CZ281893B6 - Způsob přípravy arylpiperazinylových heterocyklických sloučenin - Google Patents
Způsob přípravy arylpiperazinylových heterocyklických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281893B6 CZ281893B6 CZ93877A CZ87793A CZ281893B6 CZ 281893 B6 CZ281893 B6 CZ 281893B6 CZ 93877 A CZ93877 A CZ 93877A CZ 87793 A CZ87793 A CZ 87793A CZ 281893 B6 CZ281893 B6 CZ 281893B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- neutralizing agent
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy arylpiperazinylových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n je jedna, Ar má specifický význam uvedený v popisné části a X a Y společně s fenylovou částí, ke které jsou připojeny, tvoří specifické kruhové systémy nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, při kterém se do reakce uvádí piperizanová sloučenina obecného vzorce II, ve které Z je fluor, chlor, brom, jod, methansulfonátová, trifluormethasulfonátová nebo trifluoroctová skupina, n' je 0 nebo 1 a Ar má stejný význam jako shora, se sloučeninou obecného vzorce III obsahující alkylhalogenidovou část, ve které n, X a Y mají stejný význam jako shora a Hal je fluor, chlor, brom nebo jod.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy arylpiperazinylethyl- nebo (butyl)-heterocyklických sloučenin kondenzační reakcí piperazinových derivátů s alkylhalogenidovými deriváty, a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od těchto sloučenin. Takto připravené sloučeniny jsou účinnými léčivy psychotických poruch u lidí.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 4 831 031 je popisován postup přípravy arylpiperazinylethyl- (nebo butyl)-heterocyklických sloučenin, přičemž podle tohoto patentu se 15 příprava uvedených sloučenin provádí reakcí N-arylpiperazinu s kondenzovanými bicyklickými sloučeninami. Tato kondenzační reakce se podle uvedeného patentu obvykle provádí v polárním rozpouštědle (jako je například nižší alkohol, dimethylformamid nebo methylisobutylketon) a v přítomnosti slabé bázické látky, přičemž ve výhodném provedení postupu podle tohoto patentu se tento postup rovněž provádí v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného a neutralizačního 20 činidla pro neutralizaci vznikajícího hydrochloridu, jako je například uhličitan sodný.
Z dosavadního stavu techniky je rovněž znám postup přípravy l-(l,2-benzisothiazol-3yl)piperazinových a (l?2-benzisoxazol-3-yl)piperazinových derivátů, viz. postup podle Yeviche a kol., J. Med. Chem., 29, č. 3, str. 359-369 (1986). V této publikaci je uvedeno několik reakčních 25 schémat postupu přípravy těchto sloučenin, včetně reakčních schémat, ve kterých kondenzační reakce probíhá za vzniku volné bázické sloučeniny.
Publikace, citované ve shora uvedeném textu a v textu následujícím, jsou uvedeny v tomto popisu jako všechny odkazové materiály, které jsou v tomto oboru známy.
Podstata vynálezu
Podstata postupu přípravy aryipiperazinylových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I:
(I), ve kterém znamená:
Ar naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými ze skupiny, zahrnující atom fluoru, chloru, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu, dále chinolvlovou skupinu, 6-hydroxy-8chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou 45 skupinu a jejich oxidy a dioxidy, které jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu, dále benzothiazolylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzoxazolonylovou skupinu, indolylovou skupinu, indanylovou skupinu, která je případně
- 1 CZ 281893 B6 substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru,
3-indazolyIovou skupinu, která je případně substituována 1-trifluormethylfenylovou skupinou, a ftalazinylovou skupinu, nje l nebo 2,
X a Y společně s fenylovou skupinou, ke které jsou připojeny, tvoří kruhový systém, vybraný ze souboru, zahrnujícího chinolylovou skupinu, 2-hydroxychinolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, 2-aminobenzothiazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, 3-hydroxyindazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, spiro[cyklopentanl,3’-indolinyl]ovou skupinu a oxindolylovou skupinu, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem, vybraným ze souboru, zahrnujícího chlor, fluor a fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním atomem chloru nebo fluoru; dále benzoxazolylovou skupinu; 2-aminobenzoxazolylovou skupinu; benzoxazolonylovou skupinu; 2-aminobenzoxazolinylovou skupinu; benzothiazolonylovou skupinu; benzimidazolonylovou skupinu a benzotriazolylovou skupinu;
a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od uvedených sloučenin, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se do reakce uvádí piperazinová sloučenina obecného vzorce II:
(Π), kterém znamená:
Z atom fluoru, chloru, bromu, jodu, methansulfonátovou skupinu, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo trifluoroctovou skupinu, n' je 0 nebo 1, a
Ar má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ,
(ΙΠ), ve kterém:
Hal znamená fluor, chlor, brom nebo jod, a η, X a Y mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, ve vodě v přítomnosti reakčního činidla k neutralizování halogenvodíkové kyseliny, přičemž reakční směs se zahřívá za podmínek, vhodných k provedení kondenzační reakce mezi uvedenou piperazinovou sloučeninou a uvedenou sloučeninou, obsahující alkylhalogenidovou část, přičemž v případě potřeby potom následuje příprava odpovídající farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou, odvozené od této sloučeniny.
Ve výhodném provedení se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém je n' jedna a piperazinovou solí je hydrochloridová sůl nebo sůl s trifluormethansulfonovou kyselinou.
-2CZ 281893 B6
Podle dalšího výhodného provedení se použije postupu, při kterém je výchozí piperazinovou sloučeninou piperazinová sloučenina obecného vzorce IIA:
Ar-N
NH (ΠΑ), ve kterém Ar má stejný význam, jako bylo uvedeno shora. Při tomto postupu se kondenzace piperazinové sloučeniny se sloučeninou, obsahující alkylhalogenidovou část, provádí v přítomnosti neutralizačního činidla. Rovněž je výhodné při tomto postupu použít přibližně jednoho až asi pěti molámích ekvivalentů neutralizačního činidla, vztaženo na substrát, který není přítomen v přebytku, a přibližně tří až asi deseti objemů vody, vztaženo na hmotnost substrátu, který není přítomen v přebytku, nej výhodněji se použije asi tří molámích ekvivalentů neutralizačního činidla a asi pěti objemů vody. Uvedené neutralizační činidlo se vybere ze skupiny, zahrnující uhličitany alkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany, hydridy a terciární aminy, nejvýhodněji je tímto neutralizačním činidlem uhličitan sodný. Při tomto výhodném provedení se uvedená piperazinová sloučenina, sloučenina, obsahující alkylhalogenidovou část, uhličitan sodný a voda spojí a zahřívají při teplotě varu pod zpětným chladičem, výhodně při přibližně 100 °C.
Postupem podle vynálezu se výhodně připraví 5-(2 -(4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové monohydrát hydrochloridu 5-(2-(4-( 1,2-benzisothiazol3-yl)-l-piperazinyI)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on.
Podle dalšího výhodného provedení se do reakce uvádí piperazinová sloučenina se sloučeninou, obsahující alkylhalogenidovou část, ve vodě a v přítomností neutralizačního činidla, tato reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přinejmenším 8 až 16 hodin, reakční směs se ochladí a produkt se odfiltruje, přičemž opět je při tomto postupu výhodné použít asi jednoho až asi pěti molámích ekvivalentů neutralizačního činidla, vztaženo na substrát, který není přítomen v přebytku, a přibližně tří až asi deseti objemů vody, vztaženo na hmotnost substrátu, který není přítomen v přebytku.
Rovněž je podle vynálezu výhodné použit výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém n’ je jedna, přičemž se při tomto postupu použije přibližně tří molámích ekvivalentů neutralizačního činidla a přibližně pěti objemů vody.
Při provádění kondenzační reakce piperazinových derivátů s alkylhalogenidovými deriváty podle uvedeného vynálezu se připraví arylpiperazinylethyl- (nebo butyl)-heterocyklické sloučeniny ve vyšším výtěžku, než tomu bylo až dosud u metod, známých z dosavadního stavu techniky. Podle uvedeného vynálezu se kondenzační reakce provádí ve vodném prostředí. Toto provedení uvedené kondenzační reakce ve vodném prostředí představuje nejenom efektivnější způsob získání požadovaných sloučenin, ale vyžaduje rovněž mnohem nižší náklady na ochranu životního prostředí, neboť při něm odpadá manipulace s organickými rozpouštědly a problémy, souvisící s jejich zneškodňováním. Při postupu podle uvedeného vynálezu nedochází k tvorbě vedlejších produktů a rovněž tento postup nevyžaduje žádných zvláštních metod izolování konečných produktů, jako je například extrakce, destilace a rekrystalizace.
Jak již bylo uvedeno, používá se ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu přebytku reakčního činidla k neutralizování halogenvodíkové kyseliny a získaná reakční směs se zahřívá na teplotu varu za použití zpětného chladiče. Zejména je podle uvedeného vynálezu
-3CZ 281893 B6 výhodné provedení, kdy se sloučenina obecného vzorce I uvádí do reakce s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové za účelem přípravy monohydrátu hydrochloridu.
Případná substituce naftvlové části nebo oxindolylové části může být provedena libovolně na naftylovém kruhu nebo oxindolylovém kruhu. Jako příklad těchto substitučních skupin je možno uvést 6-fluomaftylovou skupinu, 4-methoxynaftylovou skupinu, 1-ethyloxindolylovou skupinu a 6-fluoroxindolylovou skupinu. Případná substituce indanylové části je provedena na nasyceném kruhu indanylové skupiny. Ve výhodném provedení podle vynálezu je uvedenou substitucí oxindolylové části alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, substituce jedním až třemi methylenovými skupinami nebo jednou ethylovou skupinou.
Ve výhodném provedení jsou použitými sloučeninami v postupu podle vynálezu sloučeniny, ve kterých n je 1, sloučeniny ve kterých X a Y společně s fenylovou skupinou, ke které jsou připojeny, tvoří oxindolylovou skupinu, sloučeniny, ve kterých Ar představuje naftylovou skupinu nebo benzisothiazolylovou skupinu a sloučeniny, ve kterých n' znamená 1.
Jako konkrétní přiklad sloučeniny, kterou je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, je možno uvést monohydrát hydrochloridu 5-(2-(4-( l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6chlor-1,3 -dihydro-2H-indol-2-onu a 5 -(2-(4-( 1,2-benzisothiazol-3 -y 1)-1 -piperazinyl)ethyl)-6-chlorl,3-dihydro-2H-indol-2-on.
Obecně je možno uvést, že se postup podle uvedeného vynálezu provádí v přítomnosti neutralizačního činidla, kterým je například bázická látka, včetně například uhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitanů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, hydridů a terciárních aminů, jako jsou například triethylamin a diisopropylethylamin, které jsou zde uvedeny pouze jako příklad a vý čet možných použitých bázických látek tím není nijak omezen.
Pokud se týče uvedené piperazinové sloučeniny a sloučeniny, obsahující alkylhalogenidovou část, označují se tyto látky v postupu podle uvedeného vynálezu jako substráty. Pro účely postupu podle vynálezu mohou být tyto substráty přítomny v ekvivalentním molámím množství, nebo může být jeden z těchto substrátů použit v přebytku.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se používá asi jednoho molámích ekvivalentů neutralizačního činidla, vztaženo na substrát, který není přítomen v přebytku, a asi tři až asi deset objemů vody, vztaženo na hmotnost substrátu, který není přítomen v přebytku, to znamená na hmotnost, vyjádřenou v gramech.
Podle ještě výhodnějšího provedení postupu podle uvedeného vynálezu se při provádění tohoto postupu používá asi dvou až asi tří molámích ekvivalentů neutralizačního činidla, vztaženo na substrát, a asi pěti objemů vody, vztaženo na hmotnost substrátu, který není přítomen v přebytku, to znamená na hmotnost, vyjádřenou v gramech. Podle dalšího výhodného provedení je uvedeným neutralizačním činidlem uhličitan sodný.
Při provádění postupu podle vynálezu se piperazinový derivát a alkylhalogenidový derivát spojí a tato reakční směs se zahřívá po dostatečně dlouhou dobu k proběhnutí reakce, což je obvykle přinejmenším asi 8 až asi 12 hodin, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tento časový interval přinejmenším asi 10 až asi 12 hodin. Reakce podle vynálezu se obvykle provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí od přibližně 80 °C do asi 100 °C, přičemž ve výhodném provedení se provádí při teplotě varu reakční směsi v rozpouštědle pod zpětným chladičem. Tato teplota varu pod zpětným chladičem (to znamená refluxní teplota) je obvykle přibližně 100 °C. Reakční nádoba se ochladí, obvykle na teplotu přibližně odpovídající teplotě místnosti (to znamená na teplotu v rozmezí od asi 20 do asi 25 °C), nebo na teplotu nižší, ovšem nikoliv na teplotu, při které dochází
-4CZ 281893 B6 ke zmrazení reakční směsi, přičemž v další fázi se produkt odfiltruje. Při provádění reakce podle uvedeného vynálezu nebyla pozorována tvorba vedlejších produktů.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, se připraví běžným způsobem zpracováním roztoku nebo suspenze volné bázické sloučeniny obecného vzorce I s asi jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Při oddělení těchto adičních solí se používá běžných metod zkoncentrování a rekrystalizace. Jako ilustrativní příklad vhodných kyselin, který ch je možno použít pro přípravu uvedených adičních solí, je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu filmařovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu sulfamovou, kyselinu sulfonovou, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a podobné kyseliny.
Monohydrát je možno připravit reakcí bezvodého 5-(2-(4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu s vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny. Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C, obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 60 °C do asi 65 °C. V závislosti na reakční teplotě a dalších reakčních podmínkách se reakční interval obvykle pohybuje v rozmezí od asi 2 hodin do asi 48 hodin, přičemž obvykle je tento reakční interval v rozmezí od asi 3 hodin do asi 24 hodin. Koncentrace kyseliny chlorovodíkové se v tomto reakčním roztoku pohybuje v rozmezí od asi 0,3 do asi 3,0 M, přičemž ve výhodném provedení je tato koncentrace asi 0,7 M.
Neuroleptická účinnost sloučenin, připravených postupem podle uvedeného vynálezu, umožňuje jejich použití pro léčení psychotických poruch u lidí. Například je možno uvést, že jsou tyto sloučeniny vhodné k použití při léčení psychotických poruch schizofrenických typů, přičemž zejména jsou tyto sloučeniny, připravené postupem podle vynálezu, vhodné k odstraňováni nebo zmírňování takový ch symptomů, jako jsou stavy úzkosti, vzrušivosti, nadměrné agresivity, napětí a sociálních nebo emotivních potíží, vyplývajících z přerušení užívání určitých látek u pacientů, trpících psychotickými poruchami.
Tyto neuroleptické sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli (v popisu uvedeného vynálezu označované rovněž jako aktivní sloučeniny) je možno podávat lidem buďto samotné nebo ve výhodném provedení v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly, čimž se připraví farmaceutické prostředky, přičemž při přípravě těchto prostředků je možno použít běžných metod, běžně používaných ve farmaceutické praxi. Tyto sloučeniny je možno podávat perorálně nebo parenterálně. Mezi způsoby parenterálního podávání patří zejména intravenózní a intramuskulámí podávání. Kromě toho je třeba uvést, že v případě přípravy farmaceutického prostředku, obsahujícího uvedenou aktivní sloučeninu, je hmotnostní poměr aktivní sloučeniny k nosičové látce obvykle v rozmezí od 1 : 6 do 2 : 1 a ve výhodném provedení v rozmezí od 1 : 4 do 1 : l. Ovšem v každém konkrétním případě tento zvolený hmotnostní poměr závisí na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažovaný způsob dávkování a určená metoda aplikování.
V případě perorálního použití uvedené aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno tuto sloučeninu podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formé vodného roztoku nebo suspenze. V případě tablet pro orální použití je možno mezi nosičové látky, kterých je možno pro tuto metodu aplikace použít, zařadit laktózu a kukuřičný škrob, přičemž jako kluzné látky je možno použít stearátu hořečnatého. V případě orálního podávání farmaceutického prostředku ve formě kapsle jsou vhodnými použitelnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. V případech.
- 5 CZ 281893 B6 kdy je pro perorální aplikaci nutno použít vodné suspenze, potom je možno aktivní látku kombinovat s emulgačními nebo suspendačními činidly. V případě potřeby je možno použít přídavku určitých sladidel a/nebo chuťových a aromatizačních přísad. V případě intramuskulámí a intravenózní aplikace je možno připravit sterilní roztoky, obsahující aktivní látku, přičemž hodnotu 5 pH těchto roztoků je možno vhodně upravit a tlumit pomocí pufrů. V případě intravenózního podávání je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpuštěných látek tak, aby byl přípravek isotonický.
V případě, kdy je uvedená aktivní sloučenina použita k léčení psychotických poruch u lidí, potom je obvykle nutné, aby denní dávkované množství určil ošetřující lékař. Kromě toho se dávkované množství obvykle mění podle věku, hmotnosti a reakce na aplikovanou látku u každého jednotlivého pacienta, a rovněž i podle intenzity symptomů, vyskytujících se u daného pacienta. Ovšem ve většině případů se účinné denní dávkované množství, vhodné pro léčení psychotických poruch, obvykle pohybuje v rozmezí od 5 miligramů do 500 miligramů, přičemž ve výhodném provedení je tato dávka v rozmezí od 50 do 200 miligramů, případně v rozmezí od 50 do 100 miligramů, a toto aplikované množství se podává ve formě jedné dávky nebo rozdělených dávek, perorálně nebo parenterálně. V některých případech může ovšem nastat situace, kdy je potřeba použít i dávek mimo uvedené hranice.
Příklady provedení vynálezu
V následujícím bude uvedeno několik konkrétních příkladů postupu přípravy uvedených sloučenin podle vynálezu, přičemž tyto postupy jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy hydrochloridu 5-(2-(4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3dihydro-2H-indol-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo do čisté tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 12 litrů umístěno 500 gramů (což představuje 2,28 mol) 3-piperazinyl-l,2-benzisothiazolu, dále 525 gramů (což 35 představuje 2,28 mol) 2-chlorethyl-6-chloroxindolu, 535 gramů (což představuje 5,05 mol) uhličitanu sodného a 2,54 litrů vody:
Po spojení těchto podílů byla reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě 100 °C po dobu přes noc, to znamená po dobu přinejmenším 9 až 12 hodin. Vzhledem k tomu, že se v 40 reakční směsi vyskytovala tvorba bublin i po 4 hodinách zahříváni pod zpětným chladičem, bylo zapotřebí použít odpovídajícího prostoru v hlavě kolony.
Přibližně po 16 hodinách zpracovávání reakční směsi pod zpětným chladičem při teplotě varu byla reakční nádoba ochlazena na teplotu místnosti (to znamená obvyklou teplotu v rozmezí od asi 20 45 do asi 25 °C) a tato ochlazená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přibližně jedné hodiny a potom byla zfiltrována.
Tímto způsobem bylo získáno 863 gramů volné bázické látky červeno-hnědého zabarvení (výtěžek 91 % hmotnostních). Analýzou tohoto produktu metodou kapalné chromatografie za vysokého 5o tlaku (HPLC metoda) byla potvrzena čistota 94,5 %, aniž by byl produkt čištěn. Tento produkt ve formě volné báze byl analyzován protonovou nukleární magnetickou rezonancí NMR, chromatografií v tenké vrstvě a teplotou tání, přičemž tato hodnota teploty tání odpovídala 218220 °C
-6CZ 281893 B6
Takto získaná volná báze byla potom převedena na hydrochloridovou sůl, přičemž tato hydrochloridová sůl byla získána ve hmotnostním výtěžku 86 %. Tento produkt byl analyzován metodou protonové nukleární magnetické rezonance NMR, chromatografie v tenké vrstvě, hmotovou spektroskopií s nízkým rozlišením, kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku a teplotou tání, přičemž uvedené hodnoty jsou následující:
Teplota tání > 300 °C,
Hmotové spektrum (%) : 488 (1), 256(4), 232(100), 177(15).
Analýza pro C21H21C1N4. OS . HC1. H2O: vypočteno: 52,50 % C, 4,71 % Η, 11,39 % N, nalezeno: 52,83 % C, 4,93 % Η, 11,42 % N.
Tento produkt měl čistotu 99,5 % v porovnání s analytickým standardem.
Příklad 2
Postup přípravy 5-(2-(4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-6-chlor-1,3 -dihydro-2Hindol-2-onu.
Podle tohoto provedeni bylo do reakční nádoby, opatřené skleněným povlakem, o objemu 75 litrů pod atmosférou dusíku vloženo 33,5 litru vody a 9,4 kilogramů uhličitanu sodného (v pevném stavu, 89,1 mol, což je 3,4 ekvivalentu). Výsledná směs byla promíchána za vzniku roztoku. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno 6,4 kilogramu 2-chlorethyl-6-chloroxindolu (27,8 mol, což představuje 1,06 ekvivalentu), přičemž potom následoval přídavek 6,7 kilogramu hydrochloridu 3piperazinyl-l,2-benzisothiazolu (v množství 26,2 mol, což představuje 1,0 ekvivalent). Tato reakční směs byla promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (100 °C). Po 11 hodinách byla tato reakční směs testována metodou kapalinové chromatografie za vysokého tlaku (HPLC-chromatografie). Zahřívání pod zpětným chladičem bylo prováděno po dobu dalších 2 hodin, přičemž potom byla získaná reakční směs ochlazena na teplotu 25 °C a vzniklá suspenze byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Tento produkt byl prozkoumán, přičemž bylo zjištěno, že v podstatě neobsahuje hrudky a gumovitý podíl. Získaný produkt byl oddělen filtrací na porcelánovém filtru Bruckner (o průměru přibližně 75 centimetrů). Do nádrže bylo potom přidáno 14 litrů promývací vody a obsah byl ochlazen na teplotu 12 °C, přičemž tato voda sloužila k promytí produktu. Filtrační koláč byl zpracován do sucha, jak to jenom bylo možné, a získaný produkt byl potom vrácen do reakční nádoby společně se 40 litry isopropylalkoholu (IPO). Tento podíl byl potom ochlazen a promícháván po dobu 2 hodin, přičemž získaný produkt byl oddělen filtrací. Filtrační koláč byl potom promyt 13,4 litru čerstvého isopropylalkoholu, přičemž potom byl tento produkt sušen za použití vakua a při teplotě 30 až 40 °C.
Po usušení bylo získáno 17,3 kilogramu požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu. Tento produkt byl získán v přebytku vzhledem k teoretickému hmotnostnímu výtěžku, neboť v surovém produktu bylo přítomno určité zbytkové množství uhličitanu.
Přiklad 3
Rekrystalizace5 -(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3 -y l)-1 -piperazinyljethy l]-6-chlor-1,3 -dihydro-2H-indol2-onu.
Podle tohoto provedení bylo do čisté a suché nádoby, opatřené skleněným vyložením, o objemu 380 litrů vloženo 9,0 kilogramů látky, získané postupem podle přikladu 2, a 325 litrů
-7CZ 281893 B6 tetrahydrofuranu (THF). Tato suspenze byla potom zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla udržována po dobu I hodiny. Zakalený roztok byl potom zfiltrován pomocí vícedeskového filtru (o rozměru asi 35 centimetrů), který byl předem povlečen pomocným filtračním prostředkem a podložen Fulflo filtrem, do čisté suché nádoby (vyčištěné od veškerých stopových množství prachu, znečišťujících částic nebo usazenin, t. zn. vhodné pro farmaceutické účely), opatřené skleněným povlakem, umístěné vespod. Vsázka byla zkoncentrována vakuovou destilací. Další podíl 8,3 kilogramu látky, připravené postupem podle příkladu 2, byl rozpuštěn ve 313 litrech tetrahydrofuranu v horní nádrži. Tento podíl byl zfiltrován do spodní nádrže. Skleněné vyložení a filtr byly opláchnuty 38 litry tetrahydrofuranu. Tato vsázka byla potom zkoncentrována na asi 83 litrů, potom byl tento podíl ochlazen na 5 °C a promícháván po dobu 1 hodiny. Tento produkt byl potom oddělen za podmínek, kdy nebyly přítomny zbytkové znečišťující složky, filtrací na porcelánovém filtru (průměr asi 75 centimetrů). Potom bylo 75 litrů čerstvého isopropylalkoholu, zbaveného zbytkových znečišťujících složek, ochlazeno v uvedené nádobě a použito k opláchnutí získaného filtračního koláče s produktem. Produkt byl oddělen a usušen za vakua a při teplotě 45 °C. Tímto způsobem bylo získáno 9,05 kilogramů požadovaného produktu (výtěžek 83,8 % vzhledem ke kondenzaci a rekrystalizaci).
Získaný produkt odpovídal hodnotám NMR spektra a vykazoval shodu retenčního času při HPLC (kapalná chromatografie za vysokého tlaku) na 99,7 %.
Příklad 4
Postup přípravy 5-(2-(4-( l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-l,3-dihydro-2Hindol-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo do 250 mililitrové nádoby vloženo 25 mililitrů vody a 6,91 gramu uhličitanu sodného Na2CO3 (v množství 65,3 mmol, což představuje 3,4 ekvivalentu). Tato reakční směs byla potom promíchávána za vzniku roztoku. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno 4,68 gramu 2-chlorethyl-6-chloroxindolu (v množství 20,35 mmol, což představuje 1,06 ekvivalentu) a 4,90 gramu hydrochloridu 3-piperazinyl-l,2-benzisothiazolu (v množství 19,2 mmol, což představuje 1 ekvivalent). Tato reakční směs byla potom promíchána a zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem (přibližně teplota 100 °C). Takto získaný výsledný produkt ani nepřecházel do gumovitého stavu, ani nedocházelo k aglomerování částic. Po 14 hodinách byla reakční směs testována metodou kapalinové chromatografie za vysokého tlaku. Potom bylo dále prováděno zahřívání pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu dalších 2 hodin, přičemž potom byla získaná reakční směs ochlazena na teplotu asi 20 °C, přičemž vzniklá suspenze byla míchána po dobu další přibližně jedné hodiny. Tento produkt byl potom oddělen odfiltrováním. Filtrační koláč byl vysušen, jak to jenom bylo možné, a produkt byl vrácen do reakční nádoby společně s 25 mililitry isopropylalkoholu. Produkt byl potom oddělen filtrací, dále byl promyt malým množstvím isopropylalkoholu a sušen za použití vakua.
Po usušení bylo získáno 7,29 gramu požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, což představuje výtěžek 92,1 %. Takto získaný produkt odpovídal hodnotám standardního NMR spektra (nukleární magnetická rezonance) a vykazoval shodu retenčního času při HPLC (kapalinová chromatografie za vysokého tlaku) na 98,6 %.
Claims (5)
1. Způsob přípravy arylpiperazinylových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I:
(I), ve kterém znamená:
Ar naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním až čtyřmi substituenty, nezávisle zvolenými ze skupiny, zahrnující atom fluoru, chloru, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu, dále chinolylovou skupinu, 6-hydroxy-8chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu a jejich oxidy a dioxidy, které jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího fluor, chlor, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, kyanovou skupinu a nitroskupinu, dále benzothiazolylovou skupinu, benzothiadiazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzoxazolonylovou skupinu, indolylovou skupinu, indanylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo dvěma atomy fluoru, 3-indazolylovou skupinu, která je případně substituována 1-trifluormethylfenylovou skupinou, a ftalazinylovou skupinu, n je 1 nebo 2,
X a Y společně s fenylovou skupinou, ke které jsou připojeny, tvoří kruhový systém, vybraný ze souboru, zahrnujícího chinolylovou skupinu, 2-hydroxychinolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, 2-aminobenzothiazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, 3-hydroxyindazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, spirofcyklopentanl,3'-indolinyl]ovou skupinu a oxindolylovou skupinu, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jedním substituentem, vybraným ze souboru, zahrnujícího chlor, fluor a fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním atomem chloru nebo fluoru; dále benzoxazolylovou skupinu; 2-aminobenzoxazolylovou skupinu; benzoxazolonylovou skupinu; 2-aminobenzoxazolinylovou skupinu; benzothiazolonylovou skupinu; benzimidazolonylovou skupinu a benzotriazolylovou skupinu;
a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od uvedených sloučenin, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí piperazinová sloučenina obecného vzorce II:
Ar-N NH . (HZ)n>
\_y (Π), ve kterém znamená:
Z atom fluoru, chloru, bromu, jodu, methansulfonátovou skupinu, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo trifluoroctovou skupinu, n' je 0 nebol, a
Ar má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ, obsahující alkylhalogenidovou část:
ve kterém znamená:
(ΙΠ),
Hal fluor, chlor, brom nebo jod, a η, X a Y mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, ve vodě v přítomnosti reakčniho činidla k neutralizování halogenvodíkové kyseliny, přičemž reakční směs se zahřívá za podmínek, vhodných k provedení kondenzační reakce mezi uvedenou piperazinovou sloučeninou a uvedenou sloučeninou, obsahující alkylhalogenidovou část, přičemž v případě potřeby potom následuje příprava odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, odvozené od této sloučeniny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve výchozí sloučenině obecného vzorce Π je n' jedna a piperazinová sůl je hydrochloridová sůl nebo sůl s trifluormethansulfonovou kyselinou.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že výchozí piperazinovou sloučeninou je piperazinová sloučenina obecného vzorce IIA:
(IIA), ve kterém Ar má stejný význam jako v nároku 1.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kondenzace piperazinové sloučeniny se sloučeninou, obsahující alkylhalogenidovou část, se provádí v přítomnosti neutralizačního činidla.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije jednoho až pěti molámích ekvivalentů neutralizačního činidla, vztaženo na substrát, který není přítomen v přebytku, a tři až deset objemů vody, vztaženo na hmotnost substrátu, který není přítomen v přebytku.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije tří molámích ekvivalentů neutralizačního činidla a pěti objemů vody.
- 10CZ 281893 B6
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že se uvedené neutralizační činidlo vybere ze skupiny, zahrnující uhličitany alkalického kovu, uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany, hydridy a terciární aminy.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedeným neutralizačním činidlem je uhličitan sodný.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená piperazinová sloučenina, sloučenina, obsahující alkylhalogenidovou část, uhličitan sodný a voda se spojí a zahřívají při teplotě varu pod zpětným chladičem.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se tato směs zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že teplota varu pod zpětným chladičem je 100 °C.
12. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se při něm připraví sloučenina obecného vzorce I, kterou je 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazmyl)ethyl)-6-chlor-l,3dihydro-2H-indoI-2-on.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové za vzniku monohydrátu hydrochloridu 5-(2-(4-( l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
14. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí piperazinová sloučenina se sloučeninou, obsahující alkylhalogenidovou část, ve vodě a v přítomnosti neutralizačního činidla, tato reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přinejmenším 8 až 16 hodin, reakční směs se ochladí a produkt se odfiltruje.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije jednoho až pěti molámich ekvivalentů neutralizačního činidla, vztaženo na substrát, který není přítomen v přebytku, a tři až deset objemů vody, vztaženo na hmotnost substrátu, který není přítomen v přebytku.
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se při něm připraví sloučenina obecného vzorce I, kterou je 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3dihydro-2H-indol-2-on.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové za vzniku monohydrátu hydrochloridu 5-(2-(4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor1,3 -dihydro-2H-indol-2-onu.
18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve výchozí sloučenině obecného vzorce II je n' jedna, přičemž při tomto postupu se použije tří molámich ekvivalentů neutralizačního činidla a pěti objemů vody.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedeným neutralizačním činidlem je uhličitan sodný.
-11 CZ 281893 B6
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedená piperazinová sloučenina, sloučenina obsahující alkylhalogenidovou část, uhličitan sodný a voda se spojí a zahřívají při teplotě varu pod zpětným chladičem.
5 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že teplota varu pod zpětným chladičem je 100 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/936,179 US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ87793A3 CZ87793A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ281893B6 true CZ281893B6 (cs) | 1997-03-12 |
Family
ID=25468285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93877A CZ281893B6 (cs) | 1992-08-26 | 1993-05-12 | Způsob přípravy arylpiperazinylových heterocyklických sloučenin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206366A (cs) |
| EP (2) | EP1029861B1 (cs) |
| JP (1) | JP2742370B2 (cs) |
| KR (1) | KR0123441B1 (cs) |
| CN (1) | CN1033089C (cs) |
| AT (2) | ATE273976T1 (cs) |
| AU (1) | AU642836B1 (cs) |
| BR (1) | BR9302065A (cs) |
| CZ (1) | CZ281893B6 (cs) |
| DE (2) | DE69333597T2 (cs) |
| DK (2) | DK0584903T3 (cs) |
| EG (1) | EG20214A (cs) |
| ES (2) | ES2225015T3 (cs) |
| FI (1) | FI111641B (cs) |
| HU (1) | HU223312B1 (cs) |
| IL (1) | IL105622A (cs) |
| MX (1) | MX9302813A (cs) |
| MY (1) | MY109731A (cs) |
| NO (1) | NO300685B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247539A (cs) |
| PL (1) | PL173840B1 (cs) |
| PT (2) | PT1029861E (cs) |
| RU (1) | RU2061695C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300287A (cs) |
| SK (1) | SK280584B6 (cs) |
| YU (1) | YU48964B (cs) |
| ZA (1) | ZA936225B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| ATE199147T1 (de) * | 1995-06-06 | 2001-02-15 | Aventis Pharma Inc | Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika |
| ATE236902T1 (de) * | 1996-05-07 | 2003-04-15 | Pfizer | Mesylat des trihydrats des 5-(2-(4-(1,2- benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor 1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-ons (=ziprasidon), seine herstellung und seine anwendung als dopamin d2 antagonist |
| TW491847B (en) * | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| US5945421A (en) * | 1997-08-11 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | Dopamine D4 receptor antagonists |
| US6040448A (en) * | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| CN100391455C (zh) * | 1998-03-06 | 2008-06-04 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途 |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| WO2004026864A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| BR0315516A (pt) * | 2002-10-24 | 2005-08-23 | Pfizer Prod Inc | Derivados de acila de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-clo ro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona tendo atividade neuroléptica |
| CA2505397A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| WO2004089948A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| US7678799B2 (en) * | 2003-06-03 | 2010-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ziprasidone HCl and processes for preparation thereof |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| WO2005040160A2 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| CN1934108A (zh) * | 2003-12-18 | 2007-03-21 | 特瓦制药工业有限公司 | 齐拉西酮碱的多晶型b2 |
| ATE451367T1 (de) * | 2004-02-27 | 2009-12-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von ziprasidon |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| CA2599391A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| EA200701856A1 (ru) * | 2005-04-01 | 2008-02-28 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Тетрагидропиридоазепин-8-оны и родственные соединения для лечения шизофрении |
| HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| WO2009116085A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-24 | Alkem Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of ziprasidone |
| WO2011143430A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Abbott Laboratories | Indazole inhibitors of kinase |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610988A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
-
1992
- 1992-08-26 US US07/936,179 patent/US5206366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-03 NZ NZ247539A patent/NZ247539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 HU HU9301291A patent/HU223312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 FI FI932012A patent/FI111641B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-05-05 AU AU38403/93A patent/AU642836B1/en not_active Ceased
- 1993-05-06 NO NO931656A patent/NO300685B1/no unknown
- 1993-05-06 IL IL105622A patent/IL105622A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 EP EP00201940A patent/EP1029861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DK DK93303576T patent/DK0584903T3/da active
- 1993-05-07 EP EP93303576A patent/EP0584903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 PT PT00201940T patent/PT1029861E/pt unknown
- 1993-05-07 AT AT00201940T patent/ATE273976T1/de active
- 1993-05-07 PT PT93303576T patent/PT584903E/pt unknown
- 1993-05-07 MY MYPI93000857A patent/MY109731A/en unknown
- 1993-05-07 AT AT93303576T patent/ATE206422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 ES ES00201940T patent/ES2225015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DE DE69333597T patent/DE69333597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 ES ES93303576T patent/ES2161703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DE DE69330853T patent/DE69330853T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 DK DK00201940T patent/DK1029861T3/da active
- 1993-05-12 CZ CZ93877A patent/CZ281893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 MX MX9302813A patent/MX9302813A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 EG EG27793A patent/EG20214A/xx active
- 1993-05-14 SK SK485-93A patent/SK280584B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 PL PL93299002A patent/PL173840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 BR BR9302065A patent/BR9302065A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-28 SI SI9300287A patent/SI9300287A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 RU RU9393028444A patent/RU2061695C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 CN CN93106669A patent/CN1033089C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 KR KR1019930013678A patent/KR0123441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-13 JP JP5201542A patent/JP2742370B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 ZA ZA936225A patent/ZA936225B/xx unknown
- 1993-08-25 YU YU56593A patent/YU48964B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281893B6 (cs) | Způsob přípravy arylpiperazinylových heterocyklických sloučenin | |
| US5338846A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt | |
| US6586435B2 (en) | Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| AU2003257300B2 (en) | Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity | |
| SE452320B (sv) | Tiazolidinylalkylen-piperazinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat | |
| EP0283036B1 (en) | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof | |
| CN111518104B (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2011065420A1 (ja) | ６－置換－１－メチル－１ｈ－ベンズイミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体 | |
| JP2008523155A (ja) | ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物およびその使用 | |
| JPH09227516A (ja) | ５−｛２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル｝−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのプロドラッグ | |
| US20070027180A1 (en) | Process for preparing zolpidem | |
| EP0494604B1 (en) | 1-Piperazinyl-2-butenes and 2-butynes, intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR20010072775A (ko) | 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물 | |
| NL8203035A (nl) | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. | |
| EP0397169B1 (en) | Novel benzothiazole derivatives | |
| KR100290533B1 (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 | |
| SK24393A3 (en) | Carboxylic acid esters with 2-amino-7-(1,3-dihydroxy- -2-propoxymethyl)purine, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090512 |