SK280584B6 - Spôsob prípravy arylpiperazinylových heterocyklick - Google Patents
Spôsob prípravy arylpiperazinylových heterocyklick Download PDFInfo
- Publication number
- SK280584B6 SK280584B6 SK485-93A SK48593A SK280584B6 SK 280584 B6 SK280584 B6 SK 280584B6 SK 48593 A SK48593 A SK 48593A SK 280584 B6 SK280584 B6 SK 280584B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- chloro
- neutralizing agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy arylpiperazinyletyl alebo (butyl)-heterocyklických zlúčenín a farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
V patente Spojených štátov amerických č. 4 831 031 je opisovaný postup prípravy arylpiperazinyletyl- (alebo butyl)-heterocyklických zlúčenín, pričom podľa tohto patentu sa príprava uvedených zlúčenín vykonáva reakciou N-arylpiperazínu s kondenzovanými bicyklickými zlúčeninami. Táto kondenzačná reakcia sa podľa spomínaného patentu obyčajne vykonáva v polárnom rozpúšťadle (ako je napríklad nižší alkohol, dimetylformamid alebo metylizobutylketón) a v prítomnosti slabej bázickej látky, pričom vo výhodnej realizácii tohto postupu podľa tohto patentu sa tento postup taktiež realizuje v prítomnosti katalytického množstva jodidu sodného a neutralizačného činidla na neutralizáciu vznikajúceho hydrochloridu, ako je napríklad uhličitan sodný.
Z doterajšieho stavu techniky je taktiež známy postup prípravy l-(l,2-benzizotiazol-3-yl)piperazínových a (1,2-benzizoxazol-3-yl)piperazínových derivátov, pozri postup podľa Yevicha a kol., J. Med. Chem. 29, č. 3, str. 359-369 (1986). V tejto publikácii je uvedených niekoľko reakčných schém postupu prípravy týchto zlúčenín, vrátane reakčných schém, v ktorých kondenzačná reakcia prebieha za vzniku voľnej bázickej zlúčeniny.
Publikácie citované v uvedenom texte a v texte nasledujúcom sú uvedené v tomto opise ako všetky odkazové materiály, ktoré sú v tomto odbore známe.
Podstata vynálezu
Vynález sa dotýka nového a účinného postupu realizácie kondenzačnej reakcie piperazínových derivátov s alkylhalogenidovými derivátmi, pri ktorom sa pripravia arylpiperazinyletyl- (alebo butyl)-hctcrocyklické zlúčeniny vo vyššom výťažku, ako tomu bolo až doteraz pri metódach známych z doterajšieho stavu techniky. Podľa uvedeného vynálezu sa kondenzačná reakcia vykonáva vo vodnom prostredí. Táto realizácia uvedenej kondenzačnej reakcie vo vodnom prostredí predstavuje nielen efektívnejší spôsob získania požadovaných zlúčenín, ale vyžaduje taktiež omnoho nižšie náklady na ochranu životného prostredia, lebo pri ňom odpadá manipulácia s organickými rozpúšťadlami a problémy súvisiace s ich zneškodňovaním. Pri postupe podľa uvedeného vynálezu nedochádza k tvorbe vedľajších produktov a taktiež tento postup nevyžaduje žiadne zvláštne metódy izolovania konečných produktov, ako je napríklad extrakcia, destilácia a rekryštalizácia.
Podstata spôsobu prípravy nových zlúčenín podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (I):
v ktorom znamená:
Ar naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupínu, kyanovú skupinu a nitroskupinu, ďalej chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, 6-hydroxy-8-chinolylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu a ich oxidy a dioxidy, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupínu, kyanovú skupinu a nitroskupinu, ďalej benzotiazolylovú skupinu, benzotiadiazolylovú skupinu, benzotriazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzoxazolonylovú skupinu, indolylovú skupinu, indanylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi atómami fluóru, 3-indazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1-trifluórmetylfenylovou skupinou a ftalazinylovou skupinou, n je 1 alebo 2,
X a Y spoločne s fenylovou skupinou, ku ktorej sú pripojené tvoria kruhový systém vybraný zo súboru zahrnujúceho chinolylovú skupinu, 2-hydroxychinolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, 2-aminobenzotiazolylovú skupinu, benzoizotiazolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, 3-hydroxyindazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, spiro[cyklopentan-I,3'-indolinyl]ovú skupinu a oxindolylovú skupinu, pričom uvedený kruhový systém môže byť prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka alebo jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór a fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom chlóru alebo fluóru; ďalej benzoxazolylovú skupinu; 2-aminobenzoxazolylovú skupinu; benzoxazolonylovú skupinu; 2-aminobenzoxazolinylovú skupinu; benzotiazolonylovú skupinu; benzimidazolonylovú skupinu a benzotriazolylovú skupinu; a farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od uvedených zlúčenín spočíva podľa uvedeného vynálezu v tom, že sa do reakcie pridáva piperazínová zlúčenina všeobecného vzorca (II):
ΛΛ
Ar-N NH (HZ),.
\' (II), v ktorej znamená:
Z atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, metánsulfonátovú skupinu, trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo trifluóroctovú skupinu, n'je 0 alebo 1, a
Ar má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) obsahujúcou alkylhalogenidovú časť:
v ktorom znamená:
Hal fluór, chlór, bróm alebo jód, a n, X a Y majú rovnaký význam ako bolo uvedené, vo vode v prítomnosti reakčného činidla k neutralizovaniu halogenvodíkovej kyseliny, pričom reakčná zmes sa zahrieva pri podmienkach vhodných k vykonaniu kondenzačnej reakcie medzi uvedenou piperazínovou zlúčeninou a uvedenou zlúčeninou obsahujúcou alkylhalogenidovú časť, pričom v prípade potreby potom nasleduje príprava zodpovedajúca farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou odvodenou od tejto zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa uvedeného vynálezu sa používa prebytok reakčného činidla na neutralizovanie halogenovodíkovej kyseliny a získaná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pri použití spätného chla
SK 280584 Β6 diča. Spravidla je podľa uvedeného vynálezu výhodné uskutočnenie, keď sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) pridáva do reakcie s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na účely prípravy monohydrátu hydrochloridu.
Prípadná substitúcia naftylovej časti alebo oxindolylovej časti môže byť vykonaná ľubovoľne na naftylovom kruhu alebo oxindolylovom kruhu. Ako príklad týchto substitučných skupín možno uviesť 6-fluómaftylovú skupinu, 4-metoxynaftylovú skupinu, 1-etyloxindolylovú skupinu a
6-fluóroxindolylovú skupinu. Prípadná substitúcia indanylovej časti je vykonaná na nasýtenom kruhu indanylovej skupiny. Vo výhodnom vykonaní podľa vynálezu je uvedenou substitúciou oxindolylovej časti alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka substitúcie jedným až tromi metylénovými skupinami alebo jednou etylovou skupinou.
Vo výhodnom uskutočnení sú použitými zlúčeninami v postupe podľa vynálezu zlúčeniny, v ktorých n je 1, zlúčeniny, v ktorých X a Y spoločne s fenylovou skupinou, ku ktorej sú pripojené tvoria oxindolylovú skupinu, zlúčeniny, v ktorých Ar predstavuje naftylovú skupinu alebo benzizotiazolylovú skupinu a zlúčeniny, v ktorých n' znamená 1.
Ako konkrétne príklady zlúčeniny, ktorú je možné pripraviť postupom podľa uvedeného vynálezu, je možné uviesť monohydrát hydrochloridu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
Všeobecne je možné uviesť, že sa postup podľa uvedeného vynálezu vykonáva v prítomnosti neutralizačného činidla, ktorým je napríklad bázická látka, vrátane napríklad uhličitanov alkalických kovov a kovov alkalických zemín, hydrogenuhličitanov, ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný, hydridov a terciámych amínov, ako sú napríklad trietylamín a diizopropyletylamín, ktoré sú tu uvedené iba ako príklad a výpočet možných použitých bázických látok tým nie j e nij ako obmedzený.
Pokiaľ sa týka uvedenej piperazínovej zlúčeniny a zlúčeniny obsahujúcej alkylhagenidovú časť, označujú sa tieto látky v postupe podľa uvedeného vynálezu ako substráty. Na účely postupu podľa vynálezu môžu byť tieto substráty prítomné v ekvivalentnom molámom množstve alebo môže byť jeden z týchto substrátov použitý v prebytku.
Vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu sa používa asi jeden molámy ekvivalent až asi päť molárnych ekvivalentov neutralizačného činidla, vzťahujúceho sa na substrát, ktorý nie je prítomný v prebytku, a asi tri až asi desať objemov vody, vzťahujúcej sa na hmotnosť substrátu, ktorý nie je prítomný v prebytku, to znamená na hmotnosť vyjadrenú v gramoch.
Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia uvedeného vynálezu sa pri vykonávaní tohto postupu používajú asi dva až asi tri moláme ekvivalenty neutralizačného činidla, vzťahujúce sa na substrát, a asi päť objemov vody, vzťahujúcich sa na hmotnosť substrátu, ktorý nie je prítomný v prebytku, to znamená na hmotnosť vyjadrenú v gramoch. Podľa ďalšieho výhodného vykonania je uvedeným neutralizačným činidlom uhličitan sodný.
Pri vykonávaní postupu podľa vynálezu sa piperazínový derivát a alkylhalogenidový derivát spojí a táto reakčná zmes sa zahrieva dostatočne dlhý čas k prebehnutiu reakcie, čo je obyčajne prinajmenšom asi 8 až asi 12 hodín, pričom vo výhodnom vykonaní podľa vynálezu je tento časový interval prinajmenšom asi 10 až 12 hodín. Reakcia podľa vynálezu sa obyčajne vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od asi 80 do asi 100 °C, pričom vo výhodnom prevedení sa vykonáva pri teplote varu reakčnej zmesi s rozpúšťadlom pod spätným chladičom. Táto teplota varu pod spätným chladičom (to znamená reíluxná teplota) je obyčajne asi 100 °C. Reakčná nádoba sa ochladí, obyčajne na teplotu približne zodpovedajúcu teplote miestnosti (to znamená na teplotu v rozpätí od asi 20 do asi 25 °C) alebo na teplotu nižšiu, ale nie na teplotu, pri ktorej dochádza k zmrazeniu reakčnej zmesi, pričom v ďalšej fáze sa produkt odfiltruje. Pri vykonávaní reakcie podľa uvedeného vynálezu nebola spozorovaná tvorba vedľajších produktov.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami odvodené od zlúčenín podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (I) sa pripravia bežným spôsobom spracovaním roztoku alebo suspenzie voľnej bázickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s asi jedným chemickým ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny. Pri oddelení týchto adičných solí sa používajú bežné metódy skoncentrovania a «kryštalizácie. Ako ilustrativny príklad vhodných kyselín, ktoré možno použiť na prípravu uvedených adičných solí, je možné uviesť kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu jantárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu benzoovú, kyselinu škoricovú, kyselinu fúmarovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu brómovodíkovú, kyselinu jódovodíkovú, kyselinu sulfámovú, kyselinu sulfónovú, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a podobné kyseliny.
Monohydrát je možné pripraviť reakciou bezvodého 5-(2-(4-( 1,2-benzisotiazól-3-yI)-l -piperazinyl )etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu s vodným roztokom chlorovodíkovej kyseliny. Všeobecne je možné uviesť, že sa táto reakcia vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od αεί teploty miestnosti do asi 100 °C, obyčajne sa táto reakcia vykonáva pri teplote v rozpätí od asi 60 °C do asi 65 °C. V závislosti od reakčnej teploty a ďalších reakčných podmienok sa reakčný interval obyčajne pohybuje v rozpätí od asi 2 hodín do asi 48 hodín, pričom obyčajne je tento reakčný interval v rozpätí od asi 3 hodín do asi 24 hodín. Koncentrácia kyseliny chlorovodíkovej sa v tomto reakčnom roztoku pohybuje v rozpätí od asi 0,3 do asi 3,0 M, pričom vo výhodnom prevedení je táto koncentrácia asi 0,7 M.
Neuroleptická účinnosť zlúčenín pripravených postupom podľa uvedeného vynálezu umožňuje ich použitie na liečenie psychotických porúch u ľudí. Napríklad je možné uviesť, že sú tieto zlúčeniny vhodné k použitiu pri liečení psychotických porúch schizofrenických typov, pričom spravidla sú tieto zlúčeniny pripravené postupom podľa vynálezu vhodné na odstraňovanie alebo zmierňovanie takýchto symptómov ako sú stavy úzkosti, vzrušivosti, nadmernej agresivity, napätia a sociálnych alebo emotívnych potiaží vyplývajúcich z prerušenia užívania určitých látok u pacientov trpiacich psychotickými poruchami.
Tieto neuroleptické zlúčeniny všeobecného vzorca (1) pripravené postupom podľa uvedeného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli (v opise uvedeného vynálezu označované taktiež ako aktívne zlúčeniny) je možné podávať ľuďom buď samotné alebo vo výhodnom vykonaní v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami alebo riedidlami, čím sa pripravia farmaceutické prostriedky, pričom pri príprave týchto prostriedkov je možné použiť bežné metódy bežne používané vo farmaceutickej praxi. Tieto zlúčeniny je možné podávať perorálne alebo parenterálne. Medzi spôsoby parenterálneho podávania patrí spravidla intravenózne a intramuskuláme podávanie. Okrem toho je potrebné uviesť, že v prípade prípravy farmaceutického prostriedku obsahujúceho uvedenú aktívnu zlúčeinu, je hmotnostný pomer aktívnej zlúčeniny k nosičovej látke obyčajne v rozpätí od 1 : 6 do 2 : 1 a vo vý hodnom vykonaní v rozpätí od 1 : 4 do 1 : 1. Ale v každom konkrétnom prípade tento zvolený hmotnostný pomer závisí od takých faktorov, ako je rozpustnosť účinnej látky, uvažovaný spôsob dávkovania a určená metóda aplikovania.
V prípade perorálneho použitia uvedenej aktívnej zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné túto zlúčeninu podávať napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl alebo vo forme vodného roztoku alebo suspenzie. V prípade tabliet na orálne použitie je možné medzi nosičové látky, ktoré možno pre túto metódu aplikácie použiť, zamdiť laktózu a kukuričný škrob, pričom ako klzné látky je možné použiť stearát horečnatý. V prípade orálneho podávania farmaceutického prostriedku vo forme kapsuly sú vhodnými použiteľnými riedidlami laktóza a sušený kukuričný škrob. V prípadoch, keď je na perorálnu aplikáciu nutné použiť vodné suspenzie, potom je možné aktívnu látku kombinovať s emulgačnými alebo suspendačnými činidlami. V prípade potreby je možné použiť prídavok určitých sladidiel a/alebo chuťových a aromatizačných prísad. V prípade intramuskulámej a intravenóznej aplikácie je možné pripraviť sterilné roztoky obsahujúce aktívnu látku, pričom hodnotu pH týchto roztokov je možné vhodne upraviť a tlmiť pomocou pufrov. V prípade intravenózneho podávania je potrebné kontrolovať celkovú koncentráciu rozpustených látok tak, aby bol prípravok izotonický.
V prípade, keď je uvedená aktívna zlúčenina použitá na liečenie psychotických porúch u ľudí, potom je obyčajne nutné, aby denné dávkované množstvo určil ošetrujúci lekár. Okrem toho sa dávkované množstvo obyčajne mení podľa veku, hmotnosti a reakcie na aplikovanú látku u každého jednotlivého pacienta, a taktiež i podľa intenzity symptómov vyskytujúcich sa u daného pacienta. Ale vo väčšine prípadov sa účinné denné dávkované množstvo vhodné na liečenie psychotických porúch obyčajne pohybuje v rozpätí od 5 miligramov do 500 miligramov, pričom vo výhodnom prevedení je táto dávka v rozpätí od 50 do 200 miligramov, prípadne v rozpätí od 50 do 100 miligramov, a toto aplikované množstvo sa podáva vo forme jednej dávky alebo rozdelených dávok, perorálne alebo parenterálne. V niektorých prípadoch môže ale nastať situácia, keď je potrebné použiť i dávky mimo uvedených hraníc.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcom bude uvedených niekoľko konkrétnych príkladov postupu prípravy uvedených zlúčenín podľa vynálezu, pričom tieto postupy sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklad 1
Postup prípravy hydrochloridu 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l -piperazinyl)etyl)-6-chlór-l ,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
Podľa tohto uskutočnenia do čistej trojhrdlovej nádoby s okrúhlym dnom s objemom 12 litrov umiestnených 500 gramov (čo predstavuje 2,28 molu) 3-piperazinyl-l^-benzizotiazolu, ďalej 525 gramov (čo predstavuje 2,28 mólu) 2-chlóretyl-6-chlóroxindolu, 535 gramov (čo predstavuje 5,05 mólu) uhličitanu sodného a 2,54 litrov vody.
Po spojení týchto podielov bola reakčná zmes zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote 100 °C cez noc, to znamená v čase prinajmenšom 9 až 12 hodín. Vzhľadom na to, že sa v reakčnej zmesi vyskytovala tvorba bublín i po 4 hodinách zahrievania pod spätným chladičom, bolo potrebné použiť zodpovedajúci priestor v hlave kolóny.
Približne po 16 hodinách spracovávania reakčnej zmesi pod spätným chladičom pri teplote varu bola reakčná nádoba ochladená na teplotu miestnosti (to znamená zvyčajnú teplotu v rozpätí od asi 20 do asi 25 °C) a táto ochladená reakčná zmes bola potom premiešavaná v čase približne jednej hodiny a potom bola sfiltrovaná.
Týmto spôsobom bolo získané 863 gramov voľnej bázickej látky červeno-hnedého sfarbenia (výťažok 91 % hmotnostných). Analýzou tohto produktu metódou kvapalnej chromatografie za vysokého tlaku (HPLC metóda) bola potvrdená čistota 94,5 % bez toho, že by bol tento produkt čistený. Tento produkt vo foime voľnej bázy bol analyzovaný protónovou nukleárnou magnetickou rezonanciou NMR, chromatografiou v tenkej vrstve a teplotou topenia, pričom táto hodnota teploty topenia zodpovedala 218 až 220 °C.
Takto získaná voľná báza bola potom prevedená na hydrochloridová soľ, pričom táto hydrochloridová soľ bola získaná v hmotnostnom výťažku 86 %. Tento produkt bol analyzovaný metódou protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie NMR, chromatografie v tenkej vrstve, hmotovou spektroskopiou s nízkym rozlíšením, kvapalinovou chromatografickou metódou za vysokého tlaku a teplotou topenia, pričom uvedené hodnoty sú nasledujúce: teplota topenia > 300 °C, hmotové spektrum (%): 488 (1), 256 (4), 232 (100), 177 (15), analýza pre C21H21CIN4.OS .HCI.H2O: vypočítané: 52,50 % C 4,71 % H 11,39 % N, nájdené : 52,83 % C 4,93 % H 11,42 % N.
Tento produkt mal čistotu 99,5 % v porovnaní s analytickým štandardom.
Príklad 2
Postup prípravy 5-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]etyl]-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
Podľa tohto uskutočnenia bolo do reakčnej nádoby zabezpečenej skleneným povlakom s objemom 75 litrov pod atmosférou dusíka vložené 33,5 litrov vody a 9,4 kilogramov uhličitanu sodného (v pevnom stave, 89,1 molu, čo je
3,4 ekvivalentu).
Výsledná zmes bola premiešaná pri vzniku roztoku. Do tohto roztoku bolo potom pridaných 6,4 kilogramu 2-chlóretyl-6-chlóroxindolu (27,8 molu, čo predstavuje 1,06 ekvivalentu), pričom potom nasledoval prídavok 6,7 kilogramu hydrochloridu 3-piperazinyl-l,2-benzizotiazólu (v množstve 26,2 molu, čo predstavuje 1,0 ekvivalent). Táto reakčná zmes bola premiešavaná a zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom (100 °C). Po 11 hodinách bola táto reakčná zmes testovaná metódou kvapalinovej chromatografie pri vysokom tlaku (HPLC-chromatografia). Zahrievanie pod spätným chladičom bolo vykonávané počas ďalších 2 hodín, pričom potom bola získaná reakčná zmes ochladená na teplotu 25 °C a vzniknutá suspenzia bola premiešavaná počas 1 hodiny. Tento produkt bol preskúmaný, pričom bolo zistené, že v podstate neobsahuje hrudky a gumovitý poddiel. Získaný produkt bol oddelený filtráciou na tridsaťpalcovom Lapp. Do nádrže bolo potom pridaných 14 litrov premývacej vody a obsah bol ochladený na teplotu 12 C, pričom táto voda slúžila na premytie produktu. Filtračný koláč bol spracovaný do sucha ako to len bolo možné a získaný produkt bol potom vrátený do reakčnej nádoby spoločne s 40 litrami izopropylalkoholu (IPO). Tento poddiel bol potom ochladený a premiešavaný počas 3 hodín, pričom získaný produkt bol oddelený filtráciou. Filtračný koláč bol potom premytý 13,4 litrami čerstvého izopropylalkoholu, pričom potom bol tento produkt sušený pri použití vákua a pri teplote 30 až 40 °C.
SK 280584 Β6
Po usušení bolo získaných 17,3 kilogramu požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu. Tento produkt bol získaný v prebytku vzhľadom na teoretický hmotnostný výťažok, lebo v surovom produkte bolo prítomné určité zbytkové množstvo uhličitanu.
Príklad 3
Rekryštalizácia 5-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]etyl]-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
Podľa tohto uskutočnenia bolo do čistej a suchej nádoby zabezpečenej skleneným vyložením s objemom 380 litrov vložených 9,0 kilogramov látky získanej postupom podľa príkladu 2 a 325 litrov tetrahydrofuránu (THF). Táto suspenzia bola potom zohriata na teplotu varu pod spätným chladičom a pri tejto teplote bola udržiavaná počas 1 hodiny. Zakalený roztok bol potom sfiltrovaný pomocou štrnásťpalcového sparklera, ktorý bol predtým potiahnutý pomocným filtračným prostriedkom a podložený Fulflofiltrom, do čistej, suchq a zbytkových znečisťujúcich zložiek zbavenej nádoby zabezpečenej skleneným povlakom umiestneným naspodku. Vsádzka bola skoncentrovaná vákuovou destiláciou. Ďalší poddiel 8,3 kilogramu látky pripravenej postupom podľa príkladu 2 bol rozpustený v 313 litroch tetrahydrofuránu v hornej nádrži. Tento poddiel bol sfiltrovaný do spodnej nádrže. Sklenené vyloženie a sparkler boli opláchnuté 38 litrami tetrahydrofuránu. Táto vsádzka bola potom skoncentrovaná na asi 83 litrov, potom bol tento poddiel ochladený na 5 °C a premiešavaný počas 1 hodiny. Tento produkt bol potom oddelený pri podmienkach, keď neboli prítomné zbytkové znečisťujúce zložky, filtráciou na tridsaťpalcovom Lapp. Potom bolo 75 litrov čerstvého izopropylalkoholu zbaveného zbytkových znečisťujúcich zložiek ochladeného v uvedenej nádobe a použitého na opláchnutie získaného filtračného koláča s produktom. Produkt bol oddelený a usušený pri vákuu a pri teplote 45 °C. Týmto spôsobom bolo získaných 9,05 kilogramov požadovaného produktu (výťažok 83,8 % vzhľadom na kondenzáciu a rekryštalizácii).
Získaný produkt zodpovedal hodnotám NMR spektra a dosahoval zhodu retenčného času pri HPLC (kvapalná chromatografia pri vysokom tlaku) na 99,7 %.
Príklad 4
Postup prípravy 5-[2-[4-(l,2-bezizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]etyl]-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
Podľa tohto vykonania bolo do 250 mililitrovej nádoby vložených 25 mililitrov vody a 6,91 gramov uhličitanu sodného Na2CO3 (v množstve 65,3 mmolu, čo predstavuje
3,4 ekvivalentu). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri vzniku roztoku. Do tohto roztoku bolo potom pridané 4,68 gramov 2-chlóretyl-6-chlóroxindolu (v množstve
20,35 mmolu, čo predstavuje 1,06 ekvivalentu) a 4,90 gramu hydrochloridu 3-piperazinyl-l,2-benzizotiazolu (v množstve 19,2 mmolu, čo predstavuje 1 ekvivalent). Táto reakčná zmes bola potom premiešaná a zahriata na teplotu varu pod spätným chladičom (približne teplota 100 °C). Takto získaný výsledný produkt ani neprechádzal do gumovitého stavu ani nedochádzalo k aglomerovaniu častíc. Po 14 hodinách bola reakčná zmes testovaná metódou kvapalinovej chromatografie pri vysokom tlaku. Potom bolo ďalej prevádzané zahrievanie pod spätným chladičom pri teplote varu počas ďalších 2 hodín, pričom potom bola získaná reakčná zmes ochladená na teplotu asi 20 °C, pričom vzniknutá suspenzia bola miešaná počas ďalšej približne jednej hodiny. Tento produkt bol potom oddelený odfiltrovaním. Filtračný koláč bol vysušený ako to len bolo možné a produkt bol vrátený do reakčnej nádoby spoločne s 25 mililitrami izopropylalkoholu. Produkt bol potom oddelený filtráciou, ďalej bol premytý malým množstvom izopropylalkoholu a sušený pri použití vákua.
Po usušení bolo získané 7,29 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu, čo predstavuje výťažok 92,1 %.
Takto získaný produkt zodpovedal hodnotám štandardného NMR spektra (nukleárna magnetická rezonancia) a dosahoval zhodu retenčného času pri HPLC (kvapalinová chromatografia pri vysokom tlaku) na 98,6 %.
Claims (19)
1. Spôsob prípravy arylpiperazinylových heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I):
v ktorom znamená:
Ar naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, kyanovú skupinu a nitroskupinu, ďalej chinolylovú skupinu, 6-hydroxy-8-chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinazolylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu a ich oxidy a dioxidy, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, kyanovú skupinu a nitroskupinu, ďalej benzotiazolylovú skupinu, benzotiadiazolylovú skupinu, benzotriazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzoxazolonylovú skupinu, indolyľovú skupinu, indanylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru, 3-indazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1-trifluôrmetylfenylovou skupinou a ftalazinylovú skupinu, n je 1 alebo 2,
X a Y spoločne s fenylovou skupinou, ku ktorej sú pripojené tvoria kruhový systém vybraný zo súboru zahrnujúceho chinolylovú skupinu, 2-hydroxychinolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, 2-aminobenzotiazolylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, 3-hydroxyindazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, spiro[cyklopentán-l,3'-indolinyl]ovú skupinu a oxindolylovú skupinu, pričom uvedený kruhový systém môže byť pripadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, alebo jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho chlór, fluór a fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným atómom chlóru alebo fluóru; ďalej benzoxazolylovú skupinu; 2-aminobenzoxazolylovú skupinu; benzoxazolonylovú skupinu;
2-aminobenzoxazolinylovú skupinu; benzotiazolonylovú skupinu; benzimidazolonylovú skupinu a benzotriazolylovú skupinu; a farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodených od uvedených zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza piperazínová zlúčenina všeobecného vzorca (Π):
/~~\ Ar-N NH (HZ)..
\—J (II), v ktorom znamená:
SK 280584 Β6
Z atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, metánsulfonátovú skupinu, trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo trifluóroctovú skupinu, n' je 0 alebo 1 a
Ar má rovnaký význam ako bolo uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (ΠΙ) obsahujúcou alkylhalogenidovú časť:
v ktorom znamená:
Hal fluór, chlór, bróm alebo j ód a n, X a Y majú rovnaký význam ako bolo uvedené, vo vode v prítomnosti reakčného činidla na neutralizovanie halogenovodíkovej kyseliny, pričom reakčná zmes sa zahrieva za podmienok vhodných na uskutočnenie kondenzačnej reakcie medzi uvedenou piperazínovou zlúčeninou a uvedenou zlúčeninou obsahujúcou alkyhalogenidovú časť, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom v prípade potreby potom táto zlúčenina reaguje s kyselinou za vzniku zodpovedajúcej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou odvodenej od tejto zlúčeniny.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca (Π), v ktorej n je jeden a piperazínová soľ je hydrochloridová soľ alebo soľ s trifluórmctánsulfónovou kyselinou.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije jeden až päť molárnych ekvivalentov neutralizačného činidla, vzťahujúc na substrát, ktorý nie je prítomný v prebytku, a tri až desať objemov vody, vzťahujúc na hmotnosť substrátu, ktorý nie je prítomný v prebytku.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa použijú tri moláme ekvivalenty neutralizačného činidla a päť objemov vody.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa uvedené neutralizačné činidlo vyberie zo skupiny zahrnujúcej uhličitany alkalického kovu, uhličitany kovov alkalických zemín, hydrogenuhličitany, hydridy a terciáme amíny.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že uvedeným neutralizačným činidlom je uhličitan sodný.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedená piperazínová zlúčenina, zlúčenina obsahujúca alkylhalogenidovú časť, uhličitan sodný a voda sa spoja a zahrievajú pri teplote varu pod spätným chladičom.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa táto zmes zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že teplota varu pod spätným chladičom je 100 “C.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa takto pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorou je 5-(2-(4-( l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupeň, v ktorom sa do reakcie uvádza takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej za vzniku monohydrátu hydrochloridu 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l -piperazinyl)etyl)-6-chlór-l ,3-dihydro-2H-indol-2-ónu.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza piperazínová zlúčenina so zlúčeninou obsahujúcou alkylhalogenidovú časť vo vode a v prítomnosti neutralizačného činidla, táto reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 8 až 16 hodín, reakčná zmes sa ochladí a produkt sa odfiltruje.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa použije jeden až päť molárnych ekvivalentov neutralizačného činidla, vzťahujúc na substrát, ktorý nie je prítomný v prebytku, a tri až desať objemov vody, vzťahujúc na hmotnosť substrátu, ktorý nie je prítomný v prebytku.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca (Π), v ktorom n' je jeden, pričom pri tomto postupe sa použijú tri moláme ekvivalenty neutralizačného činidla a päť objemov vody.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedené neutralizačné činidlo je uhličitan sodný.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedená piperazínová zlúčenina, zlúčenina obsahujúca alkylhalogenidovú časť, uhličitan sodný a voda sa spoja a zahrievajú pri teplote varu pod spätným chladičom.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že teplota varu pod spätným chladičom je 100 °C.
18. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa takto pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorou je 5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupeň, v ktorom sa do reakcie uvádza takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej za vzniku monohydrátu hydrochloridu 5-(2-(4-(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-pipera7Ínyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-Índol-2-ónu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/936,179 US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK48593A3 SK48593A3 (en) | 1994-04-06 |
| SK280584B6 true SK280584B6 (sk) | 2000-04-10 |
Family
ID=25468285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK485-93A SK280584B6 (sk) | 1992-08-26 | 1993-05-14 | Spôsob prípravy arylpiperazinylových heterocyklick |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206366A (sk) |
| EP (2) | EP1029861B1 (sk) |
| JP (1) | JP2742370B2 (sk) |
| KR (1) | KR0123441B1 (sk) |
| CN (1) | CN1033089C (sk) |
| AT (2) | ATE273976T1 (sk) |
| AU (1) | AU642836B1 (sk) |
| BR (1) | BR9302065A (sk) |
| CZ (1) | CZ281893B6 (sk) |
| DE (2) | DE69333597T2 (sk) |
| DK (2) | DK1029861T3 (sk) |
| EG (1) | EG20214A (sk) |
| ES (2) | ES2161703T3 (sk) |
| FI (1) | FI111641B (sk) |
| HU (1) | HU223312B1 (sk) |
| IL (1) | IL105622A (sk) |
| MX (1) | MX9302813A (sk) |
| MY (1) | MY109731A (sk) |
| NO (1) | NO300685B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ247539A (sk) |
| PL (1) | PL173840B1 (sk) |
| PT (2) | PT584903E (sk) |
| RU (1) | RU2061695C1 (sk) |
| SI (1) | SI9300287A (sk) |
| SK (1) | SK280584B6 (sk) |
| YU (1) | YU48964B (sk) |
| ZA (1) | ZA936225B (sk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| MX9709451A (es) * | 1995-06-06 | 1998-02-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derivados de benzisoxazol e indazol como agentes antipsicoticos. |
| IL126590A (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| US5945421A (en) * | 1997-08-11 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | Dopamine D4 receptor antagonists |
| US6040448A (en) * | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| CN100391455C (zh) * | 1998-03-06 | 2008-06-04 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途 |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| BR0314393A (pt) * | 2002-09-17 | 2005-07-19 | Warner Lambert Co | Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia |
| ES2297200T3 (es) * | 2002-10-24 | 2008-05-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados de acilo de 5-(2-(4-(1,2 bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona que presentan actividad neuroleptica. |
| WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| CA2528192A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cristalline ziprasidone hcl and processes for preparation thereof |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| US7667037B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| JP4109709B1 (ja) * | 2005-04-01 | 2008-07-02 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物 |
| HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| CA2799154A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Abbvie Inc. | Indazole inhibitors of kinase |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610988A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
-
1992
- 1992-08-26 US US07/936,179 patent/US5206366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-03 NZ NZ247539A patent/NZ247539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 HU HU9301291A patent/HU223312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 FI FI932012A patent/FI111641B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-05-05 AU AU38403/93A patent/AU642836B1/en not_active Ceased
- 1993-05-06 IL IL105622A patent/IL105622A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 NO NO931656A patent/NO300685B1/no unknown
- 1993-05-07 DK DK00201940T patent/DK1029861T3/da active
- 1993-05-07 DK DK93303576T patent/DK0584903T3/da active
- 1993-05-07 PT PT93303576T patent/PT584903E/pt unknown
- 1993-05-07 AT AT00201940T patent/ATE273976T1/de active
- 1993-05-07 DE DE69333597T patent/DE69333597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DE DE69330853T patent/DE69330853T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 ES ES93303576T patent/ES2161703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 AT AT93303576T patent/ATE206422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 EP EP00201940A patent/EP1029861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 ES ES00201940T patent/ES2225015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 MY MYPI93000857A patent/MY109731A/en unknown
- 1993-05-07 EP EP93303576A patent/EP0584903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 PT PT00201940T patent/PT1029861E/pt unknown
- 1993-05-12 CZ CZ93877A patent/CZ281893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 MX MX9302813A patent/MX9302813A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 EG EG27793A patent/EG20214A/xx active
- 1993-05-14 SK SK485-93A patent/SK280584B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 PL PL93299002A patent/PL173840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 BR BR9302065A patent/BR9302065A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-28 SI SI9300287A patent/SI9300287A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 RU RU9393028444A patent/RU2061695C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 CN CN93106669A patent/CN1033089C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 KR KR1019930013678A patent/KR0123441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-13 JP JP5201542A patent/JP2742370B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 YU YU56593A patent/YU48964B/sh unknown
- 1993-08-25 ZA ZA936225A patent/ZA936225B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280584B6 (sk) | Spôsob prípravy arylpiperazinylových heterocyklick | |
| CA2095587C (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds | |
| US7381737B2 (en) | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds | |
| US9512096B2 (en) | Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds | |
| AU2003257300B2 (en) | Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity | |
| FR2510572A1 (fr) | Nouvelles thiazolidinediones, leur procede de production et preparation pharmaceutique les contenant | |
| US20060142319A1 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process | |
| US7186727B2 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof | |
| CN111518104B (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| NL8203035A (nl) | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. | |
| KR20000051515A (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090514 |