CN1079464A - 治疗包括胆碱能功能降低的病症有价值的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法 - Google Patents

治疗包括胆碱能功能降低的病症有价值的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1079464A
CN1079464A CN92115358A CN92115358A CN1079464A CN 1079464 A CN1079464 A CN 1079464A CN 92115358 A CN92115358 A CN 92115358A CN 92115358 A CN92115358 A CN 92115358A CN 1079464 A CN1079464 A CN 1079464A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl group
low alkyl
ethyl
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN92115358A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1034939C (zh
Inventor
B·R·波尔
A·J·克罗斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
Publication of CN1079464A publication Critical patent/CN1079464A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1034939C publication Critical patent/CN1034939C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及具有医疗活性的通式(I)化合物其 中：n，p，q，X，Y，Z
Figure 92115358.9_AB_0
和W如说明书中定义。
如果异构体存在，还包括其立体和光学异构体和 其外消旋体，以及其药理上可接受的酸加成盐和其溶 剂化物；以及用于其制备的中间体，其制备方法，含有 所述化合物的药物制剂，及所述化合物和类似的已知 化合物的医疗用途。

Description

本发明涉及具有治疗活性的新化合物，用于其制备的中间体，其制备方法，含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物和类似的已知化合物的药物用途。
阿尔茨海默疾病（老年性痴呆症，SDAT）的主要特征是明显的中枢胆碱能机能失调。这一胆碱能短缺据报道与认识减少有关（P.T.Francis  et  al，New  Engl.J.Med.，1985，313，7）。至今各种增加中枢胆碱能活性和因此而逆转认识减少的企图只得到有限的效果。
有证据表明在某些情况下使用生物碱毒扁豆碱可收到有限的效果，但该化合物在临床上的应用受到低治愈率，短的半衰期及低的生物利用率的损害。胆碱酯酶抑制剂，9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶（THA）据报道在治疗一小组SDAT的病人时有治疗价值（W.K.Summers  et  al，New  Engl.J.Med.，1986，315，1241）。THA的进一步临床试验产生了一些令人鼓舞的结果，但由于该药同时有一定的毒副作用而受到损害。
其它结构上与毒扁豆碱或THA相关的化合物已有报道，并且是继续研究的课题。
由此迫切需要对治疗阿尔茨海默病和相关病症安全且临床有效的药物。
结构上与本发明化合物相似的一个化合物，即1-[1-（4-苄基哌嗪基）甲基]靛红，公开在Chemical  Abstracts  98（3）：16650W参考Boll  Chim.Farm.，1982，121（5），PP.221-9。所述化合物所说具有药物活性。
日本专利申请号138443/86（特许公开号JP62-294654A2）公开了1-[2-（4-苄基哌嗪基）乙基]靛红作为合成用作治疗哺乳动物包括人类的胃或十二指肠溃疡药的靛红衍生物的中间体。所述的单个化合物被从权利要求1所公开的本发明的范围中删除。
此外，欧洲专利申请EP0010398涉及用于治疗过敏症的靛红衍生物。在所有其中公开的特定化合物中，只有一个落在本发明化合物的通式Ⅰ内，即1-[3-｛4-（4-氯苄基）-1-哌嗪基｝丙基]靛红。所述的单个化合物也被从权利要求1所公开的本发明的范围中删除。
本发明的首要目的是提供结构新颖的化合物，这些化合物通过其药理的功效促进胆碱能功能，并在治疗认识功能障碍上有价值，认识功能障碍与年龄或诸如阿尔茨海默病，老年性和相关的痴呆，帕金森病，唐氏综合病症和亨廷顿舞蹈病相关联，并在治疗诸如青光眼或重症肌无力等病时有效。这一效用被例如这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶的能力证明。而且，本发明化合物一般是高活性且具有选择性，具有改进的作用期，并且一般说来，与那些已知化合物相比具有低毒性。
本发明涉及具有通式（1）的化合物
Figure 921153589_IMG29
其中：
n为1、2或3;
P为1或2;
q为1或2;
X代表一个或多个取代基，这些取代基独立地选自氢，低级烷基、芳基、芳氧基、CN、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、烷基磺酰胺基;
NHCOR其中R为低级烷基或芳基;
NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基或一起形成一个环;
CO2R其中R为低级烷基;
或环烷基、环烯基或双环烷基，它们都可任意地被低级烷基取代;
y为CO或CR3R4其中R3和R4独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基或一起形成环状缩醛基;
Z为N或CH;
以及
Figure 921153589_IMG30
代表任意取代的苯基或环己基;其中
W代表一个或多个独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基;
当这些异构体存在时，还包括其立体和光学异构体和外消旋体，以及其药理上可接受的酸加成盐和其溶剂化物;
条件是其中n＝1，p＝1，q＝1，x＝H，y＝CO，z＝N及
Figure 921153589_IMG31
＝未取代的苯基的化合物和其中n＝2，p＝1，q＝1，x＝H，y＝CO，z＝N及
Figure 921153589_IMG32
＝4-氯苯基的化合物被排除在外。
本发明优选的方案涉及具有通式（2）的化合物
Figure 921153589_IMG33
其中P、X、W和Z如前定义;
或涉及具有通式（3）的化合物：
Figure 921153589_IMG34
其中P、X、W和Z如前定义。
贯穿整个说明书和附加的权利要求书，所给出的化学式或名称将包含其所有的立体和光学异构体及外消旋体（只要这些异构体存在），以及其药理上可接受的酸加成盐和其溶剂化物例如水合物。
下述定义将适用于整个说明书和附加权利要求书。
除非另有叙述或指明，术语“低级烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。所述低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链和支链戊基和己基。
除非另有叙述或指明，术语“环烷基”指具有C3至C7环型的环状烷基，任意额外地被低级烷基所取代。所述环烷基的例子包括环丙基，环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基和环庚基。
除非另有叙述或指明，术语“环烯基”指大小为C3-C7环状烯基，任意额外地被低级烷基取代。所述环烯基实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、甲基环己烯基和环庚烯基。
除非另有叙述或指明，术语“芳氧基”指其中苯环上可任意地进一步被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的苯氧基。
除非另有叙述或指明，术语“低级烷氧基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链及支链的戊氧基和己氧基。
除非另有叙述或指明，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
除非另有叙述或指明，术语“芳基”指苯基、呋喃基或噻吩基，其中环上可任意地进一步被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。
除非另有叙述或指明，术语“双环烷基”指大小为C6至C9的双环烷基，并额外地任意被低级烷基取代。所述双环烷基的例子包括双环2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基和双环[2.2.3]壬基。
除非另有叙述或指明，术语“环状缩醛基”指环大小为C5至C7的环状缩醛基。所述环状缩醛基的例子包括1，3-二氧杂戊环和1，3-二噁烷基。
本发明优选的化合物是那些通式（2）或通式（3）的化合物，其中：
P为1，
W为氢或F，尤其是4-F，
X为低级烷基，尤其是甲基或乙基，低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基，环烷基，尤其是C5至C7环烷基，F，芳基，尤其是苯基，或NR1R2，尤其是1-吡咯烷基或1-哌啶基。
本发明更优选的化合物是那些其中X取代基在5-位的通式（2）或通式（3）的化合物。
本发明式（1）化合物中最优选的是：
-1，3-二氢-5-甲基-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，
-5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，
-1，3-二氢-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-2H-吲哚-2-酮，
-5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，
-5-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，
-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮，
-5-环己基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，
-5-氟-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，
-1，3-二氢-5-氟-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，
-1，3-二氢-5-苯基-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，
-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-5-（1-哌啶基）-2H-吲哚-2-酮，
-5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[1-（苯甲基）-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，
和其药理上可接受的酸加成盐或溶剂化物。
本发明也涉及式（1）化合物的制备方法。所述化合物可如下制备：
（a）使通式（4）的化合物或其酸加成盐
Figure 921153589_IMG35
其中Z，W，n，p和q如前定义而Hal为卤素，
与通式（5）的化合物反应
Figure 921153589_IMG36
其中X和Y定义如前，
或在Z＝N的情况下，通过
（b）将通式（5）的化合物
Figure 921153589_IMG37
其中X和Y如前定义，
用1，（n+1）-二卤代烷处理得通式（6）的化合物
Figure 921153589_IMG38
其中X，Y和n如前定义而Hal为卤素，
并将通式（6）的化合物与通式（7）的化合物反应
Figure 921153589_IMG39
其中W，p和q如前定义。
方法（a）可以这样实施，例如，通过结构（4）的化合物或其酸加成盐与结构（5）的化合物在合适溶剂如甲苯或3-甲基-2-丁酮或二甲基亚砜或二甲基甲酰胺在碱如氢氧化钾或三乙胺或无水碳酸钾存在下，并任意地加入催化量的碘化钾，一起反应。所述反应将在合适的温度，通常在0℃至100℃之间，任意地在惰性气氛中进行。在优选的方案中，结构（5）化合物的二甲基甲酰胺溶液在0℃用强碱，优选氢化钠处理。在适当的时间之后，结构（4）的化合物或其酸加成盐被加到反应混合物中，而该过程在室温或高于室温下进行。所需的产物（1）然后可用标准技术分离和纯化并表征。
方法（b）可以这样实施，例如，通过用1，W-二卤代烷，典型地是1-溴-2-氯乙烷，在合适的溶剂如甲苯或3-甲基-2-丁酮或二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或无水碳酸钾的存在下处理结构（5）的化合物。这类反应可在合适的温度，通常在0℃至100℃之间，任意地在惰性气氛中进行。一些类型（6）的化合物在文献中是已知的。中间体（6）既可用标准技术分离和纯化及表征，也可以用未经处理的形式与结构（7）的化合物反应。这类反应优选地在合适溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或无水碳酸钾存在下，任意地加入催化量碘化钾进行。反应将在合适的温度，通常在0℃至100℃之间，任意地在惰性气氛中进行。所需产物（1）然后可用标准技术分离、纯化和表征。
根据取代基W的性质，其中Hal代表卤素取代基，优选地是氯或者是溴的结构（4）化合物要么是已知的化合物，要么是可用已知方法制备的化合物。这类方法在合成结构（4）化合物中的应用对本专业技术人员将是已知的。
其中Y是CO的结构式（5）的化合物已知的为靛红（系统名1H-吲哚-2，3-二酮）。根据取代基X的性质，结构（5）的靛红要么是已在文献中描叙的化合物，要么是可以直接运用已知的方法制备的化合物。Sandmeyer反应（Organic  Syntheses，Coll.Vol.I.，P327）是一特别有用的方法，其中苯胺，水合氯醛和羟胺一起反应得到中间体异亚硝基乙酰苯胺，该中间体用强酸处理时环化成靛红。
其中y为CH2的结构（5）化合物已知的为羟吲哚（系统名1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮）。根据取代基X的性质，结构（5）的羟吲哚要么是已知化合物，要么是可用已知的方法制备的化合物。Gassman反应（P.G.Gassman et al，J.Amer.Chem.Soe.，1974，96，5508和5512）构成了合成羟吲哚公知的通用方法。
其中y代表缩醛基或环状缩醛基的结构（5）化合物可从其中y为CO的结构（5）化合物通过用已知方法以本领域专业人员已知的方式制备。
因此，本发明也分别涉及一些式（4）和（5）的新的中间体，即：
其中Z和Hal如前定义，n＝p＝q＝1，而W＝Me，OMe或F或
Figure 921153589_IMG41
＝环己基，条件是当Z＝N而
Figure 921153589_IMG42
＝2-甲基苯基的化合物被排除在外，和
Figure 921153589_IMG43
其中：
X是环烷基、环烯基或双环烷基，可以任意地被低级烷基进一步取代，或
X是
Figure 921153589_IMG44
其中n＝4至7
而y是CH2或CO或 其中m＝2至4，
条件是其中X＝5-环己基而y＝CO的化合物被排除在外。
在某些情况下，从相应的靛红制备羟吲哚是有利的，这一转化可用已知方法实现，如：
（a）催化氢化/氢解;
（b）形成相应的3-腙，接着在碱性条件下还原消除（Wolff-Kischner方法）;
（c）形成相应的3-二硫缩醛，接着用阮内镍或硼化镍还原。
方法（c）代表某些靛红（1;y＝CO）或（5;y＝CO）分别转化成相应羟吲哚（1;y＝CH2）或（5;y＝CH2）的优选方法。
本发明也涉及含有作为活性成分的权利要求1化合物和药理上可接受的载体的药物制剂。
本发明的另一目的是权利要求1的化合物用于治疗。
本发明还有另一目的是通式化合物的应用
其中：
n为1、2或3;
p为1或2;
q为1或2;
X代表一个或多个取代基，它们独立地选自氢，低级烷基，芳基，芳氧基，CN，低级烷氧基，卤素，羟基，硝基，三氟甲基，烷基磺酰胺基，
NHCOR其中R为低级烷基或芳基，
NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基或一起形成环，
CO2R其中R为低级烷基，
或环烷基，环烯基或双环烷基，都可任意地进一步被低级烷基取代，
y为CO或CR3R4其中R3和R4独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基或一起形成环状缩醛;
Z为N或CH;
而
Figure 921153589_IMG47
代表任意取代的苯基或环己基;其中W代表一个或多个独立地选自氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素的取代基;
其立体和光学异构体和其外消旋体（如果这些异构体存在），及其药理上可接受的酸加成盐和其溶剂化物，用于生产药剂，该药剂用于治疗如青光眼和重症肌无力之类的病症，更特别地，用于预防或治疗认识机能失调，它们与年龄或诸如阿尔茨海默病，老年及相关的痴呆，帕金森病，唐氏综合病症和亨廷顿舞蹈病等病症状联。
更进一步地，本发明涉及治疗胆碱能机能失调的方法，通过对需要所述治疗的主体服用药理有效量的权利要求1的化合物。
药理
本发明的通式（1）化合物在治疗各种认识功能失调，如在阿尔茨海默病中发生的那样，是的用的。这一应用被这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶的能力证实。
乙酰胆碱酯酶抑制分析
一般化合物抑制鼠脑组织均浆中乙酰胆碱酯酶活性的能力用Ellman et al，Biochem.Pharmacol.，1961，7，88的分光光度分析法测定。结果用IC50纳摩尔（即抑制酶活性50%所需的试验化合物的纳摩浓度）。
而且，本发明的化合物加强了脑内的乙酰胆碱功能，从而当用这些化合物给啮齿类动物给药时诱导明显的乙酰胆碱能作用如动作震动。这些效用进一步被这些化合物在对样品的迟发非匹配试验中恢复胆碱能短缺记忆的能力证实。
对样品的迟发非匹配试验
在对样品的迟发非匹配试验中，鼠被类似于Murray  et  al.，Psychopharmacology，1991，105，134-136中所述训练。莨菪胺，一种抗胆碱能剂，已知可引起记忆减退，在进行该试验时引发减退。这一减退通过本发明所描述的类型的化合物而逆转。
药物制剂
在本发明新颖的治疗方法中的给药适宜地为口服，直肠给药，或非肠道的，剂量水平为例如约0.0001至10mg/Kg，优选约0.001至1.0mg/Kg。尤其是约0.01至0.2mg/Kg，并可以每日1至4剂的方式给药或治疗。剂量将依赖于给药途径，优选的途径是口服给药。将要考虑的是病情，病人的年龄和治理医生通常考虑的其它影响个体群和最适于特定病人剂量的因素。
包含本发明化合物的药物制剂适宜为用于口服的片剂，丸剂，胶囊剂，糖浆，粉剂或粒剂，用于非肠道给药的无菌非肠道溶液或悬浮液;或用于直肠给药的栓剂。
为以剂量单位的形式生产用于口服的含有本发明化合物的药物制剂，可将活性物质与辅剂/载体如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉如土豆淀粉，谷物淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物，粘合剂如明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇，蜡，石蜡等相混合，然后压成片剂。如果需要包衣片剂，则如上述制备的核心可用含有如阿拉伯胶，明胶，滑石，二氧化钛等的浓糖溶液包衣。另外，片剂可用溶在易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的，本领域技术人员已知的聚合物包衣。可将染料加到这些包衣中以便区分含有不同活性物质或不同量的活性化合物的片剂。
为了制备软胶囊剂，可将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊剂可含有活性物质的颗粒，应用任一上述用于片剂的赋形剂如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉（如土豆淀粉，谷物淀粉或支链淀粉），纤维素衍生物或明胶。液体或半固体药剂都可以灌入硬胶囊中。
直肠应用的剂量单位可是溶液或悬浮液或可制成栓剂形式，含有与中性脂肪基相混合的活性物质，或含有与植物油或石蜡油混合的活性物质的直肠用胶囊。
用于口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮剂的形式，例如含有约0.02%至约20%重量此处所述活性物质的溶液，其余量是糖与乙醇，水、甘油和丙二醇的混合物。这些液体制剂可任意地含有着色剂，调味剂，糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它本领域技术人员已知的赋形剂。
通过注射用于非肠道给药的溶液可制成水溶性的活性物质的药理上可接受的盐的水溶液，优选地浓度为约0.5至约10%重量。这些溶液也可含有稳定剂和/或缓冲剂，并可方便地以各种剂量单位的安瓿提供。
实施例1
5-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2，3-二酮
将4-（1-甲基乙基）苯胺（6.75g）溶于含有浓盐酸（4.4ml）的水（30ml）中。加入溶于水（48ml）的盐酸羟胺（16.9g）和溶于水（120ml）的十水硫酸钠（100g），接着加入于乙醇（180ml）中的水合氯醛（16.5g）。反应混合物加热回流3小时，然后倒入水中。过滤收集固体异亚硝基乙酰苯胺中间体，洗涤并干燥。此物在冰-盐浴中冷却，并在搅拌下滴加浓硫酸（48ml）。加完后，混合物温热至80℃20分钟，然后倒在碎冰上。过滤收集产生的红色固体，洗涤，干燥，然后用甲苯-轻石油重结晶得到标题化合物，m.p.127-129℃。
m/z207（M+NH+4）和190（M+H+）.
1H Nmr（CDCl3）1.16（6H，d），2.95（1H，七重峰），6.9（1H，d），7.45（1H，dd），7.5（1H，d）和9.0（1H，br s）.
实施例2
5-十四烷基-1H-吲哚-2，3-二酮
按照实施例1的方法，从4-十四烷基苯胺开始，得到标题化合物。m.p.87-89℃。
m/z361（M+NH+4）和344（M+H+）.
实施例3
5-环己基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将在甲醇（100ml）中的5-环己基-1H-吲哚-2，3-二酮（3.4g）用1，2-乙二硫醇（1.5g）和三氟化硼乙醚配合物（2ml）处理。混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸发至干。残余物通过快速色谱纯化，得到相应的二硫乙缩醛。该物质的乙醇（100ml）溶液用阮内镍（50%水淤浆，40g）处理，并将混合物加热回流过夜。通过硅藻土过滤混合物，残余物用乙醇彻底洗涤。合并滤液，蒸发得到标题化合物，为白色固体（2.9g，88%）
m.p.153-155℃。
1H Nmr（d6-DMSO）1.2-1.5（5H，m），1.7-2.0（5H，m），2.5（1H，m），3.5（2H，s），6.8（1H，d），7.08（1H，dd）和7.15（1H，d）ppm.
实施例4
5-乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
按照实施例3的方法由5-乙基-1H-吲哚-2，3-二酮制备标题化合物。
M.p.136-137℃.
1H Nmr（CDCl3）1.25（3H，t），2.6（2H，q），3.55（2H，s），6.85（1H，d），7.05（1H，dd），7.1（1H，d）和8.9（1H，br s）ppm.
实施例5
1-（2-氯乙基）-4-[（2-甲氧基苯基）甲基]哌嗪
将2-甲氧基苄基氯（16g）和1-（2-羟基乙基）哌嗪（13g）在乙醇（50ml）中加热回流4小时。真空除去溶剂，使所得油状物通过硅胶填料，用含10%甲醇-氨的二氯甲烷浴液洗脱，得到1-（2-羟乙基）-4-[（2-甲氧基苯基）甲基]哌嗪，为无色油状物（80%），13C nmr（CDCl3）157.4、130.3、127.8、125.2、119.8、110.0、59.5、57.6、55.2、54.8、52.7和52.4ppm。将该物质（15g）在0℃用亚硫酰氯（15ml）处理。然后将混合物加热回流2小时。加入甲苯，混合物减压蒸发。收集所得固体并彻底洗涤，得到标题化合物的二盐酸化物，为白色固体，m.p.276-279℃（分解）。
实测值：C，48.1;H，6.8;N，8.0
计算值（C14H21ClN2O·2HCl·0.5H2O）：
C，47.95;H，6.9;N，8.0%。
将此固体悬浮于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠溶液萃取两次。然后有机相用水洗涤、干燥并蒸发，得到1-（2-氯乙基）-4-[（2-甲氧基苯基）甲基]哌嗪，为油状物。
13C Nmr（CDCl3）157.6，130.3，127.9，125.5，120.0，110.2，59.6，55.6，55.1，52.9，52.6和40.7ppm.
用与实施例5类似的方法，由1-（2-羟乙基）哌嗪和适当的氯化物制备下列实施例6至12的化合物。
实施例6
1-（2-氯乙基）-4-[（3-甲氧基苯基）甲基]哌嗪
13C Nmr（CDCl3）159.4，139.5，128.9，121.2，114.3，112.2，62.6，59.6，54.9，52.9，52.7和40.7ppm。
二盐酸化物，m.p.282-289℃（分解）。
实测值：C，48.1;H，6.65;N，7.9;
计算值（C14H21ClN2O·2HCl·0.5H2O）：
C，47.95;H，6.9;N，8.0%。
实施例7
1-（2-氯乙基）-4-[（3-甲基苯基）甲基]哌嗪
13C Nmr（d6-DMSO）137.9，137.0，129.3，128.0，127.4，125.7，61.9，59.1，52.4，52.4，41.3和20.8ppm.
二盐酸化物，
实测值：C，50.6;H，7.1;N，8.3;
计算值（C14H21ClN2·2HCl·0.5H2O）：
C，50.2;H，7.2;N，8.4%。
实施例8
1-（2-氯乙基）-4-[（4-氟苯基）甲基]哌嗪
13C Nmr（d6-DMSO）162.9和159.34（d，J 241 Hz），134.20和134.15（d，J 3.4 Hz），130.46和130.34（d，J 8.1 Hz），114.81和114.50（d，J 21 Hz），61.0，59.0，52.4，52.3和41.3ppm.
二盐酸化物，m.p.253-256℃（分解）。
实测值：C，47.4;H，5.9;N，8.5;F，5.8。
计算值（C13H18ClFN2·2HCl）：
C，47.4;H，6.1;N，8.5;F，5.8%。
实施例9
1-（2-氯乙基）-4-（环己基甲基）哌嗪
13C Nmr（d6-DMSO）64.7，59.1，53.0，52.5，41.4，34.3，31.1，26.3和25.4ppm.
实施例10
1-（2-氯乙基）-4-（2-苯基乙基）哌嗪
13C Nmr（CDCl3）140.1，128.5，128.2，125.9，60.3，59.6，53.0，52.8，40.7和33.4ppm.
实施例11
1-（2-氯乙基）-4-[（3-氟苯基）甲基]哌嗪
1H Nmr（CDCl3）2.3-2.6（8H，m），2.7（2H，t），3.5（2H，s），3.55（2H，t），6.9（1H，m），7.1（2H，m）和7.2-7.3（1H，m）ppm.
实施例12
1-（2-氯乙基）-4-[（2-氟苯基）甲基]哌嗪
13C Nmr（CDCl3）162.3和158.7（d），130.6（d），128.8（d），123.9（d），123.0（d），114.5和114.2（d），64.0，54.2，52.3，51.8和40.2ppm.
二盐酸化物，
实测值：C，46.1;H，6.2;N，8.0
计算值（C13H18ClFN2·2HCl·0.5H2O）：
C，46.1;H，6.25;N，8.3%。
实施例13
5-甲基-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
在0至5℃将在无水DMF（50ml）中的5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮（12.85g）用氢化钠（80%矿物油分散液，2.53g）处理。使混合物温热至室温，再过10分钟后加入在无水DMF（70ml）中的1-（2-氯乙基）-4-（苯基甲基）哌嗪（20g）。混合物在70℃加热3小时，然后减压蒸发。残余物经硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物（17.75g）。然后用乙醇的盐酸溶液处理，得到5-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物（16.8g），m.p.270-275℃（分解）。
1H Nmr（d6-DMSO）2.4（3H，s），3.3-3.9（10H，m），4.2（2H，br s），4.45（2H，br s），7.3（1H，d），7.45-7.6（5H，m）和7.75（2H，m）ppm.
实施例14
5-环己基-1-[2-[4-苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
在0℃用氢化钠（80%矿物油分散液，550mg）处理在无水DMF中的5-环己基-1H-吲哚-2，3-二酮（3.45g）。使混合物温热至室温，加入在无水DMF（25ml）中的1-（2-氯乙基）-4-（苯基甲基）哌嗪（3.9g）。然后将反应混合物在油浴中在70℃加热2小时。减压蒸发混合物，残余物通过硅胶填料，得到标题化合物（4.2g，65%），为红色油状物。
13C Nmr（CDCl3）183.8，158.3，148.9，143.7，137.9，136.8，129.0，128.1，126.9，123.4，117.6，110.0，62.8，54.6，53.1，52.8，43.6，37.7，34.2，26.5和25.7ppm.
将在乙醇（50ml）中的此油状物（4g）用乙醇盐酸溶液处理，得到5-环己基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物，为橙色固体，m.p.251-154℃（分解）。
按照与实施例13和14类似的方法，由1-（2-氯乙基）-4-（苯基甲基）哌嗪和适当取代的1H-吲哚-2，3-二酮制备实施例15至21的化合物。
实施例15
5-丁基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr（CDCl3）0.85（3H，t），1.25（2H，m），1.5（2H，m），2.4-2.9（12H，m），3.65（2H，s），3.75（2H，t），6.8（1H，d）和7.2-7.4（7H，m）ppm.
二盐酸化物，m.p.217-220℃（分解）
实测值：C，60.7;H，7.0;N，8.7
计算值（C25H31N3O2·2HCl·H2O）：
C，60.5;H，7.1;N，8.5%。
实施例16
5-（1-甲基乙基）-1-[2-[4-苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
m/z391（M+），189和91
二盐酸化物，m.p.233-234℃（分解）。
实测值：C，58.7;H，6.7;N，8.6
计算值（C24H29N3O2·2HCl·1.5H2O）：
C，58.7;H，7.0;N，8.55%。
实施例17
5-己基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
m/z433（M+），189、91。
二盐酸化物，m.p.223-225℃（分解）
1H Nmr（d6-DMSO）0.9（3H，t），1.35（6H，br s），1.6（2H，m），2.6（2H，t），3.4-3.9（10H，m），4.15（2H，br s），4.45（2H，br s），7.25（1H，d），7.45（1H，d），7.5-7.6（4H，m）和7.7（2H，m）ppm.
实施例18
5-乙基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
m/z377（M+），189、91。
二盐酸化物，m.p.243-245℃（分解）。
实测值：C，60.9;H，6.1;N，9.2
计算值（C23H27N3O2·2HCl）：
C，61.3;H，6.5;N，9.3%。
实施例19
1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-5-十四烷基-1H-吲哚-2，3-二酮
m.p.67-68℃
m/z545（M+），189、91。
实测值：C，75.5;H，9.65;N，7.55。
计算值（C35H51N3O2·0.5H2O）：
C，75.8;H，9.45;N，7.6%。
实施例20
5-（1-甲基丙基）-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.235-236℃（分解）
1H Nmr（d6-DMSO）0.75（3H，t），1.15（3H，d），1.5（2H，m），2.6（1H，m），3.3-3.9（10H，m），4.1（2H，br s），4.4（2H，br s），7.25（1H，d），7.35-7.6（5H，m）and7.7（2H，m）ppm.
实测值：C，62.5;H，6.9;N，8.55;Cl，14.5
计算值（C25H31N3O2·2HCl）：
C，62.75;H，6.95;N，8.8Cl，14.8%。
实施例21
5-（1，1-二甲基乙基）-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
M.p.241-242℃（分解）
1H Nmr（d6-DMSO）1.3（9H，s），3.3-3.9（10H，m），4.1（2H，br s），4.35（2H，br s），7.25（1H，d），7.45（3H，m），7.55（1H，d），7.65（2H，m）和7.7（1H，d）ppm.
实施例22
1-[2-[4-（环己基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
在0℃用氢化钠（80%矿物油分散液，500mg）处理在无水DMF（8ml）中的1H-吲哚-2，3-二酮（2.4g）。使混合物温热至室温，30分钟后加入在无水DMF（8ml）中的1-（2-氯乙基）-4-（环己基甲基）哌嗪（4g）。混合物在80℃加热1.5小时，然后减压蒸发。残余物通过硅胶快速色谱纯化，然后用乙醇HCl溶液处理，得到1-[2-[4-（环己基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物。
m.p.256-258℃。
实测值：C，57.9;H，7.6;N，9.5。
计算值（C21H29N3O2·2HCl·0.5H2O）：
C，57.7;H，7.4;N，9.6%。
按照与实施例22相同的方法，但用适当的4-取代1-（2-氯乙基）哌嗪作起始原料，得到实施例23至27的产物。
实施例23
1-[2-[4-（2-苯基乙基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.252-254℃（分解）
实测值：C，59.7;H，6.2;N，9.2。
计算值（C22H25N3O2·2HCl·0.5H2O）：
C，59.3;H，6.3;N，9.4%。
实施例24
1-[2-[4-[（2-甲氧基苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
M.p.224-225℃（分解）
1H Nmr（d6-DMSO）3.4-4.0（10H，m），3.95（3H，s），4.25（2H，br s），4.4（2H，br s），7.1（1H，t），7.2（2H，m），7.4（1H，d），7.55（1H，t），7.65（1H，d）和7.75（2H，m）ppm.
实施例25
1-[2-[4-[（2-甲氧基苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-（1-甲基乙基）-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.215-220℃（分解）
m/z 422（M+H+）
实测值：C，59.9;H，6.8;N，8.4
计算值（C25H31N3O3·2HCl·0.5H2O）：
C，59.6;H，6.8;N，8.35%。
实施例26
1-[2-[4-[（3-甲氧基苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.241-244℃（分解）
m/z 380（M+H+）
实测值：C，58.0;H，6.0;N，9.1
计算值（C22H25N3O3·2HCl）：
C，58.4;H，6.0;N，9.3%。
实施例27
1-[2-[4-[（3-甲基苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
M.p.242-245℃（分解）.
m/z364（M+H+）
1H Nmr（d6-DMSO）2.4（3H，s），3.35-4.05（10H，m），4.25（2H，br s），4.45（2H，br s），7.25（1H，t），7.3-7.45（3H，m），7.55（1H，d），7.6（1H，d），7.65（1H，d）和7.75（1H，t）ppm.
实测值：C，59.4;H，6.2;N，9.4。
计算值（C22H25N3O2·2HCl·0.5H2O）：
C，59.3;H，6.3;N，9.4%。
实施例28
1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
在0℃用氢化钠（80%矿物油分散液，600mg）处理在无水DMF（5ml）中的1H-吲哚-2，3-二酮（2.9g）。将混合物温热至40℃，45分钟后，加入1-（2-氯乙基）-4-[（4-氟苯基）甲基]哌嗪（5.1g）的无水DMF（8ml）溶液。将反应混合物在80℃加热5小时，然后减压蒸发。残余物重结晶两次，得到1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮，m.p.146-147℃。
13C Nmr（d6-DMSO）183.4，162.9和159.3（d），157.9，150.7，138.1，134.2（d），130.4（d），124.3，123.0，117.3，114.8和114.5（d），110.9，61.0，54.2，52.6，52.4和37.2ppm.
实测值：C，68.4，H，6.3;N，11.4。
计算值（C21H22FN3O2）：
C，68.65;H，6.0;N，11.4%。
按照与实施例28相同的一般方法，用适当取代的起始原料制备实施例29至32的化合物。
实施例29
1-[2-[4-[（4-氯苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
M.p.126-128℃（分解）
13C Nmr（d6-DMSO）183.4，157.9，150.7，138.1，137.1，131.3，130.4，128.0，124.3，123.0，117.3，110.9，60.9，54.1，52.5，52.4和L 37.2ppm.
实施例30
1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）183.7，163.6和l 160.0（d），158.3，148.7，138.6，133.6（d），133.3，130.5（d），125.6，117.6，115.0和114.7（d），110.1，62.0，54.5，53.1，52.9，37.7和20.5ppm.
二盐酸化物，m.p.238-240℃（分解）
实测值：C，57.1;H，5.7;N，9.2;
计算值（C22H24FN3O2·2HCl·0.5H2O）：
C，57.0;H，5.9;N，9.1%。
实施例31
1-[2-[4-[（2-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
M.p.104-106℃.
1H Nmr（CDCl3）2.25（3H，s），2.3-2.6（10H，m），3.5（2H，s），3.7（2H，t），6.75（1H，d）和6.9-7.4（6H，m）ppm.
二盐酸化物，m.p.240-246℃（分解）
实测值：C，57.3;H，5.6;N，8.9
计算值（C22H24FN3O2·2HCl·0.5H2O）：
C，57.0;H，5.9;N，9.1%。
实施例32
1-[2-[4-[（3-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）183.7，164.6和161.0（d），158.3，148.7，140.8（d），138.6，133.3，129.5（d）125.6，124.5（d），117.6，115.8和115.5（d），114.0和113.7（d），110.1，62.2，54.6，53.1，52.9，37.8和20.6ppm.
二盐酸化物，m.p.237-240℃（分解）。
实施例33
4，7-二甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
将在无水DMF（10ml）中的4，7-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮（700mg）冷却至0℃，加入氢化钠（80%矿物油分散液，120mg）。30分钟后在0℃加入1-（2-氯乙基）-4-（苯基甲基）哌嗪（1g）的无水DMF（5ml）溶液。将混合物加热至80℃2小时，然后减压蒸发。残余物经快速色谱纯化，然后用乙醇的HCl处理，得到4，7-二甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物，m.p.223-227℃（分解）。
m/z377（M+H+）.
1H Nmr（d6-DMSO）2.5和2.55（各3H，s），3.3-4.0（10H，m），4.3（2H，t），4.45（2H，br s），6.9和7.4（各1H，d），7.5（3H，m）和7.7（2H，m）ppm.
按照实施例33的方法，由适当取代的1H-吲哚-2，3-二酮制备实施例34至42的化合物。
实施例34
4-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.228-230℃（分解）
m/z 363（M+），189和91。
实测值：C，59.0;H，6.1;N，9.5
计算值（C22H25N3O2·2HCl·0.5H2O）：
C，59.3;H，6.3;N，9.4%。
实施例35
5-氯-7-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（d6-DMSO）199.3，169.6，150.6，138.3，135.4，130.5，129.8，129.1，128.3，127.1，120.9，120.4，62.3，57.9，52.8，52.7，44.0和20.0ppm.
二盐酸化物，m.p.241-243℃（分解）
m/z399和297（M+），189和91。
实施例36
5-氯-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.240-243℃（分解）。
实施例37
5-碘-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.226-229℃（分解）
1H Nmr（d6-DMSO）3.3-4.0（10H，m），4.2（2H，br s），4.45（2H，br s），7.3（1H，d），7.5（3H，m），7.7（2H，m），7.9（1H，d）和8.05（1H，dd）ppm.
实施例38
4，7-二氯-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
M.p.248-252℃（分解）
13C Nmr（d6-DMSO）177.8，158.6，145.7，139.5，131.4，130.3，129.5，129.1，128.7，125.7，117.8，114.2和35.4ppm.
实施例39
5-硝基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr（d6-DMSO）2.4-2.6（8H，m），2.7（2H，t），3.5（2H，t），3.55（2H，s），7.0（1H，d），7.3-7.5（5H，m），8.2（1H，dd）和8.6（1H，d）ppm.
二盐酸化物，m.p.240-245℃（分解）
实施例40
5-甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr（d6-DMSO）2.3（4H，br s），2.4-2.6（6H，m），3.4（2H，s），3.7-3.8（5H，m），7.15-7.2（2H，m）和7.25-7.4（6H，m）ppm.
二盐酸化物，m.p.235-245℃（分解）
实测值：C，58.1;H，5.9;N，9.1
计算值（C22H25N3O3·2HCl）：
C，58.4;H，6.0;N，9.3%。
实施例41
7-甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.226-229℃（分解）。
实施例42
1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr（CDCl3）2.3-2.6（10H，m），3.4（2H，s），3.8（2H，t），7.0（1H，d），7.25（5H，br s）和7.8（2H，m）ppm.
二盐酸化物，m.p.235-239℃（分解）。
实施例43
5-甲基-1-[3-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
在0℃用氢化钠（80%矿物油分散液，300mg）处理5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮（1.54g）的无水DMF（10ml）溶液。使混合物温热至室温，再过10分钟加入1-（3-氯丙基）-4-（苯基甲基）哌嗪（2.53g）的无水DMF（10ml）溶液。将混合物在80℃加热3小时，然后减压蒸发。残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
1H Nmr（CDCl3）1.85（2H，m），2.3（3H，s），2.3-2.5（10H，m），3.5（2H，s），3.75（2H，t），6.9（1H，d），和7.2-7.4（7H，m）ppm.
用乙醇的HCl处理，得到5-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物，m.p.256-261℃（分解）。
实施例44
1-[3-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
按照实施例43的方法，但是用1H-吲哚-2，3-二酮作起始原料，得到标题化合物。
M.p.233-236℃（分解）
13C Nmr（d6-DMSO）183.6，158.8，150.6，138.7，131.6，130.0，129.6，129.3，124.9，123.8，117.9，111.0，59.0，53.3，48.2，47.6，36.7和21.5ppm.
实施例45
5-甲基-1-[4-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-2，3-二酮
在用氢化钠（80%矿物油分散液，300mg）处理5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮（1.6g）的无水DMF（20ml）溶液。30分钟后在0℃下加入4-溴-1-氯丁烷（6.8g），然后将混合物在90℃加热2小时。混合物在减压下蒸发至干，残余物用1-苄基哌嗪（1.76g）的无水DMF（20ml）溶液处理。将所得混合物加热至90℃4小时，然后在室温放置过夜。减压蒸发混合物至干，残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）183.9，158.2，148.7，138.7，137.9，133.5，129.2，128.2，127.1，125.8，117.6，110.1，63.0，57.6，53.1，53.0，39.9，25.0，24.0和20.7ppm.
用乙醇的HCl溶液处理，得到5-甲基-1-[4-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物，m.p.235-238℃（分解）。
实施例46
1-[3-[4-（苯基甲基）-1-（六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure 921153589_IMG48
）]丙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
在0℃将氢化钠（80%矿物油分散液，140mg）加到1H-吲哚-2，3-二酮（660mg）的无水DMF（6ml）溶液中。使混合物温热至室温，30分钟后，加入1-（3-氯丙基）-4-（苯基甲基）-六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure 921153589_IMG49
（1.3g）的无水DMF（8ml）溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃加热1小时。混合物被减压蒸发至干，残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物，为红色油状物（820mg，48%）。
1H Nmr（d6-DMSO）1.6-1.7（4H，m），2.4-2.7（10H，m），3.5（2H，s），3.7（2H，t）和7.1-7.7（9H，m）ppm.
实施例47
5，6-二甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
将无水碳酸钾（2.44g）加到5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮（1.2g）的无水DMF（5ml）溶液中。加入2-溴-1-氯乙烷（4.1g），将混合物在70℃加热2小时。减压蒸发混合物至干，残余物通过硅胶快速色谱纯化。将得到的1-（2-氯乙基）-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮溶于无水DMF（5ml），加入无水碳酸钾（2.44g）、碘化钾（100mg）和1-（苯基甲基）哌嗪（3.06g）。将混合物搅拌并在70℃加热2小时，然后减压蒸发至干。残余物通过色谱纯化，得到红色油状物。将其用乙醇的HCl处理，得到5，6-二甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物（33%），m.p.205-207℃（分解）。
按照实施例47的一般方法，但是用适当取代的1H-吲哚-2，3-二酮制备实施例48和49的产物。
实施例48
6-甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
m.p.136-138℃
实施例49
7-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（d6-DMSO）200.6，170.6，151.9，138.3，136.5，132.2，129.2，128.4，127.2，127.1，120.1，117.5，62.3，58.1，52.7，52.6，44.2和20.3ppm.
二盐酸化物，m.p.248-249℃（分解）。
实施例50
1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
在0℃将氢化钠（80%矿物油分散液，250mg）加入1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（1.12g）的无水DMF（5ml）溶液中。使混合物温热至室温，50分钟后加入1-（2-氯乙基）-4-（苯基甲基）哌嗪（2.02g）的无水DMF（6ml）溶液。然后将反应混合物在80℃加热2小时，减压蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物（1.1g，40%），为油状物。
13C Nmr（d6-DMSO）174.1，144.2，138.1，128.7，128.0，127.4，126.7，124.6，124.1，121.5，108.3，62.0，54.6，52.7，52.5，36.9和35.0.
用乙醇的HCl处理，得到1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物，
m.p.253-256℃（分解）。
实施例51
1，3-二氢-3，3-二甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
按照实施例50的一般方法，但是用1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮作起始原料，得到1，3-二氢-3，3-二甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物，m.p.218-220℃（分解）。
实测值：C，62.0;H，7.4;N，9.3
计算值（C23H29N3O·2HCl·1.5H2O）：
C，62.0;H，7.2;N，9.4%。
按照实施例50和一般方法，用适当取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮作起始原料，制备实施例52至54的化合物。
实施例52
1，3-二氢-7-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
m.p.234-236℃（分解）
m/z 349（M+），189和91。
实施例53
1，3-二氢-5-甲基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
1H Nmr（CDCl3）2.3（3H，s），2.4-2.7（10H，m），3.4（2H，s），3.55（2H，s），3.75（2H，t），6.5（1H，d），7.0（2H，m）和7.2-7.35（5H，m）ppm.
二草酸盐，m.p.219-223℃（分解）
实测值：C，57.3;H，5.9;N，7.5
计算值（C22H27N3O2·2（CO2H）2·H2O）：
C，57.0;H，6.1;N，7.7%。
实施例54
5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
1H Nmr（CD2Cl2）1.1-1.4（5H，m），1.6-1.8（5H，m），2.2-2.55（11H，m），3.3（2H，s），3.35（2H，s），3.65（2H，t），6.65（1H，d），6.95（1H，dd），7.0（1H，d）和7.1-7.25（5H，m）ppm.
二盐酸化物，m.p.218-220.5℃（分解）
实测值：C，64.1;H，7.7;N，8.0
计算值（C27H35N3O·2HCl·H2O）：
C，63.8;H，7.7;N，8.3%。
实施例55
1，3-二氢-1-[3-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]丙基]-2H-吲哚-2-酮二草酸盐
按照实施例43的方法，但用1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮作起始原料，得到标题化合物，m.p.216-217℃。
实测值：C，56.9;H，5.7;N，7.5
计算值（C22H27N3O·2C2H2O4·H2O）：
C，57.0;H，6.1;N，7.7%。
按照实施例50的方法，但用适当取代的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮作起始原料，制备实施例56至59的化合物。
实施例56
5-环戊基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.6，142.0，140.1，137.7，128.8，127.8，126.7，125.8，124.3，123.0，107.6，62.7，54.6，52.9，52.6，45.3，37.3，35.5，34.4和25.2ppm.
实施例57
1，3-二氢-5-（1-甲基丙基）-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.5，142.0，141.3，137.5，128.8，127.8，126.7，125.9，124.3，122.8，107.6，62.5，54.5，52.8，52.5，41.0，37.2，35.4，31.0，21.9和12.0ppm.
实施例58
1，3-二氢-5-乙基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.9，142.1，138.3，137.5，129.2，128.2，127.1，126.8，124.6，124.1，108.0，62.8，54.7，53.0，52.8，37.5，35.7，28.4和16.0ppm.
实施例59
1，3-二氢-5-硝基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
M.p.134-136℃.
13C Nmr（CDCl3）174.7，150.3，143.0，137.6，129.2，128.2，127.1，125.1，125.0，120.2，107.9，62.8，54.9，53.2，52.9，38.1和35.2ppm.
二草酸盐，m.p.205-208℃（分解）。
按照实施例14的方法，但用适当取代的1H-吲哚-2，3-二酮作起始原料，制备实施例60至67的化合物。
实施例60
5-环戊基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）183.9，158.5，148.9，142.4，137.9，137.1，129.2，128.2，127.1，123.9，117.7，110.0，63.0，54.7，53.2，52.9，45.1，37.9，34.5和25.3ppm.
二盐酸化物，m.p.232-240℃（分解）。
m/z418（M+H+）。
实施例61
7-环戊基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）184.0，160.6，147.6，138.0，137.5，131.6，129.1，128.1，127.0，124.1，123.1，119.8，62.9，55.2，53.1，53.0，41.3，39.0，34.9和25.5ppm.
实施例62
5-环庚基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）183.8，158.4，148.7，145.7，137.9，136.6，129.1，128.1，127.0，123.4，117.6，110.0，62.9，54.6，53.2，52.9，46.1，37.8，36.6，27.7和26.9ppm.
实施例63
7-环庚基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）184.0，160.1，145.8，137.9，137.8，134.6，129.2，128.2，127.0，124.2，123.1，119.5，63.0，55.3，53.2，53.0，41.1，39.2，36.6，27.4和26.8ppm.
实施例64
5-苯氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.233-236℃（分解）。
m/z442（M+H+）。
实测值：C，61.8;H，5.6;N，8.0
计算值（C27H27N3O3·2HCl·0.5H2O）：
C，61.95;H，5.8;N，8.0%。
实施例65
5-氰基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m.p.244-246℃（分解）
m/z375（M+H+）。
实施例66
5-氟-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮二盐酸化物
m/z368（M+H+）
实测值：C，57.0;H，5.6;N，9.5
计算值（C21H22N3O2F·2HCl）：
C，57.3;H，5.5;N，9.5%。
实施例67
5-乙氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）183.8，158.2，155.5，144.6，137.9，129.0，
128.0，126.8，125.0，117.8，111.2，109.9，64.1，62.8，54.6，52.9，52.7，37.7和14.5ppm.
实施例68
5-氨基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
在氢气氛标准温度压力下，将含有5%pd/c（60mg）的1，3-二氢-5-硝基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮（200mg）的乙醇（100ml）溶液搅拌1小时，滤掉催化剂，将滤液蒸发至干，残余物通过硅胶快速色谱纯化。
13C Nmr（CDCl3）174.3，141.8，137.9，136.4，129.1，128.1，126.9，125.8，113.5，112.7，108.6，62.9，54.8，53.1，52.8，37.5和35.9ppm.
三盐酸化物，m.p.205-220℃（分解）。
实施例69
5-乙酰氨基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
用乙酰氯处理实施例68的化合物和三乙胺的无水二氯甲烷溶液。2小时后在室温下处理反应物，产物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物，m.p.145-147℃。
13C Nmr（CDCl3）174.7，168.5，141.0，137.9，132.8，129.2，128.2，127.0，125.2，119.9，118.0，108.2，62.9，54.8，53.2，52.9，37.7，35.9和24.3ppm.
按照实施例50的一般方法，但是用适当取代的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-（2-氯乙基）-4-[（4-氟苯基）甲基]哌嗪作起始原料，得到实施例70至74的化合物。
实施例70
1，3-二氢-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二草酸盐
m.p.202-205℃（分解）
m/z 354（M+H+）
实测值：C，55.5;H，5.3;N，7.8
计算值（C21H24N3OF·2草酸0.5H2O）：
C55.35;H，5.4;N，7.75%。
实施例71
1，3-二氢-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-2H-吲哚-2-酮二草酸盐
m.p.206-208℃（分解）
m/z 368（M+H+）
实测值：C，55.6;H，5.5;N，7.1。
计算值（C22H25N3OF·2草酸·H2O）：
C，55.2;H，5.7;N，7.4%
实施例72
5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.6，163.4and159.8（双峰），142.0，
133.4，130.3，130.2，125.6，124.3，122.8，114.8和114.5（双峰），107.7，61.8，54.6，52.9，52.5，43.9，37.2，35.5，34.4，26.5和26.0ppm.
实施例73
1，3-二氢-5-氟-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
M.P.227-235℃（分解）
实测值：C，54.8;H，5.7;N，8.8
计算值（C21H23F2N3O·2HCl·H2O）：
C，54.6;H，5.9;N，9.1%。
实施例74
1，3-二氢-5-乙基-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
M.P.242-243℃（分解）
实测值：C，58.4;H，6.4;N，8.6
计算值（C23H28N3OF·2HCl·H2O）：
C，58.5;H，6.8;N，8.9%。
按照实施例50的一般方法，但用适当取代的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮作起始原料，得到实施例75至88的化合物。
实施例75
1，3-二氢-5-氟-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.5，160.8和157.0（双峰），140.5，137.8，129.2，128.2，127.0，126.1和126.0（双峰），114.1和113.7（双峰），112.7和112.3（双峰），108.7和108.6（双峰），62.9，54.8，53.2，52.9，37.8和35.9ppm.
二盐酸化物，m.p.214-219℃（分解）。
实施例76
1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-5-三氟甲基-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
M.P.233-237℃（分解）。
实施例77
1，3-二氢-7-氟-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
M.P.240-247℃。
实测值：C，56.6;H，6.3;N，9.5。
计算值（C21H24FN3O·2HCl·H2O）：
C，56.8;H，6.3;N，9.5%。
实施例78
5-溴-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
M.P.260-264℃（分解）。
实施例79
5-氰基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.1，148.3，137.7，132.9，128.9，127.9，127.4，126.8，125.2，119.0，108.6，104.8，62.7，54.7，53.0，52.7，37.7和34.8ppm.
二盐酸化物，m.p.247-252℃（分解）。
实施例80
7-环庚基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）175.9，139.6，137.9，132.4，129.2，128.1，127.0，126.9，125.3，122.4，121.7，63.0，55.9，53.3，53.0，40.4，38.8，37.2，35.4，27.5和27.2ppm.
二盐酸化物，m.p.210-215℃（分解）。
实施例81
5-环庚基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮二盐酸化物
M.P.212-216℃（分解）。
实施例82
5-二乙氨基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.5，144.5，137.9，134.7，129.2，128.2，127.0，126.0，111.9，111.1，108.8，63.0，54.9，53.3，53.0，44.9，37.6，36.4和12.5ppm.
三盐酸化物，m.p.188-193℃（分解）
m/z 406（M+），189，91。
实施例83
1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-5-（1-吡咯烷基）-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.3，144.7，137.9，134.0，129.2，128.2，127.0，125.9，109.8，109.2，108.8，63.0，54.9，53.4，52.9，48.0，37.6，36.3和25.3ppm.
三盐酸化物，m.p.233-239℃。
m/z 404（M+），189，91。
实测值：C，57.7;H，7.3;N，10.4;
计算值（C25H32N4O·3HCl·0.5H2O）：
C，57.4;H，6.9;N，10.7%。
实施例84
1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-5-（1-哌啶基）-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.6，148.7，137.9，137.5，129.2，128.1，127.0，125.4，116.2，115.4，108.3，62.9，54.9，53.2，53.0，52.2，37.6，36.1，26.0和24.0ppm.
实施例85
1，3-二氢-5-乙氧羰基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）175.0，166.2，148.5，137.8，130.3，129.0，128.0，126.9，125.5，124.3，124.2，107.7，62.8，60.6，54.8，53.1，52.8，37.8，35.2和14.2ppm.
实施例86
1，3-二氢-5-甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）174.2，155.3，137.75，137.7，128.9，127.9，126.7，125.6，111.7，111.6，108.2，62.7，55.4，54.6，53.0，52.7，37.4和35.8ppm.
实施例87
1，3-二氢-6-甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）175.3，159.7，145.2，137.6，128.8，128.0，126.7，124.5，116.0，105.5，96.1，62.6，55.1，54.6，52.9，52.5，37.1和34.7ppm.
实施例88
1，3-二氢-4，5-二甲氧基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
13C Nmr（CDCl3）173.9，147.6，145.5，138.3，137.6，128.7，127.9，126.7，115.6，111.2，102.1，62.6，59.4，55.9，54.5，53.0，52.6，37.4和33.8ppm.
实施例89
5-苯甲酰氨基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
用苯甲酰氯处理在无水二氯甲烷中的实施例68的化合物和三乙胺。在室温下反应1小时后处理反应混合物，产物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）174.8，165.8，141.1，137.8，134.7，133.0，131.8，129.0，128.5，128.0，127.1，127.0，125.1，120.3，118.2，108.2，62.9，54.7，53.1，52.7，37.7和35.8ppm.
二盐酸化物，m.p.253-256℃（分解）。
实施例90
1，3-二氢-5-甲磺酰氨基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
用甲磺酰氯处理在乙醚中的实施例68的化合物。在室温下反应2小时后处理反应物，产物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物。
M.P.196-198℃。
m/z 428（M+）189和91。
实施例91
1，3-二氢-5-羟基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
在-70℃干燥氮气氛下，用三溴化硼（3.5当量）处理在无水二氯甲烷中的实施例86的化合物。使反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后减压蒸发。残余物在室温下与甲醇一起搅拌1小时，然后按常规方法处理，得到标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）175.1，152.5，137.3，136.2，129.3，128.2，127.1，125.8，113.9，112.9，108.5，62.8，54.7，52.9，52.2，36.9和36.1ppm.
实施例92
1，3-二氢-4，5-二羟基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
按实施例91的一般方法处理实施例88的化合物，得到标题化合物。
13C Nmr（d6-DMSO）173.8，142.1，141.3，137.7，136.8，128.8，128.1，126.9，113.7，110.5，99.0，61.8，54.6，52.5，52.3，36.9和33.4ppm.
实施例93
5′-环己基-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]-吲哚]-2′（1′H）-酮
将在无水甲苯中的5-环己基-1H-吲哚-2，3-二酮（1当量），乙烷-1，2-二醇（5当量）和对甲苯磺酸（0.02当量）加热回流过夜，共沸除去水。反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后按常规方法处理，得到标题化合物。
M.p.178-180℃
13C Nmr（CDCl3）175.8，143.4，139.6，129.9，124.1，123.4，110.5，102.6，65.7，44.1，34.5，26.8和26.0ppm.
实施例94
5′-苯基-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]-吲哚]-2′（1′H）-酮
用苯基硼酸（7.2g）、四（三苯基膦）钯（O）（0.5g）、三乙胺（4.1ml）和2M碳酸钠水溶液（19.6ml）处理在二甲氧基乙烷（130ml）的乙醇（33ml）中的5′-溴-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚-2′（1′H）-酮（5.3g）。混合物回流过夜、冷却并通过硅胶填料过滤。将滤液蒸发至干，残余物用乙酸乙酯结晶。
M.p.189-191℃.
m/z  267.
13C Nmr（d6-DMSO）174.4，142.1，139.5，134.6，129.8，128.8，127.0，126.1，125.5，123.0，110.8，101.6和65.5ppm.
实施例95
5′（双环[2.21]庚-2-基）-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]-吲哚]-2′（1′H）-酮
在氮气氛下，将在DMF（5ml）中的5′-碘-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚]-2′（1′H）-酮（3.5g）、双环[2.2.1]庚烯（1.15g）、哌啶（3.2g）和双（三苯基膦）乙酸钯（Ⅱ）（0.35g）和甲酸（1.1ml）在60℃加热搅拌1小时。混合物冷却。加入水（50ml）和乙酸乙酯（50ml），5分钟后分出有机层，洗涤，干燥，蒸发至干。残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物（60%）。
M.P.159-161℃。
实施例96
5′-苯基-1′-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚-2′（1′H）-酮
按照实施例14的一般方法，使5′-苯基-螺[1，3-二氧
Figure 921153589_IMG50
13C Nmr（d6-丙酮）173.9，144.5，141.0，139.6，136.6，130.7，129.7，129.6，128.9，127.9，127.6，127.3，126.2，124.1，110.6，102.7，66.5，63.3，55.6，54.0，53.8和38.0ppm.
二盐酸化物，m.p.252-254℃（分解）。
实施例97
5-苯基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
将实施例96的化合物在四氢呋喃（40ml）和3M盐酸（20ml）混合物中加热回流过夜。混合物冷却、加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取，得到标题化合物。
13C Nmr（d6-丙酮）184.0，158.5，150.9，139.5，139.1，136.7，136.5，129.3，129.2，128.4，127.9，127.1，126.8，122.8，118.6，111.8，62.8，55.0，54.4，53.3和38.0ppm.
二盐酸化物，m.p.262-265℃（分解）。
实施例98
5-（双环[2.2.1]庚-2-基）-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
按照实施例96和97的方法，将5′-（双环[2.2.1]庚-2-基）-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚-2′（1′H）-酮转化为5′-（双环[2.2.1]庚-2-基）-1′-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]-吲哚]-2′（1′H）-酮，然后再转化为标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）183.9，158.4，148.6，143.4，137.3，137.0，129.3，128.2，127.3，123.5，117.5，110.0，62.7，54.5，52.8，52.7，46.4，42.7，39.0，37.7，36.8，35.9，30.3和28.6ppm.
二盐酸化物，m.p.242-245℃（分解）。
实施例99
1，3-二氢-5-苯基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
在室温下，将实施例97的化合物（400mg）、乙烷-1，2-二硫醇（100mg）和对甲苯磺酸（500mg）在冰醋酸（10ml）中搅拌过夜。将混合物蒸发至干。残余物用碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥并蒸发，得到1，3-二氢-3，3-亚乙基二硫基-5-苯基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮。向此产物（500mg）的甲醇（13ml）和四氢呋喃（4ml）溶液中加入氯化镍（Ⅱ）六水合物（1.6g）。将混合物冷却至0℃，5分钟后，加入硼氢化钠（760mg）。再过30分钟在0℃，将混合物通过硅藻土填料过滤滤液被蒸发至干。残余物溶于甲醇（30ml）中，加入3M盐酸（20ml），混合物加热回流2小时。减压蒸除甲醇，所得水溶液通过加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化。混合物用二氯甲烷萃取。所得物质经快速色谱纯化，得到标题化合物。
13C Nmr（d6-丙酮）175.5，145.7，142.3，140.1，136.1，130.2，130.1，129.4，128.1，128.0，127.8，127.5，126.9，124.4，109.9，63.9，56.3，54.6，54.4，38.7和36.4ppm.
二盐酸化物，m.p.256-258℃（分解）。
实施例100
5-（双环[2.2.1]庚-2-基）-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
按照实施例99的一般方法，将5-（双环[2.2.1]庚-2-基）-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮转化为5-（双环[2.2.1]庚-2-基）-1，3-二氢-3，3-亚乙基二硫基-1-[2-[4-（苯基甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮，然后再转化为标题化合物。
13C Nmr（d6-丙酮）174.8，143.2，141.7，139.5，129.6，128.8，127.5，126.6，125.5，124.0，108.6，63.3，55.8，54.0，53.8，47.7，44.0，39.7，38.0，37.4，36.4，35.9，31.0和29.3ppm.
二盐酸化物，m.p.253-254℃（分解）。
实施例101
5′-甲基-1′-[2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基]-螺-[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]-吲哚-2′（1′H）-酮
在0℃，向在无水DMF（2ml）中的氢化钠（3当量）中滴加5′-甲基-螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚-2′（1′H）-酮（1当量）的无水DMF（5ml）溶液。20分钟后，缓慢加入4-（2-氯乙基）-1-（苯基甲基）哌啶盐酸化物（1.5当量）的无水DMF（15ml）溶液。将混合物加热到80℃，并在此温度下搅拌3小时，然后在室温放置过夜。减压蒸发混合物至干，残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物（53%）。
13C Nmr（CDCl3）173.1，141.5，138.5，132.8，131.8，129.2，128.1，126.9，125.6，124.0，108.6，102.1，65.8，63.4，53.6，37.5，33.6，33.4，32.1和20.9ppm.
实施例102
5-甲基-1-[2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
用3M盐酸（17ml）处理在四氢呋喃（30ml）中的实施例101的化合物（850mg）。混合物加热回流过夜，然后冷却，通过加入碳酸氢钠水溶液将其中和。混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥并蒸发，残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）183.9，158.1，148.6，138.7，138.4，133.5，129.2，128.1，126.9，125.8，117.6，109.9，63.4，53.6，37.9，33.7，33.3，32.1和20.7ppm.
盐酸化物，m.p.195-197℃。
按照实施例101和102的一般方法，由适当取代的螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚-2′（1′H）-酮为起始原料，制备实施例103和104的化合物。
实施例103
5-甲氧基-1-[2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）183.7，158.0，156.3，144.5，138.3，129.0，128.0，126.8，124.4，117.9，110.9，109.6，63.2，55.8，53.4，37.8，33.5，33.2和32.0ppm.
实施例104
5-环己基-1-[2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮
13C Nmr（CDCl3）183.8，158.3，148.7，143.9，136.8，129.5，128.2，127.4，123.6，117.7，109.8，62.9，53.2，43.7，37.8，34.2，33.5，33.0，31.4，26.6和25.8ppm.
盐酸化物。m.p.211-213℃。
实施例105
1，3-二氢-5-甲基-1-[2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
按照实施例99的一般方法，使实施例102的化合物反应，得到标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）174.6，142.0，138.3，131.4，129.1，128.3，127.9，126.7，125.2，124.6，107.8，63.2，53.5，37.6，35.6，33.7，33.5，31.9和20.9ppm.
实施例106
1，3-二氢-5-甲氧基-1-[2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
按照实施例99的一般方法，使实施例103的化合物反应，得到标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）174.2，155.5，138.2，137.8，129.0，128.0，126.7，125.9，112.0，111.8，108.2，63.2，55.6，53.4，37.6，35.9，33.7，33.3和32.0ppm.
实施例107
5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮
按照实施例99的一般方法，使实施例104的化合物反应，得到标题化合物。
13C Nmr（CDCl3）174.8，142.4，142.3，138.4，129.1，128.1，126.8，125.8，124.7，123.1，107.9，63.4，53.6，44.2，37.7，35.9，34.8，33.9，33.5，32.1，26.9和26.1ppm.
按照实施例1的一般方法，用适当取代的苯胺制备实施例108至111的化合物。
实施例108
5-环戊基-1H-吲哚-2，3-二酮
M.p.138-140℃.
13C Nmr（CDCl3）183.8，160.2，147.5，142.7，137.8，124.0，117.9，112.5，45.1，34.4和25.3ppm.
实施例109
7-环戊基-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr（CDCl3）1.5-1.9（6H，m），2.1（2H，m），3.0（1H，m），7.05（1H，t），7.45（2H，m）和9.0（1H，br s）ppm.
实施例110
5-环庚基-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr（CDCl3）1.5-1.9（12H，m），2.65（1H，m），6.85（1H，d），7.4（1H，dd），7.45（1H，d）和8.6（1H，br s）ppm.
实施例111
7-环庚基-1H-吲哚-2，3-二酮
1H Nmr（CDCl3）1.5-2.0（12H，m），2.65（1H，m），7.05（1H，t），7.45（2H，d）和8.6（1H，br s）ppm.
按照实施例3的一般方法，用适当取代的1H-吲哚-2，3-二酮作起始原料，制备实施例112至114的化合物。
实施例112
5-环戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
1H Nmr（CDCl3）1.5-1.9（6H，m），2.05（2H，m），2.95（1H，m），3.55（2H，s），6.8（1H，d），7.1（2H，m）和8.6（1H，br s）ppm.
实施例113
5-环庚基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
1H Nmr（CDCl3）1.5-2.0（12H，m），2.65（1H，m），3.55（2H，s），6.8（1H，d），7.05（2H，m）和8.0（1H，br s）ppm.
实施例114
7-环庚基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
1H Nmr（CDCl3）1.5-2.0（12H，m），2.65（1H，m），3.55（2H，s），6.95-7.1（3H，m）和8.4（1H，br s）ppm.
实施例115
1，3-二氢-5-（1-吡咯烷基）-2H-吲哚-2-酮
用R.D.Clark等人在Synthesis  1991，871-878中描述的方法，将2-甲基-4-（1-吡咯烷基）苯胺转化为N-（叔丁氧羰基）衍生物，然后再转化为标题化合物。
13C Nmr（d6-DMSO）175.7，143.8，133.1，126.7，110.0，109.4，109.1，47.8，36.2和24.7ppm.
实施例116
1，3-二氢-5-（1-哌啶基）-2H-吲哚-2-酮
用实施例115的方法，由2-甲基-4-（1-哌啶基）苯胺制备标题化合物。
M.p.154-156℃.
13C Nmr（CDCl3）177.8，148.3，136.2，126.2，117.0，115.4，109.9，52.6，36.7，25.8和24.0ppm.
实施例117
5-二乙氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
用实施例115的方法，由4-二乙氨基-2-甲基苯胺制备标题化合物。
M.p.122-124℃.
1H Nmr（CDCl3）1.1（6H，t），3.25（4H，q），3.55（2H，s），6.6（1H，dd），6.75（2H，m）和9.0（1H，br s）ppm.

Claims (23)

1、具有通式(1)的化合物
Figure 921153589_IMG2
其中：
n为1、2或3；
p为1或2；
q为1或2；
X代表一个或多个取代基，这些取代基独立地选自氢，低级烷基、芳基、芳氧基、CN、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、烷基磺酰胺基；
NHCOR其中R为低级烷基或芳基；
NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基或一起形成一个环；
CO2R其中R为低级烷基；
或环烷基、环烯基或双环烷基，每一个都可任意地进一步被低级烷基取代；
y为CO或CR3R4其中R3和R4独立地为氢，低级烷基，
低级烷氧基或一起形成环状缩醛基；
Z为N或CH；
而 代表任意取代的苯基或环己基；其中
W代表一个或多个独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基；
如果异构体存在，还包括其立体和光学异构体和其外消旋体；以及其药理上可接受的酸加成盐和其溶剂化物；
条件是其中n=1，p=1，q=1，X=H，y=CO，Z=N及 =未取代的苯基的化合物和其中n=2，p=1q=1，X=H，y=CO，Z=N及
Figure 921153589_IMG5
=4-氯苯基的化合物被排除在外。
2、根据权利要求1具有通式（2）的化合物
Figure 921153589_IMG6
其中Z＝N而P、X和W如权利要求1中定义。
3、根据权利要求1具有通式（2）的化合物。
Figure 921153589_IMG7
其中Z＝CH而P、X和W如权利要求1中定义。
4、根据权利要求1具有通式（3）的化合物。
Figure 921153589_IMG8
其中Z＝N而P、X和W如权利要求1中定义。
5、根据权利要求1具有通式（3）的化合物。
Figure 921153589_IMG9
其中Z＝CH而P、X和W如权利要求1中定义。
6、根据权利要求1-5的任一权利要求的化合物，其中X取代基在5-位。
7、根据权利要求2-6中任一权利要求的化合物，其中：
P为1，
W为氢或F，而
X为低级烷基，低级烷氧基、环烷基、F、芳基，或NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基或一起形成环。
8、根据权利要求7的化合物，其中
W为H或4-F，而
X为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C5至C7环烷基、F、芳基，尤其是苯基，或NR1R2，尤其是1-吡咯烷基或1-哌啶基。
9、根据权利要求1的化合物，包括
-1，3-二氢-5-甲基-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;
-5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;
-1，3-二氢-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-2H-吲哚-2-酮;
-5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;
-5-甲基-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮;
-1-[2-[4-[（4-氟苯基）甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮;
-5-环己基-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮;
-5-氟-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-1H-吲哚-2，3-二酮;
-1，3-二氢-5-氟-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;
-1，3-二氢-5-苯基-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;
-1，3-二氢-1-[2-[4-（苯甲基）-1-哌嗪基]乙基]-5-（1-哌啶基）-2H-吲哚-2-酮;
-5-环己基-1，3-二氢-1-[2-[1-（苯甲基）-4-哌啶基]乙基]-2H-吲哚-2-酮;
及其药理上可接受的酸加成盐或其溶剂化物。
10、制备前面任意一个权利要求中化合物的方法，通过（a）使通式（4）化合物
Figure 921153589_IMG10
其中Z、W、n、p和q如权利要求1中定义而Hal为卤素，与通式（5）的化合物反应
其中X和Y如权利要求1中定义，
或在Z＝N的情况下，通过
（b）将通式（5）的化合物
Figure 921153589_IMG12
其中X和Y如权利要求1中定义，
用1，（n+1）-二卤代烷处理得到通式（6）的化合物
Figure 921153589_IMG13
其中X、Y和n如权利要求1中定义而Hal为卤素，
并使通式（6）的化合物与通式（7）的化合物反应
其中W、p和q如权利要求1中定义。
11、通式（4）的化合物
Figure 921153589_IMG15
其中Z为N或CH，Hal为卤素，n＝p＝q＝1而W＝Me，OMe或F
或
Figure 921153589_IMG16
＝环己基，条件是其中Z＝N而
Figure 921153589_IMG17
＝2-甲基苯基的化合物被排除在外。
12、通式（5）的化合物
Figure 921153589_IMG18
其中：
X为环烷基、环烯基或双环烷基，每一个都可任意地进一步被低级烷基取代，或X为
Figure 921153589_IMG19
其中n＝4至7
而Y为CH2或CO或
Figure 921153589_IMG20
其中m＝2至4，条件是其中X＝5-环己基而Y＝CO的化合物被排除在外。
13、一种药物制剂，含有通式（1）的化合物作为活性成分和药理上可接受和载体
Figure 921153589_IMG21
其中：
n为1、2或3;
P为1或2;
q为1或2;
X代表一个或多个取代基，这些取代基独立地选自氢，低级烷基、芳基、芳氧基、CN、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、烷基磺酰胺基;
NHCOR其中R为低级烷基或芳基;
NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基或一起形成一个环;
CO2R其中R为低级烷基;
或环烷基、环烯基或双环烷基，每一个都可任意地进一步被低级烷基取代;
y为CO或CR3R4其中R3的R4独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基或一起形成环状缩醛基;
Z为N或CH;
而
Figure 921153589_IMG22
代表任意取代的苯基或环己基;其中
W代表一个或多个独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基;
如果异构体存在，还包括其立体和光学异构体和其外消旋体;以及其药理上可接受的酸加成盐和其溶剂化物;
条件是其中n＝2，p＝1，q＝1，X＝H，y＝CO，Z＝N而
Figure 921153589_IMG23
＝4-氯苯基的化合物被排除在外。
14、具有通式（1）的化合物用于医疗，
Figure 921153589_IMG24
其中：
n为1、2或3;
P为1或2;
q为1或2;
X代表一个或多个取代基，这些取代基独立地选自氢，低级烷基、芳基、芳氧基、CN、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、烷基磺酰胺基;
NHCOR其中R为低级烷基或芳基;
NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基或一起形成一个环;
CO2R其中R为低级烷基;
或环烷基、环烯基或双环烷基，每一个都可任意地进一步被低级烷基取代;
y为CO或CR3R4其中R3的R4独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基或一起形成环状缩醛基;
Z为N或CH;
而 代表任意取代的苯基或环己基;其中
W代表一个或多个独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基;
如果异构体存在，还包括其立体和光学异构体和其外消旋体;以及其药理上可接受的酸加成盐和其溶剂化物;
条件是其中n＝2，p＝1，q＝1，X＝H，y＝CO，Z＝N而
Figure 921153589_IMG26
＝4-氯苯基的化合物被排除在外。
15、如权利要求14定义的化合物用作预防或治疗包括胆碱能功能降低的病症的药剂。
16、如权利要求14定义的化合物用作预防或治疗认识功能障碍的药剂。
17、通式（1）化合物的用途
其中：
n为1、2或3;
P为1或2;
q为1或2;
X代表一个或多个取代基，它们独立地选自氢，低级烷基、芳基、芳氧基、CN、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、烷基磺酰胺基;
NHCOR其中R为低级烷基或芳基;
NR1R2其中R1和R2独立地为氢或低级烷基或一起形成环;
CO2R其中R为低级烷基;
或环烷基、环烯基或双环烷基，每一个都可任意地进一步被低级烷基取代;
y为CO或CR3R4其中R3的R4独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基或一起形成环状缩醛基;
Z为N或CH;
而
Figure 921153589_IMG28
代表任意取代的苯基或环己基;其中
W代表一个或多个独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素的取代基;
如果异构体存在，还包括其立体和光学异构体和其外消旋体;以及其药理上可接受的酸加成盐和其溶剂化物，它们用于生产治疗包括胆碱能功能降低的病症的药剂。
18、根据权利要求17用途，治疗如青光眼或重症肌无力等病症。
19、根据权利要求17用途，生产预防或治疗认识功能障碍的药剂。
20、根据权利要求19用途，预防或治疗与老化相关的认识功能障碍。
21、根据权利要求19用途，预防或治疗与诸如阿尔茨海默病，老年及相关痴呆，帕金森病，唐氏综合症和亨廷顿舞蹈病相关的认识功能障碍。
22、通过给需要这类治疗的主体服用足够量的权利要求1的化合物来预防或治疗胆碱能功能降低的方法。
23、通过给需要这类治疗的主体服用足够量的权利要求1的化合物来预防或治疗认识功能障碍的方法。
CN92115358A 1991-12-18 1992-12-18 有胆碱能活性的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1034939C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103752 1991-12-18
SE9103752A SE9103752D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1079464A true CN1079464A (zh) 1993-12-15
CN1034939C CN1034939C (zh) 1997-05-21

Family

ID=20384648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92115358A Expired - Fee Related CN1034939C (zh) 1991-12-18 1992-12-18 有胆碱能活性的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5585378A (zh)
EP (1) EP0624156A1 (zh)
JP (1) JPH07502272A (zh)
CN (1) CN1034939C (zh)
AP (1) AP389A (zh)
AU (1) AU675055B2 (zh)
BG (1) BG98815A (zh)
CA (1) CA2124826A1 (zh)
CZ (1) CZ146694A3 (zh)
EE (1) EE9400428A (zh)
FI (1) FI942913A (zh)
HU (1) HUT69704A (zh)
IL (1) IL104107A0 (zh)
IS (1) IS3958A (zh)
MX (1) MX9207382A (zh)
NO (1) NO942316D0 (zh)
PL (1) PL170736B1 (zh)
SE (1) SE9103752D0 (zh)
SI (1) SI9200405A (zh)
SK (1) SK278321B6 (zh)
TN (1) TNSN92114A1 (zh)
WO (1) WO1993012085A1 (zh)
ZA (1) ZA929700B (zh)

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
CN100391455C (zh) * 1998-03-06 2008-06-04 阿斯特拉曾尼卡有限公司 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途
CN101863823A (zh) * 2010-06-03 2010-10-20 山东大学 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用
CN103006642A (zh) * 2013-01-04 2013-04-03 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
CN103242332A (zh) * 2013-05-13 2013-08-14 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN103476456A (zh) * 2010-11-05 2013-12-25 斯坦福大学托管董事会 奖赏相关行为的光遗传学控制
CN104530065A (zh) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用
US9101759B2 (en) 2008-07-08 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
US9175095B2 (en) 2010-11-05 2015-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
US9187745B2 (en) 2007-01-10 2015-11-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
US9271674B2 (en) 2010-11-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US9278159B2 (en) 2005-07-22 2016-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
US9284353B2 (en) 2007-03-01 2016-03-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mammalian codon optimized nucleotide sequence that encodes a variant opsin polypeptide derived from Natromonas pharaonis (NpHR)
US9309296B2 (en) 2008-11-14 2016-04-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
US9359449B2 (en) 2010-03-17 2016-06-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-sensitive ion-passing molecules
US9365628B2 (en) 2011-12-16 2016-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
US9394347B2 (en) 2008-04-23 2016-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating parkinson's disease by optically stimulating target cells
US9421258B2 (en) 2010-11-05 2016-08-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically controlled CNS dysfunction
US9453215B2 (en) 2008-05-29 2016-09-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical control of secondary messengers
US9522288B2 (en) 2010-11-05 2016-12-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Upconversion of light for use in optogenetic methods
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
US9693692B2 (en) 2007-02-14 2017-07-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US10086012B2 (en) 2010-11-05 2018-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Control and characterization of memory function
US10220092B2 (en) 2013-04-29 2019-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Devices, systems and methods for optogenetic modulation of action potentials in target cells
US10307609B2 (en) 2013-08-14 2019-06-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for controlling pain
US10426970B2 (en) 2007-10-31 2019-10-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
US10569099B2 (en) 2005-07-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US10568516B2 (en) 2015-06-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US10568307B2 (en) 2010-11-05 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stabilized step function opsin proteins and methods of using the same
US10711242B2 (en) 2008-06-17 2020-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and methods for controlling cellular development
US10974064B2 (en) 2013-03-15 2021-04-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of behavioral state
US11103723B2 (en) 2012-02-21 2021-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating neurogenic disorders of the pelvic floor
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture
CN117624015A (zh) * 2023-12-06 2024-03-01 广东医科大学 一种取代靛红-褪黑激素衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
SE9504267D0 (sv) * 1995-11-29 1995-11-29 Astra Ab New therapeutic use
GB2308362A (en) 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
US5965571A (en) * 1996-08-22 1999-10-12 New York University Cholinesterase inhibitors for treatment of Parkinson's disease
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
GB9810886D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-22 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9820489D0 (en) * 1998-09-22 1998-11-11 Steiger Malcolm J Compounds for improved treatment of parkinson's disease
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
EP1311272B1 (en) * 2000-03-03 2006-11-22 Eisai Co., Ltd. Novel methods using cholinesterase inhibitors
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
US6770638B2 (en) 2001-04-20 2004-08-03 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroindolone and purine derivatives linked to arylpiperazines
EP1764134B1 (en) * 2001-07-30 2009-01-28 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives linked to arylpiperazines
DE60223031T2 (de) * 2001-07-30 2008-07-24 Spectrum Pharmaceuticals, Inc., Irvine Arylpiperazin gebundene tetrahydroindolonderivate
US7795266B2 (en) * 2003-09-25 2010-09-14 Helton David R Tetrahydroindolone derivatives for treament of neurological conditions
US20050107439A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-19 Helton David R. Composition and method for treating emesis
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
WO2009062134A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Cenomed Biosciences, Llc Treatment of post-traumatic stress disorder with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
US20090264443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
WO2010090680A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
CA2794153C (en) 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
CN103420941B (zh) * 2013-08-26 2015-09-23 浙江大学 2-甲氧基苯基-二甲胺基甲酸酯衍生物及制备和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GR65270B (en) * 1978-10-10 1980-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Isatin derivatives and processes for the preparation thereof
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
JPS62294654A (ja) * 1986-06-13 1987-12-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd イサチン誘導体
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2651230B1 (fr) * 1989-08-25 1992-03-13 Synthese Rech Derives de la 5-amino-1,2,3,4 tetrahydro-acridine et applications comme medicaments.
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
SE9302080D0 (sv) * 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds

Cited By (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100391455C (zh) * 1998-03-06 2008-06-04 阿斯特拉曾尼卡有限公司 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
US10094840B2 (en) 2005-07-22 2018-10-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
US9278159B2 (en) 2005-07-22 2016-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
US10627410B2 (en) 2005-07-22 2020-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
US10036758B2 (en) 2005-07-22 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Delivery of a light-activated cation channel into the brain of a subject
US10046174B2 (en) 2005-07-22 2018-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for electrically stimulating target neuronal cells of a living animal in vivo
US10569099B2 (en) 2005-07-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US10451608B2 (en) 2005-07-22 2019-10-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical-based screening of ion-channel modulators
US9360472B2 (en) 2005-07-22 2016-06-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical-based screening of ion-channel modulators
US10422803B2 (en) 2005-07-22 2019-09-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
US9829492B2 (en) 2005-07-22 2017-11-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable prosthetic device comprising a cell expressing a channelrhodopsin
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US10105551B2 (en) 2007-01-10 2018-10-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US10369378B2 (en) 2007-01-10 2019-08-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US11007374B2 (en) 2007-01-10 2021-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US9187745B2 (en) 2007-01-10 2015-11-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US9693692B2 (en) 2007-02-14 2017-07-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
US9284353B2 (en) 2007-03-01 2016-03-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mammalian codon optimized nucleotide sequence that encodes a variant opsin polypeptide derived from Natromonas pharaonis (NpHR)
US10589123B2 (en) 2007-03-01 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US9855442B2 (en) 2007-03-01 2018-01-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for optically controlling a neuron with a mammalian codon optimized nucleotide sequence that encodes a variant opsin polypeptide derived from natromonas pharaonis (NpHR)
US9757587B2 (en) 2007-03-01 2017-09-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic method for generating an inhibitory current in a mammalian neuron
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
US10434327B2 (en) 2007-10-31 2019-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
US10426970B2 (en) 2007-10-31 2019-10-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
US9878176B2 (en) 2008-04-23 2018-01-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System utilizing Volvox carteri light-activated ion channel protein (VChR1) for optical stimulation of target cells
US9394347B2 (en) 2008-04-23 2016-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating parkinson's disease by optically stimulating target cells
US10350430B2 (en) 2008-04-23 2019-07-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System comprising a nucleotide sequence encoding a volvox carteri light-activated ion channel protein (VCHR1)
US9453215B2 (en) 2008-05-29 2016-09-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical control of secondary messengers
US10711242B2 (en) 2008-06-17 2020-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and methods for controlling cellular development
US9101759B2 (en) 2008-07-08 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
US10583309B2 (en) 2008-07-08 2020-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
US9308392B2 (en) 2008-07-08 2016-04-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
US9309296B2 (en) 2008-11-14 2016-04-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
US9458208B2 (en) 2008-11-14 2016-10-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
US10071132B2 (en) 2008-11-14 2018-09-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
US10064912B2 (en) 2008-11-14 2018-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
US9604073B2 (en) 2010-03-17 2017-03-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-sensitive ion-passing molecules
US9359449B2 (en) 2010-03-17 2016-06-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-sensitive ion-passing molecules
CN101863823A (zh) * 2010-06-03 2010-10-20 山东大学 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用
US10252076B2 (en) 2010-11-05 2019-04-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Upconversion of light for use in optogenetic methods
CN103476456A (zh) * 2010-11-05 2013-12-25 斯坦福大学托管董事会 奖赏相关行为的光遗传学控制
US9850290B2 (en) 2010-11-05 2017-12-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
US9992981B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of reward-related behaviors
US9522288B2 (en) 2010-11-05 2016-12-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Upconversion of light for use in optogenetic methods
US10568307B2 (en) 2010-11-05 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stabilized step function opsin proteins and methods of using the same
US9175095B2 (en) 2010-11-05 2015-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
US9968652B2 (en) 2010-11-05 2018-05-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-controlled CNS dysfunction
US9340589B2 (en) 2010-11-05 2016-05-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
US10086012B2 (en) 2010-11-05 2018-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Control and characterization of memory function
CN103476456B (zh) * 2010-11-05 2017-10-03 斯坦福大学托管董事会 奖赏相关行为的光遗传学控制
US9421258B2 (en) 2010-11-05 2016-08-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically controlled CNS dysfunction
US10196431B2 (en) 2010-11-05 2019-02-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
US10371776B2 (en) 2010-11-22 2019-08-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
US9615789B2 (en) 2010-11-22 2017-04-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
US10914803B2 (en) 2010-11-22 2021-02-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
US10018695B2 (en) 2010-11-22 2018-07-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
US9271674B2 (en) 2010-11-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
US10087223B2 (en) 2011-12-16 2018-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
US9505817B2 (en) 2011-12-16 2016-11-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
US9840541B2 (en) 2011-12-16 2017-12-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
US9969783B2 (en) 2011-12-16 2018-05-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
US10538560B2 (en) 2011-12-16 2020-01-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
US9365628B2 (en) 2011-12-16 2016-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
US11103723B2 (en) 2012-02-21 2021-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating neurogenic disorders of the pelvic floor
CN103006642B (zh) * 2013-01-04 2014-10-22 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
CN103006642A (zh) * 2013-01-04 2013-04-03 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
US10974064B2 (en) 2013-03-15 2021-04-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of behavioral state
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
US10220092B2 (en) 2013-04-29 2019-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Devices, systems and methods for optogenetic modulation of action potentials in target cells
CN104530065A (zh) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用
CN103242332A (zh) * 2013-05-13 2013-08-14 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN103242332B (zh) * 2013-05-13 2015-11-04 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
US10307609B2 (en) 2013-08-14 2019-06-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for controlling pain
US10568516B2 (en) 2015-06-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture
CN117624015A (zh) * 2023-12-06 2024-03-01 广东医科大学 一种取代靛红-褪黑激素衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
FI942913A0 (fi) 1994-06-17
NO942316L (no) 1994-06-17
ZA929700B (en) 1993-08-10
MX9207382A (es) 1993-07-01
NO942316D0 (no) 1994-06-17
WO1993012085A1 (en) 1993-06-24
AP9200464A0 (en) 1993-01-31
PL170736B1 (pl) 1997-01-31
EE9400428A (et) 1996-04-15
US5585378A (en) 1996-12-17
CN1034939C (zh) 1997-05-21
SK73494A3 (en) 1995-03-08
CA2124826A1 (en) 1993-06-24
IS3958A (is) 1993-06-19
AU675055B2 (en) 1997-01-23
FI942913A (fi) 1994-08-17
BG98815A (bg) 1995-05-31
JPH07502272A (ja) 1995-03-09
AU3175993A (en) 1993-07-19
SK278321B6 (en) 1996-10-02
CZ146694A3 (en) 1995-06-14
SI9200405A (en) 1993-06-30
TNSN92114A1 (fr) 1993-06-08
SE9103752D0 (sv) 1991-12-18
HUT69704A (en) 1995-09-28
EP0624156A1 (en) 1994-11-17
AP389A (en) 1995-08-02
HU9401844D0 (en) 1994-09-28
IL104107A0 (en) 1993-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1034939C (zh) 有胆碱能活性的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法
CN1257891C (zh) 含氮五员环化合物
CN1166636C (zh) 用于治疗抑郁症的芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物
CN1241916C (zh) 新的二苯脲化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物
CN1422268A (zh) 5－烷基吡啶并[2,3－d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂
CN1720225A (zh) 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物
CN1062143A (zh) 稠合杂环化合物及其制备和应用
CN1319090A (zh) 新的取代的二氢吲哚酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途
CN1310705A (zh) 吲哚衍生物及其用于治疗恶性肿瘤和其它基于病理细胞增生的疾病的用途
CN1282743A (zh) 新颖的β－咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1230436C (zh) 作为GABAA受体调节剂的咪唑并[1,5－a]嘧啶并[5,4－d][1]苯并氮杂䓬衍生物
CN87100707A (zh) 含氮稠合杂环化合物，其制备方法及含有它们的药物配方
CN1268133A (zh) 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶
CN1060841A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN1515551A (zh) 1，2- 二氢化茚或二氢吲哚衍生物
CN1042905A (zh) 2(1h)喹啉酮化合物及其药用组合物的制备方法
CN1129937A (zh) 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物
CN1030252C (zh) 四氢苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1303374A (zh) 取代的吲哚满酮,其制法及其作为药物组合物的用途
CN1250542C (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1787818A (zh) 趋化因子受体活性的氨基环丁基酰胺调节剂
CN1030452C (zh) 2-氨基嘧啶酮衍生物的制备方法
CN1042133C (zh) N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CN1668585A (zh) 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
CN1244577C (zh) 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee