CN100391455C - 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途 - Google Patents

靛红和羟吲哚衍生物的制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供某些靛红和羟吲哚衍生物在分支杆菌病治疗用药剂制备中的用途。

Description

靛红和羟吲哚衍生物的制药用途
本发明涉及某些靛红和羟吲哚衍生物在分支杆菌病、尤其病原性分支杆菌例如结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis)、牛型结核分支杆菌(M.bovis)、鸟型结核分枝杆菌(M.avium)和海鱼分支杆菌(M.marinum)引起的那些疾病的治疗上的用途。
结核病依然是对世界上几乎所有地区都有影响的一个主要公共卫生问题。根据皮肤试验反应性，估计世界人口的约三分之一即十七亿人感染了结核分支杆菌(M.tuberculosis)。尽管有有效化学疗法可供利用，但它仍造成每年三百万人死亡和八百万至一千万新病例，因而仍是一种单一感染剂引起的世界性死亡的领先原因：全部可预防死亡的26％，全部死亡的7％。按照世界卫生组织的资料，发展中国家中每年因结核病引起的45万人死亡发生在15岁以下的儿童中，而且这种疾病主要影响较年轻、更加年富力强的成人。
有五种已知对结核分支杆菌高效的前沿药物，还有五种当检测出对前沿药物中的一种或多种有抗性时可以使用的第二线药物。结核病的较好治疗方式是有两个阶段的短程化学疗法。第一阶段为两个月，日治疗方案是异烟肼(300mg)、利福平(600mg)、吡嗪酰胺(3g)和乙胺丁醇(1.5g)。第二阶段或连续阶段为随后四个月，日治疗方案是异烟肼和利福平。虽然结核分支杆菌中药物敏感株的感染可以用短疗程化学疗法有效地治疗，但在大多数国家中由于达标率低(治疗持续时间长的反映)，治愈率非常低。
这种局面由于多药物抗性结核(MDR-TB)菌株的迅速出现而进一步复杂化。例如，在某些人群中，异烟肼抗性的发生率高达26％，利福平抗性是大约15％。1984年以前，从美国患者分离的结核杆菌中约10％对至少一种单一分支杆菌药物有抗性。到1984年，这个数字上升到52％，其中一半以上(32％)对不止一种药物有抗性(MDR-TB)。所记录MDR-TB病例中的10％出现在以前的健康人群，其死亡率(70～90％)已经差不多与有MDR-TB的免疫抑制个体的死亡率相同。MDR-TB的病例数目自1984以来已增加一倍，其中许多病例的结核杆菌对异烟肼和利福平均有抗性。MDR-TB的诊断与死亡之间的平均间隔只有4周，因此，MDR-TB需要在诊断与治疗的恰当开始之间更短的应对时间。然而，MDR-TB是难以像这样来治疗的，因为大多数患者没有很好地对第二线药物作出回应，而且交替治疗程序(包括住院和可能做外科手术)的费用使费用增加到多达传统治疗费用的十倍。
因此，医学上急需确认对结核分支杆菌(M.tuberculosis)的单一药物或多药物抗性菌株有显著治疗活性而且有允许减少用药量从而有利于更好地达标的药物动力学性质的新药。
WO 93/12085和WO 94/29272描述了两类靛红和羟吲哚衍生物，它们能起乙酰胆碱酯酶抑制剂作用，而且能作为医药用于治疗认识机能障碍，例如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、唐氏综合症和亨廷顿舞蹈病。
按照本发明，提供的是如下通式的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物在分支杆菌病尤其结核病的治疗用药物制造中的用途
Figure C9980372400051
式中x代表0或1，R1代表一个3～7员(杂)环烷基基团或一个苯基基团，Y代表一个基团CH2或＞C＝O，且R2代表要么一个也可以有一个或多个卤原子取代的C1-C12烷基基团，一个基团
Figure C9980372400052
式中m代表一个3～7的整数、R3代表一个C1-C6烷基基团、R4代表一个也可以有从卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基基团组成的一组中选择的一个或多个取代基取代的环己基或苯基基团，要么一个基团
Figure C9980372400061
式中n代表一个2～4的整数、p和q各自独立地代表一个1～2的整数、Z代表N或CH且R5代表一个也可以有从卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基基团组成的一组中选择的一个或多个取代基取代的环己基或苯基基团。
较好的是，式(I)中的Y代表一个基团＞C＝O。
较好R1代表一个5～7员(杂)环烷基基团(例如环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团)或一个苯基基团。更好的是，R1代表一个环戊基、环己基、环庚基或1-哌啶基基团。要使用的、特别有利的式(I)化合物，是其R1位于该双环式环系的5位或7位者。
R2代表要么一个C1-C12、较好C4-C12烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一碳烷基或十二碳烷基基团)；一个以上定义的基团(A)，其中m代表一个3～7、较好4或5的整数，R3代表一个C1-C6烷基基团(例如甲基、丙基、丁基、戊基、己基或尤其乙基基团)，R4代表一个也可以有从卤原子(例如氟、氯或溴)、C1-C6烷基(例如甲基、乙基或丙基)和C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)基团组成的一组中选择的一个或多个例如一个、两个、三个或四个取代基取代的环己基或较好苯基基团；或一个以上定义的基团(B)，其中n代表一个2～4、较好2的整数，p和q各自独立地一个2或较好1的整数，Z代表N或CH，且R5代表一个也可以有从卤原子(例如氟、氯或溴)、C1-C6烷基(例如甲基、乙基或丙基)和C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)基团组成的一组中选择的一个或多个例如一个、两个、三个或四个取代基取代的环己基或较好苯基基团。
本发明中，较好使用一种如下的化合物：
5-环己基-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮；
7-环庚基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮；
5-环己基-1-(5-(N-乙基-N-苯基甲胺基)戊基)-1H-吲哚-2，3-二酮；
5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮；
1-(4-(N-乙基-N-苯基甲胺基)丁基)-1H-吲哚-2，3-二酮；
5-苯基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮；
7-环戊基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮；
5-(1-哌啶基)-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(4-溴丁基)-5-环己基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-壬基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-庚基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-辛基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-癸基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-十一碳烷基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-戊基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-丁基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(2-甲基丙基)-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-己基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-十二碳烷基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；或
1-(4-溴丁基)-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
式(I)化合物可以用技术上已知的工艺或用类似于技术上已知的那些的工艺制备，例如，WO 93/12085和WO 94/29272中所述的那些。
以上式(I)化合物中有一些是新型的。因此，本发明进一步提供如下通式的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物
Figure C9980372400081
式中Y和R2同以上定义。
本发明还进一步提供式(I’)化合物的一种制备工艺，包含使如下通式的化合物
Figure C9980372400082
[式中Y同以上定义]与通式(III)化合物R2-L[式中L代表一个离去基团例如卤原子且R2同以上定义]反应，而且此后也可以生成其医药上可接受的盐或溶剂合物。
该工艺可以方便地在一种溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在一种碱例如三乙胺、无水碳酸钾或氢化钠的存在下进行。该工艺适合于在0～100℃范围内的温度进行。
熟悉本门技术的人员将会知道，在本发明的工艺中，中间体化合物中某些官能团可能需要用保护基保护。因此，式(I’)化合物制备中的最后阶段可能涉及一种或多种保护基的脱除。
官能团的保护和脱保护，详见《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)，J.W.F.McOmie编，Plenum Press(1973)和《有机合成中的保护基团》(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
式(I)或(I’)的化合物可以转化成其医药上可接受的盐或溶剂合物，较好是一种酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或一种碱金属盐例如钠盐或钾盐。
式(I)或(I’)的某些化合物能以立体异构体形式存在。要理解的是，本发明涵盖式(I)或(I’)化合物的所有几何异构体和旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。
按照本发明的化合物的优势在于，它们对分支杆菌病、尤其病原性分支杆菌例如结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis)、牛型结核分支杆菌(M.bovis)、鸟型结核分枝杆菌(M.avium)和海鱼分支杆菌(M.marinum)具有杀菌活性。因此，另一方面，本发明提供一种治疗患有分支杆菌病或者有分支杆菌病风险的患者的方法，包含对该患者给药某一治疗有效量的式(I)或(I’)化合物，或其医药上可接受的盐或溶剂合物，其定义同上。
式(I)或(I’)化合物及其医药上可接受的盐和溶剂合物，可以以其原样使用，但一般将以医药组合物形式给药，其中，式(I)或(I’)化合物/盐/溶剂合物(有效成分)是与一种医药上可接受的辅药、稀释剂或载体配合的。因给药方式而异，该医药组合物较好将包含0.05～99％(重量)、更好0.10～70％(重量)有效成分和1～99.95％(重量)、更好30～99.90％(重量)一种医药上可接受的辅药、稀释剂或载体，所有重量百分率均以组合物总重量为基准。该医药组合物还可以含有另一种抗结核剂和/或各种技术上已知的其它成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味矫臭剂或着色剂。
因此，本发明也提供一种医药组合物，包含以上定义的一种式(I’)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物，并配合一种医药上可接受的辅药、稀释剂或载体。
本发明进一步提供本发明医药组合物的一种制备工艺，包含使以上定义的一种式(I’)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物与一种医药上可接受的辅药。稀释剂或载体混合。
式(I)或(I’)化合物的日给药剂量，当然将因所采用化合物、给药方式、所希望的治疗和所指的分支杆菌病而异。然而，一般来说，当式(I)或(I’)化合物的日给药剂量不超过1g，例如在10～50mg/kg体重范围内时，将得到令人满意的结果。
按照本发明的化合物可以进行全身性给药，例如，以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂形式经口给药，或者以溶液剂或悬浮液剂形式非经肠给药。
本发明将参照以下实例作进一步说明。
实例1
5-环己基-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400101
标题化合物的制备见WO 93/12085实例104。
实例2
7-环庚基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400102
标题化合物的制备见WO 93/12085实例63。
实例3
5-环己基-1-(5-(N-乙基-N-苯基甲胺基)戊基)-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400111
标题化合物的制备见WO 94/29272实例22。
实例4
 5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
Figure C9980372400112
标题化合物的制备见WO 93/12085实例107。
实例5
1-(4-(N-乙基-N-苯基甲胺基)丁基)-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400113
标题化合物的制备见WO 94/29272实例19。
实例6
5-苯基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400121
标题化合物的制备见WO 93/12085实例97。
实例7
7-环戊基-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
标题化合物的制备见WO 93/12085实例61。
实例8
5-(1-哌啶基)-1-[2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400123
标题化合物是以类似于WO 93/12085实例14的方式但用5-(1-哌啶基)-1H-吲哚-2，3-二酮制备的。
实例9
1-(4-溴丁基)-5-环己基-1H-吲哚-2，3-二酮
标题化合物的制备见WO 94/29272实例29。
实例10
1-壬基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400132
标题化合物是以类似于WO 94/29272第7页第34行至第8页第5行正文中所述工艺步骤的方式但用一种卤代烷例如1-溴壬烷以及7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮制备的。
1H NMR：δ0.7(2H，p)，0.9(3H，t)，0.9-1.3(12H，m)，3.4(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例11
1-庚基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴庚烷。
1H NMR：δ0.7(2H，p)，0.9(3H，t)，0.9-1.3(8H，m)，3.4(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例12
1-辛基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400141
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴辛烷。
1H NMR：δ0.7(2H，p)，0.9(3H，t)，0.9-1.3(10H，m)，3.4(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例13
1-癸基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400142
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴癸烷。
1H NMR：δ0.7(2H，p)，0.9(3H，t)，0.9-1.3(14H，m)，3.4(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例14
1-十一碳烷基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400151
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴十一碳烷。
1H NMR：δ0.7(2H，p)，0.9(3H，t)，0.8-1.3(16H，m)，3.3(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例15
1-戊基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400152
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴戊烷。
1H NMR：δ0.6-0.8(5H.m)，0.9-1.1(2H，m)，1.1-1.3(2H，m)，3.4(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例16
1-丁基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400153
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴丁烷。
1H NMR：δ0.6(3H，t)，0.7-0.8(2H，m)，1.1-1.3(2H，m)，3.3(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例17
1-(2-甲基丙基)-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400161
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴-2-甲基丙烷。
1H NMR：δ0.5(6H，d)，1.3-1.5(1H，m)，3.2(2H，d)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例18
1-己基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴己烷。
1H NMR：δ0.6-0.7(2H，m)，0.7(3H，t)，0.8-1.0(2H，m)，1.0-1.2(4H，m)，3.3(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例19
1-十二碳烷基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400171
标题化合物的制备同以上实例10，所不同的是使用1-溴十二碳烷。
1H NMR：δ0.6-0.7(2H，m)，0.85(3H，t)，0.9-1.4(18H，m)，3.3(2H，dd)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例20
1-(4-溴丁基)-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮
Figure C9980372400172
标题化合物是按照WO 94/29272第7页第34行至第8页第5行的正文中所述工艺步骤用7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮和1，4-二溴丁烷制备的。
1H NMR：δ0.7-0.8(2H，m)，1.1-1.3(4H，m)，1.6-1.8(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)，7.1(1H，t)，7.3-7.5(6H，m)，7.6(1H，d)
实例21
实例1～20的化合物每一种都通过在Becton-Dickinson诊断仪器系统公司(美国斯帕克斯)开发的“BACTEC”(商标)系统中测定其最小抑制浓度(MIC)来评价其对结核分支杆菌(M.tuberculosis)的杀菌活性，该系统依据的是一种放射计原理，因此，在称为生长指数(GI)单元的任意测定单元中，用分光光度法检测和定量14C-棕榈酸盐分解代谢释放的二氧化碳。
因此，“BACTEC”管形瓶用0.1ml结核分支杆菌(最终细菌浓度为1×105菌落形成单位/ml)和0.1ml在各浓度范围内的试验化合物一起温育。监测GI值，直至1∶100稀释对照达到≥30的值为止。
为了这种试验之目的，MIC定义为当对照组的GI值达到999时，与未稀释对照组比较，产生＞95％培养物抑制的试验化合物最低浓度。
终点确定(＞99％抑制)是以惯常1％抗性级分为依据的，其中，若观察到该细菌种群的生长大于1％，则认为该生物对试验化合物的某一特定浓度有抗性。因此，在该生物在试验化合物的某一测定前浓度的存在下的生长与任何试验化合物不存在下同一生物稀释1∶100时的生长之间做了比较。GI值变化(ΔGI)用来确定该生物对该试验化合物的终点易感性。如果1∶100对照组的ΔGI大于该试验化合物存在下的ΔGI，则认为所使用试验化合物浓度对该生物来说是杀菌的(＞99％抑制)。
对如下结核分支杆菌(M.tuberculosis)菌株测定了实例1～20的化合物的MIC：
H37Rv，
H37Ra，
1种对异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素易感的临床分离物[E：22/95；爱沙尼亚]，
1种对异烟肼有抗性的临床分离物[H：997/94；洪都拉斯]，1种对异烟肼和乙胺丁醇有抗性的临床分离物[E：5/94；爱沙尼亚]，
1种对异烟肼和利福平有抗性的临床分离物[H：44/95；洪都拉斯]，
1种对异烟肼和链霉素有抗性的临床分离物[S：150/96；瑞典]，
1种对异烟肼、利福平和链霉素有抗性的临床分离物[AA：063；埃塞俄比亚]，
3种对异烟肼、利福平、链霉素和乙胺丁醇有抗性的临床分离物[P：24/95；爱沙尼亚，S：39/95；尼泊尔，S：42/95；中国，H：1005/94；洪都拉斯]，
而且，在所有情况下都发现MIC小于或等于20μg/ml。因此，实例1～20的化合物证实了对上述结核分支杆菌(M.trberculosis)菌株，包括单一药物抗性菌株和多药物抗性菌株的有效杀菌活性。

Claims (7)

1.如下通式的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物在结核病的治疗用药物制造中的用途
Figure C998037240002C1
式中Y代表一个基团CH2或＞C＝0，且
R2代表一个任选被一个或多个卤原子取代的C1-C12烷基基团。
2.按照权利要求1的用途，其中，Y代表一个基团＞C＝0。
3.按照权利要求1或2的用途，其中，R2代表一个C4-C12烷基基团。
4.一种化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物在结核病治疗用药剂制造中的用途，该化合物是
1-壬基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-庚基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-辛基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-癸基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-十一碳烷基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-戊基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-丁基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-(2-甲基丙基)-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-己基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；
1-十二碳烷基-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮；或
1-(4-溴丁基)-7-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮。
5.如权利要求1所要求的式(I’)化合物的制备工艺，包含使下式化合物
Figure C998037240003C1
式中Y同权利要求1中的定义，与通式(III)R2-L的化合物，式中L代表一个离去基团，R2同权利要求1中的定义，进行反应，然后任选地生成其一种医药上可接受的盐或溶剂合物。
6.一种医药组合物，包含如权利要求1中定义的一种式(I’)化合物或其一种医药上可接受的盐或溶剂合物，并配合一种医药上可接受的辅药、稀释剂或载体。
7.权利要求1～4中任何一项定义的一种式(I’)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗有结核病风险的患者的药物中的用途。
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