SE452320B - Tiazolidinylalkylen-piperazinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat - Google Patents
Tiazolidinylalkylen-piperazinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivatInfo
- Publication number
- SE452320B SE452320B SE8204550A SE8204550A SE452320B SE 452320 B SE452320 B SE 452320B SE 8204550 A SE8204550 A SE 8204550A SE 8204550 A SE8204550 A SE 8204550A SE 452320 B SE452320 B SE 452320B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- pharmaceutically acceptable
- piperazinyl
- acceptable acid
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
452 320 _ x-(cufn- N' *N__Û_ m3 \__/ (2) vari n är 1-3 och R bland annat är en heterocykel såsom m ._ (cnzïšg där m är 0 eller 1 och X är -S-, -0-, imino, alkylimino el- ler metylen.
Amerikanska patenten 3 398 151 och 3 717 634, som motsvarar publikationerna J. Med. Chem. lå (1969) 876-881 respektive lå (1972) 447-479, avslöjar psykotropa föreningar med formeln (3) (3) vari n är 4 eller 5 och B bland annat är fenyl plus olika he- terocykler (samtliga med godtyckliga substituenter): o <3» 452 320 Amerikanska patentet 4 182 763 avslöjar anxiolytiskt bruk av föreningen (4), som inom den biologiska litteraturen betecknas bnspiron. 0 film; (4) Amerikanska patentet 3 857 845 avslöjar föreningen (5) med ty- piska psykosedativa egenskaper.
ZH5-r====r¶ Cl ógïlyNYn- (GHz) :fn-Ö 0 . (5) C Ingen av ovannämnda hänvisningar avslöjar eller antyder pipera- zinderivat, som innehåller den heterocykliska 2,4-tiazolidindi- on-komponent som ingår i föreningarna enligt föreliggande upp- finning.
Föreliggande uppfinning avser närmare bestämt tiazolidindioner med formeln I 452 320 vari R1 är lägre alkyl eller väte, n är ett heltal 2-5 och Z är en R2-substituerad fenylgrupp med formeln där R2 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller triflu- ormetyl, med det förbehållet att, när n är 3, 4 eller 5, Z_ även är 2-pyrimidinyl eller en R3-substituerad 2-pyridinyl- grupp med formeln där R3 är väte eller cyano, samt farmaceutiskt godtagbara, ogif- tiga syraadditionssalter därav.
Med "halogen" avses i föreliggande sammanhang fluor, brom och_ jod och företrädesvis klor och med "lägre alkyl" och "lägre alkoxi" avses både rakkedjiga och förgrenade kolvätegrupper med 1-4 kolatomer. Exempel på dessa grupper är metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-metylpropyl och 2-metylpropyl.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna enligt före- liggande uppfinning är sådana, där anjonen icke signifikant bidrar till saltets toxicitet eller farmakologiska aktivitet och som sådana är farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I. De föredras i allmänhet för medicinskt bruk. I vis- sa fall uppvisar de fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda för farmaceutiska beredningar, såsom löslighet, frân- varo av hygroskopicitet, komprimerbarhet vad gäller tablettbe- redning och kombinerbarhet med andra beståndsdelar med vilka substansen kan komma att användas för farmaceutiskt bruk. Sal- terna framställs rutinmässigt genom blandning av basen med for- meln I med den utvalda syran, företrädesvis i lösning under ut- 452 320 nyttjande av ett överskott av ett vanligen använt inert lös- ningsmedel såsom vatten, eter, bensen, etanol, etylacetat och företrädesvis acetonitril. De kan även framställas genom me- tates eller behandling med ett jonbytarharts under sådana be- tingelser att anjonen i ett salt av en substans med formeln I ersätts med en annan anjon under betingelser, som medger sepa- ration av den önskade substansen, såsom genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett lösningsmedel, eller eluering från eller retention på ett jonbytarharts. Farmaceutiskt god- tagbara syror för användning vid saltbildning av substanserna med formeln I innefattar svavelsyra, fosforsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättiksyra, bensoesyra, kanelsyra, mandelsyra, fosforsyra, salpetersyra, slemsyra, ise- tionsyra, palmitinsyra, heptansyra och andra.
Allmänna utföringsformer för framställning av föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning åskådliggörs medelst följande reaktionsscheman.
Metod A /o 1:1- f-w N-(cx-xz) -x + HN N-z + 1 .S U o (11) ' (111) Metod B o X-(CH2)n-Q yfll + I (IV) (v) 452 320 I formlerna II-V ovan har symbolerna R1, n och Z de ovan i samband med formeln I angivna betydelserna medan X represen- terar syraresten av en reaktiv estergrupp såsom klorid, bro- mid, jodid, fluorid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat.
Symbolen M betecknar ett alkalimetallsalt av tiazolidindionen, företrädesvis natrium eller kalium.
Metod A utförs vanligen under sådana reaktionsbetingelser som används vid framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer. Således erhålls föreningarna med formeln I genom att man omsätter en 3-(X-alkylen)-2,4-tiazolidindion med formeln II i ett inert reaktionsmedium vid temperaturer från ca. 500 till ca. 200°C med en Z-piperazin med formeln III i närvaro av en bas, som är lämplig för användning som syrabin- dande medel. Lämpliga oorganiska och organiska syrabindande ba- ser innefattar tertiära aminer, alkali- och jordalkalimetall- karbonater, -bikarbonater eller -hydrider, varvid natriumkar- bonat och kaliumkarbonat speciellt föredras. Med "inert reak- tionsmedium" avses i föreliggande sammanhang varje protiskt el- ler aprotiskt lösningsmedel eller utspädningsmedel som icke deltar i reaktionen i någon väsentlig grad. I detta avseende är acetonitril ett speciellt föredraget lösningsmedel, varvid reaktionen bekvämt utförs vid återflödestemperatur. Tillfreds- ställande utbyten av föreliggande föreningar uppnås med reak- tionstider av 2-24 timmar. Produkterna med formeln I kan renas genom kristallisationsteknik under användning av standardlös- ningsmedel såsom acetonitril, isopropanol, etanol och liknan- de eller genom andra konventionella metoder såsom kromatogra- fering under utnyttjande av en silikagelkolonn med blandningar av kloroform och alkanoler såsom metanol och etanol som elue- ringsmedel.
Metod B åskådliggör en annan modifikation av förfarandet enligt uppfinningen för framställning av föreningarna med formeln I.
Vid denna metod omsätts ett tiazolidinalkalimetallsalt med for- meln IV med en piperazinylalkylenhalid eller -ester med for- meln V. Laboratoriestandardförfaranden utnyttjas för utförande av denna reaktion, exempelvis de som beskrivs för alkylerings- 452 320 steget i Gabriel-syntesen (se S.Gabriel, Ber. 22 (1887) 2224.
I föreliggande fall kombineras exempelvis reaktanterna i ett inert reaktionsmedium vid temperaturer av från 50°C till ZOOOC. Toluen och xylen är speciellt föredragna lösningsmedel för utförande av reaktionen men andra lösningsmedel kan använ- das, vilka icke ogynnsamt påverkar reaktionen eller reaktan- terna. I detta avseende är lösningsmedel såsom dioxan, bensen, dimetylformamid, aceton, acetonitril, n-butanol och liknande användbara. I allmänhet framställs alkalimetallsalterna med formeln IV genom behandling av motsvarande tiazolidindion med en alkalihydrid såsom natriumhydrid, ett alkalialkoholat sä- som natriumetoxid, en alkaliamid såsom natriumamid eller en alkalibas såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i ett lämpligt lösningsmedel.
Beträffande reaktanterna II-V är många av dessa kända fören- ingar, som är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas medelst standardsyntesförfaranden. Så exempelvis erhålls de tiazolidíndion-mellanprodukter som erfordras för framställning- en av tiazolidindion-reaktanterna med formeln II på ett sätt analogt med det som beskrivs av E.R.H. Jones et al.: J. Chem.
Soc., London (1946) 91-92. Omvandling av tiazolidindionen till alkalimetallsaltet IV såsom beskrivits ovan och alkyle- ring med X-(CH2)n-X, där n och X har ovan angivna betydelser, i ett reaktionsinert medium såsom dimetylformamid ger 3-(X-al- kylen)-2,4-tiazolidindionen II.
De lämpliga piperazinreaktanterna III och IV för metoderna A och B erhålls i enlighet med sådana standardsyntesförfaranden som används av fackmannen för framställning av föreningar av liknande typ. C.B. Pollard et al., J. Org. Chem. 22 (1959) 764-767 och amerikanska patenten 3 381 009 och 3 717 634 be- skriver samtliga metoder, som är användbara för framställning av dylika föreningar.
De medelst metoderna A och B ovan åskådliggjorda allmänna ut- föringsformerna utgör ett enhetligt förfarande för framställ- ning av föreningar med formeln I, vilket förfarande innebär 452 320 att man omsätter en tiazolidindion med formeln VI med en piperazin med formeln VII A-N N-Z (VII) vari A oberoende och ändamålsenligt är väte, ett alkalimetall- salt eller gruppen X-(CH2)n- och n, X och Z har ovan angivna betydelser.
Föreningarna med formeln I är användbara farmakologiska medel med psykotropa egenskaper. I detta avseende uppvisar de selek- tiv aktivitet pâ centrala nervsystemet i ogiftiga doser och är som sådana användbara som anxiolytiska och/eller neuroleptiska (antipsykotiska) medel. Dvs., de ger vissa svar vid farmakolo- giska standardtestsystem in vivo och in vitro, vilka är kända att väl korrelera med lindring av ångest och symptom på akut och kronisk psykos hos människa. Nedan angivna testförfaranden åskådliggör dylika konventionella testsystem in vivo, vilka an- vänds för att klassificera och differentiera ett psykotropt me- del frân ett ospecifikt CNS-undertryckande medel och fastställa potentiella biverkningar. 452 520 Beteendetest Referens Undertryckande av konditio- Albert, Pharmacologist Q (1962) 152; nerat undvikandesvar (CAR) Wu et al., J.Med.Chem. 12 (1969)876-881 Katalepsi Costall et al., Psychopharmacologia, åí (1974) 233-241; Berkson, J.Amer.
Statist. Assoc. gå (1953) 565-599 Möss i slagsmål Tedeschi et al., J. Pharmacol. Expt.
Therap. 125 (1959) 28.
Roterande stav Kinnard et al., J. Pharmacol. Expt.
Therap. 121 (1957) 354 Som ytterligare indikation på den psykotropa aktiviteten och specificiteten hos föreliggande föreningar kan man utnyttja CNS-receptorbindande in vitro-metodologi, som är känd inom tek- niken. Vissa föreningar (betecknas vanligtvis ligander) har i- dentifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffini- tetscentra i den hjärnvävnad som ansvarar för psykotrop aktivi- tet eller potentiella biverkningar. Inhibering av bindningen av radioaktivt märkt ligand till dylika specifika högaffini- tetscentra anses utgöra ett mätt på föreningens förmåga att pâ- verka motsvarande CNS-funktion eller orsaka biverkningar in vivo. Denna princip utnyttjas vid följande metoder, som åskåd- liggörs i exemplifierande syfte.
Receptor/bindningstest Referens Dopamin Burt et al., Molec. Pharmacol. 12 (1976) 800; Science 196 (1977) 326 Creese et al, Science 192 (1976) 481 Kolingergisk Yamamura et al., Proc. Natn. Acad.
Sci. USA ll (1974) 1725 Alfa-receptor Crews et al., Science 202 (1978) 322; Rosenblatt et al., Brain Res. låg (1979) 186; U'Prichard et al., Science 192 (1978) 197; U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. lå (1977) 454 Seretonin typ 2 Peroutka and Snyder, Molec. Pharma- col. lå (1979) 687.
Enligt den farmakologiska profil som fastställs medelst ovan angivna testmetoder har föreningarna med formeln I lovande 452 320 10 anxiolytisk och/eller antipsykotisk potential. Beträffande se- lektiv anxiolytisk aktivitet är 3-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-pi- perazinyl)-butyl)-2,4-tiazolidindion och 3-(3-(4-(3-(trifluor- metyl)fenyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4-tiazolidindion speci- ellt föredragna föreningar genom att CAR undertrycks hos råt- ta utan signifikant dopaminrepceptorbindande aktivitet.
Såsom nämnts ovan har föreliggande föreningar psykotropa egen- skaper, som gör dem speciellt lämpliga som anxiolytiska eller neuroleptiska medel. Man kan således med föreningarna enligt uppfinningen lindra ett ångesttillstând eller psykotiskt till- stånd hos ett däggdjur genom att man till däggdjuret syste- miskt administrerar en effektiv dos av 0,01-40 mg/kg kropps- vikt av en förening med formeln I eller farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt därav.
Med "systemisk administrering" avses i föreliggande sammanhang administrering oralt, rektalt och parenteralt (dvs. intramus- kulärt, intravenöst och subkutant). Allmänt visar det sig att då en förening enligt föreliggande uppfinning administreras oralt, vilket är det föredragna administreringssättet, en stör- re mängd av det aktiva medlet krävs för åstadkommande av sam- ma verkan som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera fö- religgande föreningar i en koncentrationsnivâ, som ger en ef- fektiv anxiolytisk eller neuroleptisk (antipsykotisk) verkan utan några skadliga eller svåra biverkningar.
Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i allmänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en effektiv anxiolytisk eller antipsykotisk mängd av en förening med for- meln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farmaceutiskt godtagbar bärare. Farmaceutiska kompositioner, som tillhandahåller från ca. 1 till 500 mg av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos, föredras och framställs vanligen som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhal- tiga eller oljehaltiga suspensioner, siraper, tinkturer, mixtu- rer eller vattenlösningar. 452 320 11 Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akaciagummi, gelatin, sor- bitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exem- pelvis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (ex- empelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsul- fat). Lösningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaceutiska bärare används för parente- rala kompositioner såsom en vattenlösning för intravenös in- jektion eller en oljehaltig suspension för intramuskulär in- jektion. Dylika kompositioner med önskad klarhet, stabilitet och användbarhet för parenteralt bruk erhålls genom upplösning av 0,1-10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en bä- rare, som utgörs av en flervärd alifatisk alkohol såsom glyce- rol, propylenglykol eller polyetylenglykol eller blandningar därav. Polyetylenglykolerna utgörs av en blandning av icke- -flyktiga, normalt flytande polyetylenglykoler, som är lösliga både i vatten och organiska vätskor och som har molekylvikter av från ca. 200 till 1500.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.
EXEMPEL 1 3-(4-(4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4-tia- zolidindion-dihydroklorid (Ia, Rl = H, n = 4, Z = 3-trifluor- metylfenyl) (a) 2,4-tiazolidindion-natriumsalt. - 11,71 g (0,1 mol) 2,4- tiazolidindion och 100 ml 0,1 N natriumhydroxid (0,1 mol) blan- das och uppvärms om så erfordras för att åstadkomma upplösning.
Koncentrering av den basiska lösningen under reducerat tryck ger ett halvfast material, som vid upprepad acetontriturering och avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum ger en kristallin fast återstod. Detta material tillvaratas, tvättas med aceton 452 520 12 och torkas vid 60°C i vakuum för erhållande av 15,1 g (95 % utbyte) av natriumsaltet av 2,4-tiazolidindion med smältpunk- ten 225°C (sönderdelning). (b) 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion. - 13,91 g (0,1 mol) av 2,4-tiazolidindion-natriumsaltet sätts till en lösning av 64,77 g (0,3 mol) 1,4-dibrombutan i 500 ml torr dimetylform- amid. Efter omröring av blandningen vid rumstemperatur under 16 timmar koncentreras den erhållna klara lösningen i vakuum och återstående material upplöses i kloroform, filtreras och koncentreras i vakuum till en bärnstensfärgad olja. Destilla- tion av oljan ger 20,62 g (81 % utbyte) av 3-(4-brombutyl)~ -2,4-tiazoliaindion med kokpunkten 105-11s°c vid o,o2 mm Hg. (c) 3-(4-(4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1fpiperazinyl)butyl-2,4- tiazolidindion-dihydroklorid. - En blandning av 2,52 g (0,01 mol) 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion, 2,30 g (0,01 mol) 1-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin, 1,52 g (0,011 mol) kaliumkarbonat och 0,18 g (0,0011 mol) kaliumjodid i 100 ml acetonitril återloppskokas under 16 timmar. Reaktionsbland- ningen kyls, filtreras och koncentreras i vakuum för erhållan- de av en oljig återstod, somupplösesi aCet0nitril Och behand- las medwêbtöverskott av etanoliskt klorväte. Alternativt upp- tas det resterande materialet i kloroform, befrias från spår av föroreningar genom filtrering och befrias från lösningsmedel före saltutfällning. Det erhållna hydrokloridsaltet utfaller som ett fast material, som tillvaratas genom filtrering och torkas i vakuum vid 60°C för erhållande av 3,4 g (72% utbyte) av analytiskt ren 3-(4-(4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1-pipera~ zinyl)butyl)-2,4-tiazolidindion-dihydroklorid med smältpunkten 171-174°c.
Analys Ber. för C N O S-2HCl (procent): C 45,58 H 5,10 N 8,86 1sH22F3 3 2 Funnet (procent): C 45,72 H 5,04 N 9,02. 452 320 13 EXEMPEL 2 (Ib, R1 = H, n = 4, Z = 3-klorfenyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(3- -klorfenyllpiperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger 3-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- ~tiazolidindion-dihydroklorid med smältpunkten 177,5-178°C ur acetonitril (43 % utbyte). Smältpunkten kan variera nå- got och ligger i allmänhet inom intervallet 172-178°C.
Analys Ber. för C17H22ClN3O2S-2HCl (procent): C 46,32 H 5,49 N 9,53 Funnet (procent): C 46,37 H 5,40 N 9,64 EXEMPEL 3 (Ic, R1 = H, n = 4, Z = 2-metoxifenyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-2,4-tíazolidindion med 1-(2- -metoxifenyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (C) ger 3-(4-(4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- -tiazolidindion-dihydroklorid med smältpunkten 211-213°C ur acetonitril (53 % utbyte).
Analys Ber. för C18H25N3O3S-2HCl (procent): C 49,54 H 6,24 N 9,63 Funnet (procent): C 49,40 H 6,24 N 9,69 EXEMPEL 4 (Id, R1 = H, n = 4, Z = 2-pyrimidinyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(2- -pyrimidinyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger 3-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- -tiazolidindiondihydroklorid med smältpunkten 184-188OC ur acetonitril (47 % utbyte).
Analys Ber- för C15H21N5O2S~2HCl (procent): C 44,12 H 5,68 N 17,15 “ 452 320 14 Funnet (procent): C 43,83 H 5,58 N 17,06 EXEMPEL 5 (Ie, R1 = H, n = 4, Z = 2-pyridinyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(2-py- ridinyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger 3-(4-(4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)butyl)~2,4-tiazolidindion- dihydrokloridmonohydrat med smältpunkten 232,5-236,5°C ur ace- tonitril (62 % utbyte). ' Analys Ber. för C16H22N4O2S-2HCl-H20 (procent) C 45,18 H 6,16 N 13,17 Funnet (procent): C 45,32_ H 6,02 N 13,58 EXEMPEL 6 (If, R = H, n = 4, Z = 3-cyano-2-pyridinyl) Omsättning av 3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(3~cya- no-2-pyridinyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger 2-(4-(4-(2,4-dioxotiazolidin-3-yl)butyl)-1-piperazinyl)- pyridin-3-karbonitril-dihydroklorid med smältpunkten 233-235°C (sönderdelning) ur etanol (51 % utbyte).
Analys Ber. för C17H21N5O2S-2HCl (procent) C 47,23 H 5,37 N 16,20 Funnet (procent): C 47,32 H 5,47 N 15,85 EXEMPEL 7 3-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-5-propyl-2,4-tia- zolidindion-dihydroklorid (Ig, R1 = propyl, n = 4, Z = 3- -klorfenyl) (a) 5-propyl-2,4-tiazolidindion-natriumsalt. - 5-propyl~2,4- - tiazolidindion, framställd genom kondensation av 2-brompen- tansyra med tiokarbamid följt av syrahydrolys av den erhållna iminoföreningen såsom beskrivits av E.R.H. Jones et al., supra, och natriumhydroxid ger i 87%-igt utbyte 5-propyl-2,4-tiazoli- 452 320 15 dindion-natriumsaltet i enlighet med förfarandet enligt exem- pel 1 (a). (b) 5-propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion - 1,59 g (0,0088 mol) av natriumsaltet av 5-propyl-2,4-tiazolidindion i 80 ml torr dimetylformamid sätts långsamt till 5,68 g (0,026 mol) 1,4-dibrombutan i 20 ml torr dimetylformamid medelst för- farandet enligt exempel 1 (b), varvid man i 67%-igt utbyte er- håller 5-propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med kok- punkten 117-12o°c vid 0,02 mm Hg. (c)3-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-5-propyl-2,4-tia- zolidindion-dihydroklorid. - Omsättning av 1,48 g (0,005 mol) 5-propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 1,0 g (0,005 mol) 1-(3-klorfenyl)piperazin under utnyttjande av 1,39 g (0,01 mol) kaliumkarbonat och 0,18 g J0,0011 mol) kaliumjodid i 100 ml acetonitril medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger 3-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-5-propyl-2,4- -tiazolidin-dihydroklorid med smältpunkten 149-154oC ur aceto- nitril (41 % utbyte).
Analzs Ber. för C20H28ClN3O2S-2HCl (procent): C 49,75 H 6,26 N 8,70 Funnet (procent): C 49,91 H 6,28 N 8,82 EXEMPEL 8 3-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4-tiazolidindion- -hydroklorid (Ih, R = H, n = 3, Z = 3-klorfenyl) 1 En blandning av 4,33 g (0,037 mol) 2,4-tiazolidindion och natri- umhydrid (1,77 g;0,037 mol;50%-ig oljedispersion) i 100 ml to- luen återloppskokas under 3 timmar. Den erhållna lösningen kyls till rumstemperatur och man tillsätter en lösning av 10,9 g (0,037 mol) 1-(3-klorfenyl)-4-(3-klorpropyl)piperazin i 50 ml toluen. Efter upphettning av blandningen under ca. 24 timmar kyls reaktionsblandningen och filtreras. Koncentrering av fil- tratet i vakuum ger den fria basen som en olja. Hydrokloridsal- tet framställs genom behandling av en lösning av den fria basen i acetonitril med ett överskott av etanoliskt klorväte och 452 320 16 blandningen kyls för att ge ett kristallint fast material, som torkas i vakuum vid 100°C. Kristallisation av detta material ur acetonitril ger analytiskt ren 3-(3-(4-(3-klorfenylY-1-pi- perazinyl)propyl-2,4-tiazolidindion-hydroklorid med smält- punkten 197-19a,s°c.
Analys _ Ber. för C16H20ClN3O2S-HCl (procent): C 49,23 H 5,42 N 10,77 Funnet (procent): C 48,96 H 5,51 N 10,66 Kromatografisk rening av den fria basen under utnyttjande av en silikagelkolonn med ett elueringsmedel bestående av 0-7 % etanol/kloroform och därefter omvandling till hydrokloriden ger den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 197- -19e°c. 5 Analys Funnet (procent): C 49,25 H 5,26 N 10,74 Kristallisation av ett prov av hydrokloridsaltet ur isopropan~ ol ger den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 185- -1s7°c.
Analys Funnet (procent): C 49,21 H 5,45 N 10,84 Infraröd-, kärnmagnetresonans- och masspektrometrispektraldata av ovannämnda analysprov av den i rubriken angivna föreningen var identiska och i överensstämmelse med de strukturella sär- dragen hos den i rubriken angivna föreningen.
EXEMPEL 9 (Ii, R = H, n = 3, Z = 3-trifluormetylfggyl 1 .l Omsättning av 3-(3-brompropyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(3- -trifluormetylfenyl)piperazin medelst förfarandet enligt ex- empel 1 (c) ger 3-(3-(4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1-piperazin- yl)propyl)-2,4-tiazolidindion-dihydroklorid med smältpunkten 185-188,5°C ur acetonitril (33 % utbyte). 452 320 17 Analys Ber. för C17H20S3N3O2S-2HCl (procent) C 44,36 H 4,82 N 9,13 Funnet (procent): C 44,56 H 4,87 N 9,11 EXEMPEL 10 (Ij, R1 = H, n = 3, Z = 2-metoxifenyl) Omsättning av 3-(3-brompropyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(2- -metoxifenyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (C) ger 3-(3-(4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4- -tiazolidindion-dihydrokloridhemihydrat med smältpunkten 218- -220°C ur acetonitril (53 % utbyte).
Analys Ber. för C H N OS-2HCl-1/2H O (procent): C 47,33 H 6,08 17 23 3 2 N 9,74 Funnet (procent): C 47,31 H 5,98 N 9,50 EXEMPEL 11 (Ik, R1 = H, n = 3, Z = 2-pyrimidinyl) Omsättning av 3-(3-brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(2-py- rimidinyl)piperazin medelst förfarandet enligt exempel 1 (c) ger 3-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4-tiazo- lidindion-hydroklorid med smältpunkten 249,5-251,5°C ur aceto- nítril (26 % utbyte).
Analys Ber. för C14H19N5O2S-HCl (procent); C 46,99 H 5,63 N 19,57 Funnet (procent): C 46,87 H 5,65 N 19,28 EXEMPEL 12 (Il, R1 = H, n = 3, Z = 3-cyano-2-pyridinyl) Omsättning av 3-(3-brompropyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(3- -cyano-2-pyridinyl)piperazin medelst förfarandet enligt exem- pel 1 (c) ger 2-(4-(3-(2,4-dioxotiazolidin-3-yl)propyl)-1- -piperazinyl)pyridin-3-karbonitri1-dihydroklorid med smältpunk-
Claims (18)
1. Tiazolidindioner, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln I 0 R f-1 N-(CH2)n-N N-Z 1 (I) 452 520 19 vari R1 är lägre alkyl med 1-4 kolatomer eller väte, n är ett heltal 2-5 och Z är en R2-substituerad fenylgrupp med formeln där R2 är väte, halogen, lägre alkyl med 1-4 kolatomer, lägre alkoxi med 1-4 kolatomer eller trifluormetyl, med det förbe- hållet att, när n är 3, 4 eller 5, Z även är 2-pyrimidinyl el- ler en R3-substituerad 2-pyrídinylgrupp med formeln vari R3 är väte eller cyano, och farmaceutiskt godtagbara, ogif- tiga syraadditionssalter därav.
2. Föreningen 3-(4-(4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-1-piperazinyl)- butyl)-2,4-tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraad- ditionssalter därav enligt krav 1.
3. Föreningen 3-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- -tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav enligt krav 1.
4. Föreningen 3-(4-(4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl)butyl)- -2,4-tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav enligt krav 1.
5. Föreningen 3-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,4- -tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav enligt krav 1. 452 320 20
6. Föreningen 3-(4-(4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl)butyl-2,4- -tiazolidindion och _ farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav enligt krav 1.
7. Föreningen 2-(4-(4-(2,4-dioxotiazolidin-3-yl)butyl)-1- - piperazinyl)pyridin-3-karbonitril och farmaceutiskt god- tagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
8. Föreningen 3-(4-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)butyl)-5- -propyl-2,4-tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav enligt krav 1.
9. Föreningen 3-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4- -tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssal- ter därav enligt krav 1.
10. Föreningen 3-(3-(4-(3-trífluormetyl)fenyl)-1-piperazinyl)- propyl)-2,4-tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav enligt krav 1.
11. Föreningen 3-(3-(4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl)propyl)- -2,4-tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav enligt krav 1.
12. Föreningen 3-(3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)propyl)- -2,4-tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav enligt krav 1.
13. Föreningen 2-(4-(3-(2,4-dioxotiazolidin-3-yl)propyl)-1- -piperazinyl)pyridin-3-karbonitril och farmaceutískt godtag- bara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
14. Föreningen 3-(2-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)etyl)-2,4- -tiazolidindion och farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav enligt krav 1.
15. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 452 320 med formeln I .N-(cu2)n-N '-z (1) ¥\_/ vari R1 är lägre alkyl eller väte, n är ett heltal 2-5 och Z är en R2-substituerad fenylgrupp med formeln gl där R2 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi eller tri- fluormetyl, med det förbehållet att, när n är 3, 4 eller 5, Z även är 2-pyrimidinyl eller en R3-substituerad 2-pyridinyl- grupp med formeln \ I “g ,/ . N där R3 är väte eller cyano, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en tiazolidindion med formeln II 0 Rl H N-A ' (II) 0 vari A oberoende är väte, ett alkalimetallsalt eller gruppen 452 320 22 X-(CH2)n-, där X är syraresten av en reaktiv estergrupp och n har ovan angivna betydelse, och R1 har ovan angivna betydelse, med en piperazin med formeln III A-N N-Z (III) \_/ vari A och Z har ovan angivna betydelser, i ett inert reaktions- medium i närvaro av en bas vid en temperatur från ca 50°C till 200°C under en tid som är tillräcklig för att ge' föreningen med formeln I och att man eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med formeln I till ett salt eller omvand- lar ett erhållet salt till den fria föreningen eller till ett annat salt.
16. Förfarande enligt krav 15 för framställning av 3-(4-(4-(2- -pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-2,4-tiazolidindion eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, k ä n - n e t e c k n a t därav, att man omsätter 3-(4-brombutyl)- -2,4-tiazolidindion med 1-(2-pyrimidinyl)piperazin i närvaro av en bas i ett återloppskokande inert lösningsmedel under en tid som är tillräcklig för att ge den fria basen av 3-(4-(4- -(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-2,4-tiazolidindion och att man därefter eventuellt omvandlar den fria basen till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt med en farmaceu- tiskt godtagbar syra.
17. Förfarande enligt krav 15 för framställning av 3-(4-(4-(3- -(trifluormetyl)-fenyl)-1-piperazinyl)-butyl)-2,4-tiazolidin- dion eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt där- av, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter 3-(4- -brombutyl)-2,4-tiazolidindion med 1-(3-trifluormetylfenyl)- -piperazin i närvaro av en bas i ett âterloppskokande inert lös- 452 520 23 ningsmedel under en tid som är tillräcklig för att ge den fria basen av 3-(4-(4-(3-(trifluormetyl)-fenyl)-1-piper- azinyl)-butyl)-2,4-tiazolidindion och att man eventuellt omvandlar den fria basen till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt med en farmaceutiskt godtagbar syra.
18. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d där- av, att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening en- ligt krav 1 med formeln N-(Cfl2)n-° §.z (I) vari R1 är lägre alkyl med 1-4 kolatomer eller väte, n är ett heltal 2-5 och Z är en R2-substituerad fenylgrupp med formeln o» där R2 är väte, halogen, lägre alkyl med 1-4 kolatomer, lägre alkoxi med 1-4 kolatomer eller trifluormetyl, med det förbe- hållet att, när n är 3, 4 eller 5, Z även är 2-pyrimidinyl el- ler en R3 substituerad 2-pyridinylgrupp med formeln N/ vari R3 är väte eller cyano eller ett farmaceutiskt godtagbart syra-additionssalt därav, jämte en farmaceutiskt godtagbar bä- rare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/289,352 US4367335A (en) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8204550D0 SE8204550D0 (sv) | 1982-08-02 |
| SE8204550L SE8204550L (sv) | 1983-02-04 |
| SE452320B true SE452320B (sv) | 1987-11-23 |
Family
ID=23111164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204550A SE452320B (sv) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Tiazolidinylalkylen-piperazinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367335A (sv) |
| JP (2) | JPS5826877A (sv) |
| KR (1) | KR880001478B1 (sv) |
| AT (1) | AT381705B (sv) |
| AU (1) | AU560655B2 (sv) |
| BE (1) | BE894022A (sv) |
| CA (1) | CA1172636A (sv) |
| CH (1) | CH652398A5 (sv) |
| DE (1) | DE3228990A1 (sv) |
| DK (1) | DK162991C (sv) |
| ES (1) | ES8307800A1 (sv) |
| FI (1) | FI76793C (sv) |
| FR (1) | FR2510572B1 (sv) |
| GB (1) | GB2106104B (sv) |
| GR (1) | GR76172B (sv) |
| HU (1) | HU191187B (sv) |
| IE (1) | IE53641B1 (sv) |
| IL (1) | IL66434A0 (sv) |
| IT (1) | IT1149329B (sv) |
| LU (1) | LU84316A1 (sv) |
| NL (1) | NL8203034A (sv) |
| NZ (1) | NZ201159A (sv) |
| OA (1) | OA07172A (sv) |
| PH (1) | PH18220A (sv) |
| PT (1) | PT75366B (sv) |
| SE (1) | SE452320B (sv) |
| YU (1) | YU44074B (sv) |
| ZA (1) | ZA825479B (sv) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4620006A (en) * | 1982-08-11 | 1986-10-28 | Eastman Kodak Company | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4784998A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds |
| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| JPH0415948U (sv) * | 1990-05-31 | 1992-02-10 | ||
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2003093236A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Euro-Celtique, S.A. | 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor |
| WO2006013445A2 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Thiazolidinedione derivatives as alpha adrenergic receptor antagonists |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2672460A (en) * | 1952-06-24 | 1954-03-16 | American Cyanamid Co | Disubstituted piperazines and methods of preparing the same |
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| IT649883A (sv) * | 1960-05-24 | |||
| FR1435004A (fr) * | 1965-02-04 | 1966-04-15 | Sobio Lab | Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
| US3822266A (en) * | 1968-12-24 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| IT1052119B (it) * | 1972-10-16 | 1981-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati del triazolinone e procedimento per la loro preparazione |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4017622A (en) * | 1972-12-18 | 1977-04-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3919230A (en) * | 1974-02-07 | 1975-11-11 | Smithkline Corp | {62 -Naphthylmethyl piperazinyl derivatives |
| FR2285883A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes chimiques a activite bronchospasmolytique et antitussive, et procede pour leur obtention |
| US3940398A (en) * | 1975-01-23 | 1976-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1518559A (en) * | 1976-04-12 | 1978-07-19 | Science Union & Cie | Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them |
| US4078063A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyridines |
| US4101548A (en) * | 1977-02-22 | 1978-07-18 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole amides |
| HU173380B (hu) * | 1977-02-25 | 1979-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novogo proizvodnogo piridil-piperazina i kislo-additivnykh solejj |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| DE2862059D1 (en) * | 1977-12-29 | 1982-11-11 | Synthelabo | Thiazolidinedione-2,4 derivatives, their preparation and pharmaceutical applications |
| FR2418798A1 (fr) * | 1978-03-03 | 1979-09-28 | Science Union & Cie | Nouvelles piperazines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| FI791926A (fi) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
| US4161595A (en) * | 1978-10-02 | 1979-07-17 | Bristol-Myers Company | Levulinic acid salt |
-
1981
- 1981-08-03 US US06/289,352 patent/US4367335A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-05 NZ NZ201159A patent/NZ201159A/en unknown
- 1982-07-06 AU AU85663/82A patent/AU560655B2/en not_active Ceased
- 1982-07-13 GR GR68741A patent/GR76172B/el unknown
- 1982-07-20 YU YU1586/82A patent/YU44074B/xx unknown
- 1982-07-23 ES ES514264A patent/ES8307800A1/es not_active Expired
- 1982-07-28 FR FR8213177A patent/FR2510572B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 NL NL8203034A patent/NL8203034A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-29 IT IT48909/82A patent/IT1149329B/it active
- 1982-07-29 ZA ZA825479A patent/ZA825479B/xx unknown
- 1982-07-30 IE IE1852/82A patent/IE53641B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 PH PH27654A patent/PH18220A/en unknown
- 1982-07-30 CA CA000408450A patent/CA1172636A/en not_active Expired
- 1982-07-30 DK DK343682A patent/DK162991C/da active
- 1982-07-30 FI FI822667A patent/FI76793C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-01 IL IL66434A patent/IL66434A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75366A patent/PT75366B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GB GB08222212A patent/GB2106104B/en not_active Expired
- 1982-08-02 CH CH4661/82A patent/CH652398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 SE SE8204550A patent/SE452320B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 HU HU822485A patent/HU191187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 BE BE0/208748A patent/BE894022A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 KR KR8203482A patent/KR880001478B1/ko active
- 1982-08-03 AT AT0299482A patent/AT381705B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 JP JP57134808A patent/JPS5826877A/ja active Granted
- 1982-08-03 OA OA57765A patent/OA07172A/xx unknown
- 1982-08-03 DE DE19823228990 patent/DE3228990A1/de not_active Withdrawn
- 1982-08-03 LU LU84316A patent/LU84316A1/fr unknown
-
1990
- 1990-03-29 JP JP2079032A patent/JPH02270821A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE452320B (sv) | Tiazolidinylalkylen-piperazinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat | |
| SE453502B (sv) | Bensisotiazol- och bensisoxazol-piperazinderivat samt forfaranden for framstellning derav | |
| US5338846A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt | |
| US4452799A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| CZ281893B6 (cs) | Způsob přípravy arylpiperazinylových heterocyklických sloučenin | |
| CN111518104B (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| SE453503B (sv) | Spirotiazolidinyl-piperazin-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat | |
| US5401743A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| CA2111441A1 (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof | |
| CA1216586A (en) | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives | |
| CA2324268A1 (en) | Aromaheterocyclic derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204550-1 Effective date: 19940310 Format of ref document f/p: F |