15 20 25 30 35 450 894 40 N-[2-acetoxi-3-{§-(2-pyridyl)-piperazin-1-ylšfpropyl]- ' ftalimid-dimaleet ' smp.= 173 - 17e° c Elementaranalys: för C22H24N404-2C4H404 ' ~ c t_n_ N_ 2 beräknat (8): 58,23 5,04 8,74 H funnet (8): 56,48 4,85 8,80 N-[2-acetoxi~3-{Å-(2-pyrimidyl)-piperazin-1-ylš-própyl]~ cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-maleat ~Smp1: 1750 C (sönderfall) Elementáranalys; för C2lH27N5O4°C4H404 C H N beräknat (%): 56,70 5,90' 13,23 funnet (%): 56,49 5,95 13,10 N-[2~propionyloxi-3-{4-(2-pyrimid§I)-piperazinrl-yl}- propyfll-cis-cyklohex-4-en-1,2-dikarboximid-maleat Smp.: l78° C (sönderfall) Ü O4'C4H Elementaranalys: för C22H29N5 404 g c _ _H N beräknat (%)= 57,45 _8,12 E 12,89 funnet (8): 857,71 8,11 12,90 N-[2-acetoxi-3-{Ä~(2-pyrimidyl)-piperazin-l-yl}-propylj- cis-cyklohexan-l,2-dikarboximid-maleat Smp.: 1890 C (sönderfall) Elementaranalys: för C2lH29N5O4'C4H4047 *' 4 _ C - H 'N ' beräknat (%): 56,47 6,26 13,17 funnet (%): 56,70_ _6,2l 13,31 10 15 20 25 30 35 450 894 ' 41' N-[2-acetoxi-3-{Ä-(2-pyrimidyl)-piperazin-1-ylg-propy1]- endo-cis-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-2,3-dikarboximid-maleat smp;= 1e9° c (sönderfall) Elementaranalys: för C22H27N5Q4'C4H4O4 c . H N beräknat (%)= 57,66 s,77_ 12,93 funnet (%)= 57,42 12,78 5,66 N-[2-acetoxi-3-{4-(3-klorofenyl)-piperazin-l-yr;-propyrj-¶ enda-cis-picyk1o[2,2,1]hept-5-en-2,3-aikarboximia smpJ 127 - 13o° c Elementaranalys: för C24H28ClN3O4' C H_ N- beräknât (%)2 62,93 6,17' ' 9,18 funnefi (%): 62,84 2. 6,14 8,99 N-[2-acetoxi-3-{A-(3-klorofenylf-piperazin-1-yl}-propyL]- exofcis-bicyklof2,2,Å]hept~5~en-2,3-dikarböximid-oxalat Smpz: 1120 C (sönderfall) Elementaranalys: för C24H28ClN3O4'C2H2O4 = C . H ' 4 _ N beräknat (%): 56,98 5,53 7,67 funnet (%): 5,72 7,50 56,79 N-f2-acetoxi-3-{4-(3~k1orofeny1)-piperazin-l-ylš-propyL]- cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximiå~oxalat ' ' Smpíz 1600 C (sönderfall) Elementaranalys: för C23H28ClN3O4'C2H2O4 ¿ C H N beräknat (%): 56,01. 5,65 7,84 funnet (%): 55,97 5,62 7,77 10 15 20 25 30 35 ffunñet (%): 4500094, 42 N-[2~acetoxi-3-QA-(3-klorofenyi)-piperezinfl-ylš?propylJ- cisfcyklohexan-1,2-dikarboximid-oxalat ' Smp,: l43° C (sönderfall) Elementaranalys: för C CINSO 'C H O 23“3o 4 2 2 4 ~ beräknat (%)= 55,00 6,01 7,61 55,52 5,07 7,72 N-[2-propionyloxi-3~{Ä-(2-pyridyl)~piperazin-l-y1}-propyf]- ftalimid-maleat > 7 " snp.= 176 - 17s° c Elementaranalys för C23H26N4O4°C4H4O4 > c H 0 N beräknat (%)= 60,20 5,62 10,40 ffnnnet (%)= -60,55 5,52 10,44 N-[2-acetoxi-3-{4-(3~klorofenyl)-piperazín-l-ylš-propy1]- _ ftalimid_ ' ~ smp.= 141 - 144° c Elementarana1ys:_för C H 4ClN3O 23 2 4 C _ H N beräknat (%): '62,50 5,48 9,51 funñet (%): 62,56 5,61 |' 9,29 ~_ ! Följande föreningar frametällåes med förfarande liknande dem i exempel 3.
N-[2-isobütyryloxi-É-{Ä-(2-pyridyl)Åpiperazinël-ylš-propy1]- cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-dimaleat smp.= 136 - 139° c Elementaranalys: för C24H32N4O4'2C4H4O4 c H _ N 2 2 beräknat (6): 57,13 6,01 28,53 funnet (%)= _ 57,20 20,32 5,89 10 15 20 25 30 35 " Elementaranalysz 0 450 894 93. I N-[É-n~kaprçy1oxi-3-fß-(2~pyridyl)-piperazin-1-yl}-propy1]- cis-cyklohex-4-en~l,2-dikarboximid-dimaleat smprf 146 - 14s° c 7 V för c H N o -zc H o 26 36 4 4 4 4 4 - _ } H_ N .beräknat (%): '58,27_ 6,34 8,00 funnet (%): 6,21 '8,26 58,17 N-[Z-cyklohexylkarbonyloxi-3-{Å-(2-pyridyl)-pipérazin-I-y1}¿ propyl]-cis-cyklohex-4~en-1,2~dikarboximíd-dimaleat smp.= 157° c xsönderfall) Elementaranalys: för C27H36N4O4-2C4H4O4" _ C H N beräknat (%): 58,96 6,23 _ 7,86 funnet (%): 59,21 A6,08 7,78 N-f2-n-dekanoyloxi-3-{}-(2-pyridyl)-piperazin-l-ylš-propylj_ cisfcyklohex-4>en-l,2-dikarboximid-dimaleat I _' smp.= 122 - 12s° c 1. = f" * ~c E enentaranalys or C30H44N4O4 4H4O4 _.
C ~ H N beräknat (%)= 60,29 16,94 7,40 _ funnet (%): 60,50 6,97 7,50_ N-[É-palmitoyloxi~3f(Q-(2-pyridyl)-piperaàin-l~yl)¿}propyL]- cislcyklohex-4-en-l,2-dikarboximi§~dimaleat smp.= 119 - 122° c Elementaranalys: för C36H56N4O4°2C4H404 C - H N beräknat (%): 62,83 7,68 ,6,66 funnet (%>= 62,56 " 7,87 ' 6,70' 10 l5 20 25 30 35 459 894 44 N-[3-í4-(2~pyridyl)-piperazin-1-yïz-2r(l0-undekenoylexf)- propy1]-cis~cyk1ohex-4fen-1,2-aikarboximia-aimaieau smp;= 118 - 12o° c Elementaranalys: för C3lH44N4O4'2C4H4Q4 c ' H N 7 beräknat.(%)= 6o,91 ' 56,63 7,29 C 61,01 6,73 7,30 funnet (%): N-[É“(trans-2-nonenoyfoxi)-3-{Ä-(2~pyridyl)-piperazin-l- ylš~propyl]-cis-cyklohex~4-en-1,2-dikarbóximid-dimaleat smp.= 123 = 126° c Elemenfaranalysz för C29H40fi4O4-2C4H404 c H - N beräknat (%): 59,98 6,54 ' 7,56 funnet (%): _ 59,75 7,53 §,35_ NÅ[2-bensoyloxi-3-{4-(2-pyridyl)-pipefazin-l-yl}-propyl]_ cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-dimaleat smp.= 147° c (sönderfall) _ _ _ Elementaranalys: för C27H30N404~2C4H4O4 I c 5 H _N beräknat (%): 59,48 5,43 7,93 funnet (%ï; 59,76 8,04 ' 5,51 N-[ä-n~oktanoyloxi-3-{4-(2-pyridyl)~piperazin-lëylf-propyljf cis-cyklohex-4-en-1,2-dikarboximid-dimaleat smp.= 116 - 119° c Elementaranalys: för C28H40N4Ö4f2C4H4O4 i C H N beräknat (%): 59,33 _ 6,65 7,69 K funnet (%)= 99,24 _7,67 ' 6,49 10 15 20 25 30 35 ,:450 8949 45 N~[2-cinnamoyloxi-3-(9-(2Épyridyl)-piperazin-l-ylš-propyl]- cis-cyklohex-4-en-l,2-dikarboximid-dimaleat snp.{'114 - 1i7° c Elementaranalys för C29H32N4O4'2C4H4O4 c , - H N", beräknat (5): .6o,64 95,51 7,64; 60,36 5,38 7,56 funnet (%): N-[2-isobutylyloxi-3-{Ä~(2~pyridyl)-piperazín-1-ylzfpropyk]- cis-cyklohexan-1,2-dikarhoximid~dimaleat ¶smp.{ 145 - 147° c Elementaranalys: för C24H34N4O4'2C4H4O4 C H N beräknat

Claims (3)

1. 0 l5 20 25 30 35 l. Ett karboximidderivat, att“det har formeln: 450 894 ss_ Patentkrav k ä n n e t e c k n a t av I ä /40 (IH x N-cH2-CH-cH2-N N - y \ _ o (cnpm/ vari X betecknar en grupp med formeln: K::[ , en grupp med formeln: K::I: , en grupp med formeln: l med formeln: E§:ï: , en grupp med formeln: med formeln: ñší: , en grupp med formeln: y en grupp en grupp , eller en we grupp med formeln: K: , Z betecknar en väteatom eller en grupp med formeln: -E-R, vari R betecknar.alkyl med 1-16 kolatomer; -(CH2)n-fenyl-A, vari n är ett heltal 0-2 och A är väte, metyl, metoxi eller klor; cyklopentyl; cyklohexyl; alkenyl med upp till 16 kolatomer; cinnamoyl; pyridyl; eller substituerad aminogrupp NHR1, vari R1 är alkyl med upp till 10 kolatomer eller cyklohexyl och Y betecknar alkyl med 1-6 kolatomer; -(CH2)p-fenyl-X1-X2, vari p är ett heltal från 0 till 2 och X1 och X2 är lika eller olika och vardera beteck- nar väteatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, halogen- atom och trifluormetylgrupp; pyridyl; pyridyl substituerad med metyl, metoxi eller klor; pyrimidyl, pyrimidyl substi- tuerad med metyl eller metoxi; eller bensotiazolyl och m be- tecknar ett heltal 2 eller 3 eller ett farmaceutiskt godtag- bart salt därav. 7 _ _.,_._......_.._..,.,, _” _, .._....._w-_...___.___.. . _, ___-__... _ __... _ , _., . , , _. v: ' 10 g1s 20 25 30 35 456 894 66 v
2. Sätt att framställa ett karboximidderivat med formeln _' o ' O_Z f* | / \ g x N-cnz-cn-CHZ-N _ N - y wo \(CH2)m/ vari X betecknar en grupp med formeln: [::( , en grupp med formeln: , en grupp med formeln: K::I: , en grupp med formeln: , en grupp med formeln: (3): , en grupp , en grupp med formeln: , eller en grupp med formeln: E: O en grupp med formeln: -E-R, vari R betecknar alkyl med 1-16 kolatomer; -(CH2)n-fenyl-A, vari n är ett heltal 0-2 och A i 2952 med formeln: -S: , Z betecknar en väteatom eller är väte, metyl, metoxi eller klor; cyklopentyl; cyklohexyl; alkenyl med upp till 16 kolatomer; cinnamoyl; pyridyl; eller substituerad aminogrupp NHR1, vari R1 är alkyl med upp till 10 kolatomer eller cyklohexyl och Y betecknar alkyl med 1-6 kolatomer; -(CH2)p-fenyl-X1-X2, vari p är ett heltal från 0 till 2 och X1 och X2 är lika eller olika och vardera beteck- nar väteatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigruPP: halogen- atom och trifluormetylgrupp; pyridyl; pyridyl substituerad med metyl, metoxi eller klor; pyrimidyl, pyrimidyl substi- tuerad med metyl eller metoxi; eller bensotiazolyl och m be- tecknar ett heltal 2 eller 3 eller ett farmaceutiskt godtag- bart salt därav, k ä n n e t e c k n~a t av att a) när Z betecknar väte omsättes en förening med formeln: f/O o \ X N-CH2-CH-~CH2 0 ._ __..._...-.._..____-~._.,-_-. . 11 h: 10 15 20 25 30 35 450 894 67 vari X har ovan angiven betydelse, med en förening med for- meln: HN N ' Y \ (0212): vari Y och m är definierade som ovan, eller O b) när Z betecknar en grupp -å-R, vari R ovan angiven bety- delse med undantag av en substituerad aminogrupp -NHR1, om- sättes en förening med formeln: O OH /r______\ x N-CHZ-cn-CHZ-N N - y \(CH )'J 0 2 m vari X,uY och m är definierade som ovan, med en karboxyl- syra med formeln: RCOOH eller ett reaktivt derivat därav, vari R är definierad som ovan, eller 0 ' c) när Z betecknar en grupp -å-R, vari R betecknar en sub- stituerad aminogrupp -NHR1, omsättes en förening med formeln: fßï” /__"\ X N-CH2-CH-CH2-N N - Y Wen J 0 2)m vari X, Y och m är definierade som ovan, med en förening med formeln: RINCO vari Rl betecknar en alkyl- eller en cykloalkylgrupp. 10 15 20 25 30 35 4sofs94l 68
3.'En farmaceutisk komposition för behandling.av diabetes, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom en aktiv ingre- diens innehåller ett karboximidderivat med formeln: ' ° o-z 1 N i vw _ x N-cn -cH-cn -N 2 2 N ïfl \(cn2)m/ 0 u; -Y vari X betecknar en grupp med formeln: E::[* , en grupp [::I: , en grupp med formeln: fi3:I: , en grupp med formeln: med formeln: fšçï: , en grupp med formeln: grupp med formeln: E: d O II en grupp med formeln: -C-R, vari R med formeln: *, en grupp r ell. grupp med formeln: , eller en teen: , Z betecknar en väteatom eller betecknar alkyl med 1-16 är ett heltal 0-2 och A cyklopentyl; cyklohexyl; cinnamoyl;-pyridyl; eller kolatomer; -(CH2)n-fenyl-A, vari n är väte, metyl, metoxi eller klor; alkenyl med upp till 16 kolatomer; substituerad aminogrupp NHR1, vari R1 är alkyl med upp till 10 kolatomer eller cyklohexyl och Y betecknar alkyl med 1-6 kolatomer; -(CH2)p-fenyl-X1-X2, vari p är ett heltal från 0 till 2 och X1 nar väteatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, halogen- och X2 är lika eller olika och vardera beteck- atom och trifluormetylgrupp; pyridyl; pyridyl substituerad med metyl, metoxi eller klor; pyrimidyl, pyrimidyl substi- tuerad med metyl eller metoxi; eller bensotiazolyl_och m be- tecknar ett heltal 2 eller 3 eller dess farmaceutiskt godtag- bara salt och den farmaceutisk godtagbara bärare därför.
SE8203272A 1981-05-29 1982-05-26 Karboximidderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition SE450894B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56080866A JPS57197265A (en) 1981-05-29 1981-05-29 Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8203272L SE8203272L (sv) 1982-11-30
SE450894B true SE450894B (sv) 1987-08-10

Family

ID=13730258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8203272A SE450894B (sv) 1981-05-29 1982-05-26 Karboximidderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4479954A (sv)
JP (1) JPS57197265A (sv)
KR (1) KR870001027B1 (sv)
BE (1) BE893378A (sv)
CA (1) CA1211436A (sv)
CH (1) CH649287A5 (sv)
DE (1) DE3220262A1 (sv)
DK (1) DK241982A (sv)
ES (3) ES8308548A1 (sv)
FR (1) FR2506771A1 (sv)
GB (1) GB2101590B (sv)
IT (1) IT1151781B (sv)
NL (1) NL8202173A (sv)
PH (3) PH19837A (sv)
SE (1) SE450894B (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4641251A (en) * 1982-02-16 1987-02-03 Inoue-Japax Research Incorporated Robot
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DE8630918U1 (sv) * 1986-11-18 1987-11-05 Fritz Bauer + Soehne Ohg, 8503 Altdorf, De
US4804751A (en) * 1987-06-30 1989-02-14 American Home Products Corporation Polycyclic hydrocarbon succinimides with psychotropic activity
US5053508A (en) * 1990-03-09 1991-10-01 American Home Products Corporation Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
WO2000005206A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
SK932001A3 (en) * 1998-07-21 2001-08-06 Ranbaxy Lab Ltd ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS UROSELECTIVEì (54) ALPHA1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
WO2002044151A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective $g(a)1-adrenoceptor blockers
EP1495000A4 (en) * 2002-04-08 2005-10-05 Ranbaxy Lab Ltd ALPHA, OMEGA DICARBOXIMID DERIVATIVES SUITED AS UROSELECTIVE A1A ADRENEOCEPTOR BLOCKERS
ES2378990T3 (es) 2003-07-29 2012-04-19 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Procedimiento para producir un compuesto imida
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126396A (en) * 1964-03-24 Chiih
US3126395A (en) * 1964-03-24 Chj czhs
US2343198A (en) * 1940-04-03 1944-02-29 Abbott Lab Nu-alkamine substituted derivatives of phthalimide
US3198798A (en) * 1962-11-02 1965-08-03 Sterling Drug Inc Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation
US3563986A (en) * 1965-10-12 1971-02-16 Ernst Frankus 4 - phthalimido - n - heterocyclic amino methyl or piperidino hydrazino piperidine diones 2,6
US3579524A (en) * 1968-06-05 1971-05-18 Miles Lab 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
US3850921A (en) * 1972-09-20 1974-11-26 I Matuo Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide
US3936449A (en) * 1974-04-11 1976-02-03 Sadao Ohki Anti-arrhythmic agents
US3980667A (en) * 1975-03-05 1976-09-14 Bristol-Myers Company Anti-arrhythmic 5-endo-substituted oxy-N-(aminoloweralkyl)bicycle [2.2.2.]oc
US4018767A (en) * 1975-05-22 1977-04-19 Bristol-Myers Company Anti-arrhythmic agents
US4070465A (en) * 1976-06-24 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-(substituted piperazinyl)-1H-benz [de]isoquinoline-1,3 (2H) -diones
US4139533A (en) * 1976-08-19 1979-02-13 Bristol-Myers Company Bicyclo[2,2,1]heptane-2,3-diendo carboxylic acid imide esters of quinoline carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
KR830010103A (ko) 1983-12-26
PH19837A (en) 1986-07-22
ES8601156A1 (es) 1985-10-16
GB2101590B (en) 1985-06-19
ES537721A0 (es) 1985-10-16
GB2101590A (en) 1983-01-19
ES8503343A1 (es) 1985-02-16
SE8203272L (sv) 1982-11-30
PH19291A (en) 1986-03-04
JPH0229671B2 (sv) 1990-07-02
JPS57197265A (en) 1982-12-03
DK241982A (da) 1982-11-30
NL8202173A (nl) 1982-12-16
FR2506771A1 (fr) 1982-12-03
KR870001027B1 (ko) 1987-05-25
ES512642A0 (es) 1983-09-01
BE893378A (fr) 1982-12-01
PH19272A (en) 1986-02-21
IT1151781B (it) 1986-12-24
ES523205A0 (es) 1985-02-16
US4479954A (en) 1984-10-30
FR2506771B1 (sv) 1985-03-01
CA1211436A (en) 1986-09-16
ES8308548A1 (es) 1983-09-01
IT8221563A0 (it) 1982-05-28
CH649287A5 (de) 1985-05-15
DE3220262A1 (de) 1982-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE450894B (sv) Karboximidderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition
JP4349657B2 (ja) 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用
Raghupathi et al. Analogs of the 5-HT1A serotonin antagonist 1-(2-methoxyphenyl)-4-[4-(2-phthalimido) butyl] piperazine with reduced. alpha. 1-adrenergic affinity
DE3247530A1 (de) Benzisothiazol- und benzisoxazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425146A1 (de) Verwendung heterocyclischer Verbindungen
EP1029861A1 (en) Benzisothiazol-piperazinyl derivative and its use as neuroleptic
CA2104776C (en) Thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments
SE452320B (sv) Tiazolidinylalkylen-piperazinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
RU2024517C1 (ru) Способ получения пиперазинилалкил-3(2h)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей
EP0318933A2 (en) Psychotropic acyclic amide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
JPH0692915A (ja) １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
NL8203035A (nl) Spirothiazolidinylpiperazinederivaten.
US5424312A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, the preparation and use thereof
JPS5936661A (ja) カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
KR880000451B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
KR880000450B1 (ko) 카르복시이미드 유도체의 제조방법
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
NZ208334A (en) Substituted piperazinyl and diazepinyl derivatives
CA1181080A (en) Imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation
GB1567911A (en) 5-(indol-3-ylmethylene)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinone

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8203272-3

Effective date: 19900518

Format of ref document f/p: F