CN101863823A - 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)吲哚二酮类化合物和式(II)吲哚二酮类化合物扩环衍生物,具有抑制HL-60细胞生长的活性,用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域,尤其涉及一种二酮吲哚类化合物及其扩环衍生物、制备方法及其应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一,化疗是主要治疗手段,肿瘤细胞多药耐药性(multi-drug resistance,MDR)的产生是化疗失败的主要原因。MDR是肿瘤细胞防止外界各种具有不同结构和不同作用机制的药物侵犯的一种保护性机制,由一种药物诱发但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的药物产生交叉耐药。克服MDR的一种重要的途径是寻找作用于肿瘤细胞多个不同位点的多靶点药物。
靛玉红(indirubin)作为我国传统中医处方当归芦荟丸的有效成分,单独用药对于慢性粒细胞白血病及髓细胞白血病有明显疗效,而对骨髓无明显抑制作用,因此靛玉红及其衍生物的抗肿瘤研究受到广泛关注,参见:Nam,S.;Buettner,R.;Turkson,J.;Kim,D.;Cheng,J.Q.;Muehlbeyer,S.;Hippe,F;Vatter,S.;Merz,K.H.;Eisenbrand,G.;Jove,R.Indirubinderivatives inhibit Stat3 signaling and induce apoptosis in human cancer cells[J].Proc Natl AcadSci USA,2005,102:5998-6003。靛玉红及衍生物的作用靶点极其广泛,已报道的有周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs),糖原合酶激酶-3(glycogen synthasekinase-3,GSK-3),糖原磷酸化酶b(glycogen phosphorylase b),c-Src激酶(c-Sr c kinase),以及芳(香)烃受体(Ah)等,参见:Kritsanida,M.;Magiatis,P.;Skaltsounis,A.L.;Peng,Y.;Li,P.;Wennogle,L.P.Synthesis and antiproliferative activity of 7-azaindirubin-3′-oxime,a 7-azaisostere of the natural indimbin pharmacophore[J].JNat Prod,2009,72:2199-2202。
靛玉红是2-酮吲哚衍生物,我们对其进行结构优化,设计合成了一系列结构全新的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物,为一类新的抗肿瘤候选药物。
发明内容
本发明的技术任务在于提供一种具有抗肿瘤活性的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物。
本发明的另一任务在于提供一种吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物的制备方法。
本发明还提供一种吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物的制药用途。
发明综述
本发明设计、合成了一系列吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物,活性实验结果表明,该类化合物具有显著的抑制HL-60细胞生长的作用。
发明详述
本发明的吲哚二酮类化合物(I)及其扩环衍生物(II),结构通式如下:
其中,
R1为
上述通式(I)表示的吲哚二酮类化合物的制备方法,合成路线如下:
路线A:
其中,试剂与反应条件如下:i.发烟硝酸、浓硫酸、-10~0℃、1h;ii.对甲苯磺酸,新戊二醇、环己烷、回流14h;iii.N,N-二甲基甲酰胺(DMF),K2CO3,氯化苄或2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺,85℃,40min;iv.氢气,10%钯碳,乙酸乙酯,室温,4h;v.酰氯,,乙酸乙酯,K2C03,0℃以下至室温,2h;vi.冰乙酸/浓盐酸=9/1(体积比),30℃,12h。
将上述的吲哚二酮类化合物进行扩环反应,可得通式(II)的扩环衍生物。合成路线如下:
路线B:
其中,试剂与反应条件如下:vii.金属钠和甲醇,110℃,2h。下面对制备方法做进一步详细的说明:
一、吲哚二酮类化合物的制备方法,步骤如下:
(1)1摩尔2,3-二酮吲哚加入到5升浓硫酸中搅拌至完全溶解后,在-10~0℃下滴加1.3mol的发烟硝酸,滴毕,0℃反应1h,将反应液倾入碎冰中,剧烈搅拌,析出亮黄色固体,过滤,水洗数次,干燥得产物5-硝基-2,3-二酮吲哚1;
(2)将上述产物5-硝基-2,3-二酮吲哚1和新戊二醇按摩尔比1∶1加入环己烷中,每1摩尔中间体1用环己烷4.4升,加入催化量对甲苯磺酸,回流反应14h,冷却至室温,过滤,滤饼以适量5%Na2CO3洗,然后水洗,干燥,得淡黄色固体。柱层析分离纯化,使用石油醚∶乙酸乙酯(6∶1~3∶1体积比)系统梯度洗脱得5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚2;
(3)将上述产物5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚2、无水碳酸钾和2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺或氯化苄按摩尔比为1∶2∶1.1~1.2加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,85℃反应40min,反应液冷却至室温,倒入100mL冰水中,搅拌,析出固体,过滤,滤饼水洗,干燥,得淡黄色固体。柱层析分离纯化,使用石油醚∶乙酸乙酯(6∶1~1∶1体积比)系统梯度洗脱,得1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3;
(4)将1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3加入重蒸的乙酸乙酯溶液中,在钯碳催化下,通入氢气,室温反应4h,滤除钯碳,得1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚4,不经分离直接用于下一步酰胺化反应;
(5)将1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚4、无水碳酸钾、酰氯按摩尔比为1∶1.1∶1.1混合,室温反应2h,反应液加蒸馏水,搅拌至碳酸钾溶解,分层,有机层依次用5%NaOH,3%稀盐酸,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,得N-(1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5;
(6)将N-(1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5加入至体积比9/1的冰乙酸/浓盐酸混合溶液中,30℃搅拌12h,反应液冷却至室温,加蒸馏水析出沉淀,过滤,滤饼水洗,干燥,得红色固体,固体用甲醇洗涤或95%乙醇重结晶即得目标产物N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺6。
以上步骤中涉及的试剂浓度%均为质量百分比。
二、吲哚二酮类化合物的扩环衍生物的制备方法,步骤如下:
(7)惰性气体保护下,将金属钠加入至重蒸无水甲醇中,回流;加入N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺6,110℃反应2h,反应液冷却至室温,加冰水,搅拌,滤除不溶物,水溶液依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗涤。水层转入烧杯中,加浓盐酸中和至pH 2,析出沉淀,过滤得白色或灰白色滤饼,干燥。柱层析或将其溶于pH 10的碳酸钾水溶液中,用乙酸乙酯萃取,减压蒸出溶剂纯化得扩环产物3-羟基-4-氧代喹啉类化合物II。
优选的,步骤(3)中所述的1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚为:
1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚或1-苄基-5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚。
优选的,步骤(3)中所述的5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚,无水碳酸钾和2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺或氯苄的摩尔比为1∶2∶1.19。
优选的,步骤(5)所述的产物N-(1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5是下列之一:
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)环丙基甲酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺、
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺、
N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺、
N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺、
N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺、
N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、
N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺、
N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)环丙基甲酰胺。
优选的,步骤(6)所述的目标产物N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5)酰胺6是下列之一:
6a:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺、
6d:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰胺、
6e:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺、
6g:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺、
6h:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺、
6j:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺、
6k:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、
6l:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙基甲酰胺、
6m:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)特戊酰胺、
6n:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-羟基苯甲酰胺、
6o:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺、
6p:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺、
6q:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺、
6r:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、
6s:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)特戊酰胺、
6t:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙基甲酰胺。
优选的,步骤(7)的终产品3-羟基-4-氧代喹啉类化合物是6-苯甲酰氨基-2-(N-(4-氟苄胺))-甲酰胺-3-羟基-4-氧代喹啉(7a)。
本发明合成的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物具有抑制HL-60细胞生长的活性,可用于制备抗肿瘤药物。
化合物活性测定
化合物对HL-60细胞生长抑制的活性测定:
1、细胞培养
人急性早幼粒白血病细胞株HL-60购于美国ATCC(产品编号:CCL-240),培养于含有10%经加热灭活的胎牛血清、100IU·mL-1青霉素、100μg·mL-1链霉素及1mmol·L-1L-谷氨酰胺RPMI1640培养液中,37℃、5%CO2饱和湿度培养箱中孵育。
2、本发明化合物对HL-60细胞的生长抑制测定
细胞活力通过台盼蓝排斥法测定。称取台盼蓝,加少量蒸馏水研磨,加双蒸水稀释到4%,用滤纸过滤,4℃保存。使用时,将该母液用PBS稀释至0.4%工作浓度。取HL-60细胞(1×105/m)接种于12孔板,每孔2mL。加入不同浓度药物孵育后制备单个细胞悬液,取50μL细胞悬液加入50μL的0.4%台盼蓝溶液,混匀,在3min内于显微镜下观察,死细胞被染成蓝色,而活细胞拒染。用血球计数板分别计数活细胞和死细胞(共约300个细胞),活细胞数占总细胞数的百分率即为细胞存活率。
本发明化合物活性实验结果见下表。
表1.化合物对HL-60细胞抑制活性结果
其中,a未测定。
实验结果显示,本发明报道的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物具有明显的HL-60细胞的生长抑制活性。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明,以利更深入理解本发明及其优点和效果,但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.5-硝基-2,3-二酮吲哚1的合成
100mL三颈瓶中加入浓硫酸50mL,缓慢加入2,3-二酮吲哚(7.35g,0.05mol),电磁搅拌至完全溶解。冰盐浴冷却,-10~0℃下滴加发烟硝酸(3.0mL,0.065mol)。滴毕,0℃反应1h,TLC检测反应完全。将反应液慢慢倾入500g碎冰中,剧烈搅拌,析出亮黄色固体,过滤,滤饼水洗几次,干燥得产物1,5-硝基-2,3-二酮吲哚,亮黄色粉末,收率78%。mp:257.8~258.5℃,TLC Rf=0.3(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,v/v),1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.67(s,1H,NH),8.44(m,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),7.09(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H).
实施例2.5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚2的合成
100mL三颈瓶中加入将实施例1的产物(3.5g,0.018mol),新戊二醇(3.8g,0.018mol),催化剂对甲苯磺酸0.4g,环己烷80mL,装置分水器和回流冷凝管,回流反应14h,TLC监测反应完全。反应液冷却至室温,过滤,滤饼用适量5%Na2CO3洗,然后水洗,干燥,得微黄固体。柱层析分离纯化,使用石油醚∶乙酸乙酯(6∶1~3∶1)系统梯度洗脱得白色固体2,5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚,白色固体,收率88.2%。mp∶212.3~214.1℃,TLCRf=0.78(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,v/v),1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.21(s,1H,NH),8.28(dd,J1=9.0Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),8.08(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.04(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.49(d,J=9.6Hz,2H,CH2),3.55(d,J=10.8Hz,2H,CH2),1.35(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3).
实施例3.1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3的合成
25mL三颈瓶中加入实施例2的产物(1.0g,3.6mmol),无水碳酸钾(1.0g,7.2mmol),干燥DMF 10mL,在40℃油浴中搅拌15min,加入2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺或氯化苄4.3mmol,85℃油浴中反应40min,TLC监测反应完全。反应液冷却至室温,缓慢倾入100mL冰水中,搅拌,析出固体,过滤,滤饼水洗,干燥,得微黄固体。柱层析分离纯化,使用石油醚∶乙酸乙酯(6∶1~1∶1)系统梯度洗脱,得白色固体3。
3a:1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚,白色固体,收率75%。mp:231.9~232.1℃,TLCRf=0.39(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2,v/v),1H-NMR(CDCl3-d3)δ:8.33(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),8.31(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.19(m,2H,Ar-H),7.00(m,3H,Ar-H),6.10(s,1H,Ar-H),4.59(d,J=10.8Hz,2H,CH2),4.41(d,J=6.0Hz,2H,CH2),4.35(s,2H,CH2),3.55(d,J=11.4Hz,2H,CH2),1.56(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3).MS(ESI)m/z 444.5[M+H]+.
3b:1-苄基-5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚,淡黄色晶体,收率63%。mp:154.4~155.4℃,TLC Rf=0.59(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5,v/v),1H-NMR(CDCl3-d3)δ:8.31(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),8.18(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.35(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.30(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.26(t,J=3.0Hz,2H,Ar-H),6.71(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.88(s,2H,CH2),4.73(d,J=11.4Hz,2H,CH2),3.57(d,J=11.4Hz,2H,CH2),1.45(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3).MS(ESI)m/z 369.2[M+H]+.
实施例4.1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚4的合成
100mL三颈瓶中依次加入50mL重蒸乙酸乙酯,10%钯碳(0.4g,含量35%),实施例3的产物2.26mmol,通入氢气,常压室温反应4h。滤除钯碳,得1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚4,不经分离直接用于下一步酰胺化反应。
实施例5.N-(1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5的合成
将实施例4中所得滤液放入100mL三颈瓶中,加入无水碳酸钾(0.34g,2.5mmol),0℃以下滴加酰氯2.5mmol。滴毕,0℃反应20min,室温反应2h后入加蒸馏水20mL,搅拌至碳酸钾溶解,分出有机相,依次用5%NaOH(15mL×3),3%稀盐酸(15mL×3),饱和食盐水(15mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥过夜,过滤,减压蒸除溶剂,即得产物5。
5a:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺,白色固体,收率90.3%。mp:212.3~214.1℃,TLC Rf=0.29(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,v/v),MS(ESI)m/z 518.4[M+H]+.
5d:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰胺,淡黄色固体,收率18%。mp:142.4~143.7℃,TLC Rf=0.41(乙酸乙酯∶石油醚=3∶2,v/v),MS(ESI)m/z 508.3[M+H]+.
5e:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺,白色晶体,收率85.2%。mp:117.3~119.8℃,TLC Rf=0.69(乙酸乙酯∶石油醚=6∶1,v/v),1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H,NH),8.74(t,J=6.0Hz,1H,NH),7.89(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.70(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J=4.2Hz,4H,Ar-H),7.25(m,3H,Ar-H),7.12(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),4.48(d,J=10.8Hz,2H,CH2),4.29(s,2H,CH2),4.28(s,2H,CH2),3.62(s,2H,CH2),3.48(d,J=10.8Hz,2H,CH2),1.31(s,3H,CH3),0.82(s,3H,CH3).MS(ESI)m/z 532.4[M+H]+.
5g:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺,白色固体,收率83.8%。mp:247.2~247.9℃,TLCRf=0.67(乙酸乙酯∶石油醚=6∶1,v/v),MS(ESI)m/z 552.4[M+H]+.
5h:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺,白色晶体,收率81.4%。mp:125.4~126.5℃,TLC Rf=0.38(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,v/v),MS(ESI)m/z 546.4[M+H]+.
5j:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺,白色固体,收率93.3%。mp:240.7~241.2℃,TLC Rf=0.48(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,v/v),MS(ESI)m/z 532.4[M+H]+.
5k:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺,白色固体,收率84.9%。mp:228.6~229.7℃,TLC Rf=0.55(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,v/v),MS(ESI)m/z 586.3[M+H]+.
5l:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)环丙基甲酰胺,白色固体,收率89.9%。mp:147.9~149.1℃,TLC Rf=0.60(乙酸乙酯∶石油醚=4∶1,v/v),MS(ESI)m/z 482.4[M+H]+.
5m:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺,淡黄色固体,收率89.7%。mp:132.2~133.9℃,TLC Rf=0.77(乙酸乙酯∶石油醚=3∶2,v/v),MS(ESI)M/Z 498.4[M+H]+.
5n:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺,白色固体,收率93.1%。mp:199.5~200.5℃,TLC Rf=0.28(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,v/v),MS(ESI)m/z 576.4[M+H]+.
5o:N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺,白色晶体,收率90.3%。mp:114.0~115.1℃,TLC Rf=0.46(乙酸乙酯∶石油醚=2∶3,v/v),MS(ESI)m/z 443.5[M+H]+.
5p:N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺,白色晶体,收率82.1%。mp:173.5~174.7℃,TLC Rf=0.3(乙酸乙酯∶石油醚=2∶3,v/v),MS(ESI)m/z 457.5[M+H]+.
5q:N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺,白色粉末,收率52.9%。mp:227.1~228.1℃,TLCRf=0.45(乙酸乙酯∶石油醚=2∶3,v/v),1H-NMR(CDCl3-d3)δ:7.44(d,J=1.8Hz,1H,NH),7.38(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.31(q,J=7.2Hz,5H,Ar-H),7.26(s,2H,Ar-H),7.22(d,J=6.6Hz,3H,Ar-H),6.90(s,1H,Ar-H),6.54(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.80(s,2H,CH2),4.75(d,J=10.8Hz,2H,CH2),3.53(d,J=11.4Hz,2H,CH2),3.02(t,J=8.4Hz,2H,CH2),2.61(t,J=7.8Hz,2H,CH2),1.41(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3).MS(ESI)m/z 471.4[M+H]+.
5r:N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺,白色固体,收率85.7%。mp:128.3~129.5℃,TLC Rf=0.63(乙酸乙酯∶石油醚=2∶3,v/v),MS(ESI)M/Z 511.4[M+H]+.
5s:N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺,白色固体,收率84.7%。mp:117.1~118.7℃,TLCRf=0.74(乙酸乙酯∶石油醚=2∶3,v/v),1H-NMR(CDCl3-d3)δ:7.55(d,J=1.8Hz,1H,NH),7.55(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.53(dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),7.32(m,2H,Ar-H),7.30(m,2H,Ar-H),7.25(m,2H,Ar-H),4.81(s,2H,CH2),4.77(d,J=5.4Hz,2H,CH2),3.50(m,2H,CH2),1.43(s,3H,CH3)1.28(s,9H,CH3)0.90(s,3H,CH3).MS(ESI)m/z 423.4[M+H]+.
5t:N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)环丙基甲酰胺,白色固体,收率84.6%。mp:225.4~226.2℃,TLCRf=0.38(乙酸乙酯∶石油醚=2∶3,v/v),1H-NMR(CDCl3-d3)δ:7.60(s,1H,NH),7.43(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.36(s,2H,Ar-H),7.31(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.26(d,J=5.4Hz,1H,Ar-H),6.54(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.80(s,2H,CH2),4.76(d,J=10.8Hz,2H,CH2),3.49(m,2H,CH2),1.40(s,4H,CH2),1.21(t,J=7.2Hz,1H,CH),0.90(s,3H,CH3),0.81(m,3H,CH3).MS(ESI)m/z 407.5[M+H]+.
实施例6.N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺6的合成
100mL三颈瓶中加入实施例5的产物(1.8mmol),冰乙酸63mL,浓盐酸7mL,30℃搅拌过夜,冷却至室温,加蒸馏水50mL,析出沉淀,过滤,滤饼水洗,干燥,得红色固体,用95%乙醇重结晶,即得产物6。
6a:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺,紫红色固体,收率89.3%。mp:305.3~306.5℃,TLC Rf=0.36(乙酸乙酯∶石油醚=3∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3409.78,3282.05;υAr-H:3066.89;υCH:2929.70;υC=O:1740.92,1659.42,1625.12;υC=C:1606.10,1547.80,1510.18,1495.13;δCH:1454.36,1361.73.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.39(s,1H,NH),8.77(t,J=6.0Hz,1H,NH),8.05(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.94(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.26(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.14(t,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.09(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.97(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.61(t,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.55(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),4.40(s,2H,CH2),4.29(d,J=6.0Hz,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z forC24H19F1N3O4[M+H]+:calculated 432.1354found 432.1347.
6d:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰胺,紫红色固体,收率41.4%。mp:309.5~312.2℃,TLC Rf=0.30(乙酸乙酯∶石油醚=3∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3366.07,3282.56;υAr-H:3116.07;υCH:2929.99;υC=O:1742.21,1671.43,1651.30;υC=C:1626.82,1607.51,1584.76,1553.03,1510.75,1494.39;δCH:1426.20,1362.83.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.37(s,1H,NH),8.76(t,J=5.4Hz,1H,NH),7.97(s,1H,Ar-H),7.91(d,J=6.6Hz,1H,Ar-H),7.25(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.13(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.08(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.97(s,1H,FU-H),7.33(d,J=3Hz,1H,FU-H),6.72(s,1H,FU-H),4.38(s,2H,CH2),4.28(d,J=6.0Hz,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C22H17F1N3O5[M+H]+:calculated422.1147found 422.1141.
6e:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺,橙红色固体,收率91.8%。mp:263.7~265.3℃,TLC Rf=0.41(乙酸乙酯∶石油醚=6∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3295.80;υAr-H:3064.79;υCH:2935.13;υC=O:1740.64,1659.85,1623.61;υC=C:1606.65,1552.75,1510.47,1493.13,1510.75;δCH:1453.99,1359.88.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.32(s,1H,NH),8.74(t,J=6.0Hz,1H,NH),7.89(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.70(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J=4.2Hz,4H,Ar-H),7.25(m,3H,Ar-H),7.12(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),4.36(s,2H,CH2),4.26(d,J=6.0Hz,2H,CH2),3.64(s,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C25H21F1N3O4[M+H]+:calculated 446.1511 found 446.1504.
6g:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺,粉红色固体,收率80.8%。mp:310.3~311.2℃,TLC Rf=0.5(乙酸乙酯∶石油醚=6∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3386.50,3291.67;υAr-H:3067.66;υCH:2931.61;υC=O:1740.97,1653.98;υC=C:1622.64,1607.07,1547.56,1510.85,1493.14;δCH:1453.60,1362.83.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.48(s,1H,NH),8.77(t,J=6.6Hz,1H,NH),8.02(s,2H,Ar-H),7.92(d,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.69(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.59(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.25(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.14(t,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.10(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.40(s,2H,CH2),4.28(d,J=6.0Hz,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C24H18Cl1F1N3O4[M+H]+:calculated 466.0964 found 466.0959.
6h:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺,橙红色固体,收率77.7%。mp:264.1~265.8℃,TLC Rf=0.29(乙酸乙酯∶石油醚=3∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3336.21,3297.32;υAr-H:3063.99;υCH:2928.64;υC=O:1741.08,1655.82;υC=C:1623.72,1606.97,1551.06,1510.67,1493.11;δCH:1454.12,1357.44.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.06(s,1H,NH),8.74(t,J=6.0Hz,1H,NH),7.88(s,1H,Ar-H),7.65(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H),7.28(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.25(m,4H,Ar-H),7.18(t,J=7:2Hz,1H,Ar-H),7.12(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.01(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),4.35(s,2H,CH2),4.27(d,J=5.4Hz,2H,CH2),2.91(d,J=7.8Hz,2H,CH2),2.62(d,J=7.8Hz,2H,CH2).HRMS(ESI) m/z for C26H23F1N3O4[M+H]+:calculated 460.1667 found 460.1659.
6j:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺,紫红色固体,收率75.5%。mp:299.2~300.6℃,TLC Rf=0.70(乙酸乙酯∶石油醚=4∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3411.85,3288.56;υAr-H:3066.50;υCH:2924.11;υC=O:1740.74,1657.81,1625.25;υC=C:1608.70,1551.81,1509.61,1498.29;δCH:1452.81,1427.99,1362.94,1324.94,1308.45.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.30(s,1H,NH),8.77(t,J=5.4Hz,1H,NH),8.04(s,1H,Ar-H),7.94(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.89(d,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.35(d,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.25(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.14(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.08(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),4.39(s,2H,CH2),4.28(d,J=5.4Hz,2H,CH2),2.39(s,3H,Ar-CH3).HRMS(ESI)m/z for C25H21F1N3O4[M+H]+:calculated 446.1511 found 446.1505.
6k:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺,橙红色固体,收率84.2%。mp:304.7~305.3℃,TLC Rf=0.81(乙酸乙酯∶石油醚=4∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3241.44;υAr-H:3055.05;υCH:2973.71;υC=O:1729.76,1657.14,1622.08;υC=C:1603.25,1583.27,1556.63,1537.15,1509.54;δCH:1456.35,1363.94.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.69(s,1H,NH),8.75(t,J=6.0Hz,1H,NH),7.97(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.81(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.80(t,J=3.6Hz,2H,Ar-H),7.67(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.58(dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),7.25(dd,J1=8.4Hz,J2=5.4Hz,2H,Ar-H),7.13(t,J=9.6Hz,2H,Ar-H),7.08(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),4:39(s,2H,CH2),4.28(d,J=6.0Hz,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C24H17Cl2F1N3O4[M+H]+:calculated 500.0575 found 500.0563.
6l:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙基甲酰胺,粉红色固体,收率71.3%。mp:285.3~286.4℃,TLC Rf=0.33(乙酸乙酯∶石油醚=4∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3345.65,3261.80;υAr-H:3052.49;υCH:2942.81;υC=O:1735.03,1655.16,1623.94;υC=C:1604.93,1542.29,1511.22,1494.16;δCH:1459.03,1401.62,1359.77,1342.21.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.34(s,1H,NH),8.75(t,J=6.0Hz,1H,NH),7.89(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.69(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.24(t,J=6.6Hz,2H,Ar-H),7.13(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),4.36(s,2H,CH2),4.27(d,J=6.6Hz,2H,CH2),1.73(t,J=6.6Hz,1H,CH),0.81(t,J=4.8Hz,4H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C21H19F1N304[M+H]+:calculated 396.1354 found 396.1348.
6m:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)特戊酰胺,橙红色固体,收率63.5%。mp:260.4~261.9℃,TLC Rf=0.51(乙酸乙酯∶石油醚=3∶2,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3265.79;υAr-H:3074.19;υCH:2968.59;υC=O:1746.57,1671.78,1652.96;υC=C:1624.86,1605.91,1534.80,1509.89,1493.55;δCH:1452.28,1416.58,1401.10,1367.79,1335.79,1307.98.1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.34(s,1H,NH),8.75(t,J=6.0Hz,1H,NH),7.88(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.91(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),7.24(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.13(t,J=9.6Hz,2H,Ar-H),7.14(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.36(s,2H,CH2),4.27(d,J=6.0Hz,2H,CH2),1.23(d,J=10.2Hz,9H,CH3).HRMS(ESI)m/z for C22H23F1N3O4[M+H]+:calculated412.1667 found 442.1663.
6n:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-羟基苯甲酰胺,橘红色固体,收率77.7%。mp:308.7~309.4℃,TLC Rf=0.44(乙酸乙酯∶石油醚=4∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3311.80;υAr-H:3082.92;υC=O:1739.57,1666.67,1644.81;υC=C:1627.13,1606.39,1585.05,1509.98,1496.31;δCH:1444.51,1329.79.1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.73(s,1H,Ar-OH),10.45(s,1H,NH),8.76(t,J=5.4Hz,1H,NH),7.99(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.87(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.45(t,J=10.2Hz,1H,Ar-H),7.25(m,2H,Ar-H),7.14(t,J=6.0Hz,2H,Ar-H),7.10(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),6.98(m,2H,Ar-H),4.40(s,2H,CH2),4.29(d,J=6.0Hz,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C24H19F1N3O5[M+H]+:calculated446.1511 found 446.1504.
6o:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺,朱红色晶体,收率76.9%。mp:197.2~198.1℃,Rf=0.67(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH;3345.33;υAr-H:3061.69,3031.09;υC=O;1738.95,1680.98,1624.14;υC=C:1605.06,1548.19,1491.44;δCH;1453.53.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.30(s,1H,NH),7.89(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.63(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.41(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.33(m,4H,Ar-H),7.28(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.25(q,J=4.8Hz,2H,Ar-H),6.93(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.88(s,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C22H17N2O3[M+H]+:calculated 357.1234 found 357.1247.
6p:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺,朱红色晶体,收率62.6%。mp:237.5~238.1℃,TLC Rf=0.73(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH :3411.39;υAr-H:3062.87;υC=O:1738.62,1652.37;υC=C:1623.88,1605.09,1543.55,1493.95;δCH:1454.39,1332.28,1308.90.1H-NMR(DM SO-d6)δ:10.30(s,1H,NH),7.88(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.63(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.32(m,4H,Ar-H),7.28(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.24(q,J=4.2Hz,2H,Ar-H),6.93(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.88(s,2H,CH2),3.62(s,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C23H19N2O3[M+H]+:calculated371.1390 found 371.1408.
6q:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺,紫红色固体,收率68.2%。mp:224.2~225.1℃,TLC Rf=0.67(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3360.01;υAr-H:3062.68,3027.27;υCH:2966.01,2929.00,2863.15;υC=O:1735.20,1679.20;υC=C:1626.21,1605.59,1558.72,1491.25;δCH:1454.00,1354.90,1330.60.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.03(s,1H,NH),7.88(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.58(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.28(m,3H,Ar-H),7.23(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.17(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H),6.92(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),4.88(s,2H,CH2),2.90(t,J=7.8Hz,2H,CH2),2.60(t,J=8.4Hz,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C24H21N2O3[M+H]+:calculated 385.1547 found 385.1563.
6r:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺,粉红色晶体,收率67.8%。mp:268.3~269.7℃,TLC Rf=0.60(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3274.61;υAr-H:3087.49,3062.10;υC=O:1740.80,1721.83,1655.88;υC=C:1624.58,1601.71,1555.92,1533.52,1490.68;δCH:1452.88,1349.20,1330.00,1308.67.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.67(s,1H,NH),7.97(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.74(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.57(dd,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,1H,Ar-H),7.43(d,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.35(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.29(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H),6.98(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.91(s,2H,CH2).HRMS(ESD m/z for C22H15Cl2N2O3[M+H]+:calculated 425.0454found 425.0472.
6s:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)特戊酰胺,紫红色固体,收率60.3%。mp:233.4~234.6℃,TLC Rf=0.81(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3413.43;υAr-H:3060.11;υCH:2967.60,2869.76;υC=O:1728.23,1677.41;υC=C:1619.06,1604.10,1538.36,1491.97;δCH:1453.15,1398.83,1335.23,1314.85.1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.31(s,1H,NH),7.88(d,J=1.8Hz,1H,Ar-H),7.73(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H),6.92(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.88(s,2H,CH2),1.19(t,J=8.4Hz,9H,CH3).HRMS(ESI)m/z for C20H21N203[M+H]+:calculated 337.1547found 337.1572.
6t:N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙基甲酰胺,粉红色固体,收率79.2%。mp:249.5~250.2℃,TLC Rf=0.71(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1,v/v),IR(KBr,cm-1):υNH:3340.81;υAr-H:3059.31;υCH:2925.08;υC=O:1739.43,1714.20,1680.28;υC=C:1621.56,1606.07,1533.06,1491.32;δCH:1454.23,1398.83,1397.01,1351.43,1336.26,1335.23,1314.85.1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.30(s,1H,NH),7.88(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.62(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.34(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J=7.8Hz,1H,Ar-H),6.92(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.88(s,2H,CH2),1.71(m,1H,CH),0.79(d,J=6.0Hz,4H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C19H17N2O3[M+H]+:calculated 321.1234 found 321.1213.
实施例7.3-羟基-4-氧代喹啉类化合物的合成
50mL三颈瓶中加入无水甲醇18mL,分次加入金属钠(1.4g,60.8mmol),氮气保护,回流,加入5位取代的1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚7.4mmol,反应2h,冷却至室温,加冰水70mL,搅拌,过滤,滤液,依次用二氯甲烷(15mL×3)、乙酸乙酯(15mL×3)洗涤,用浓盐酸调pH至2,析出沉淀,过滤得类白色固体。柱层析纯化,用石油醚/乙酸乙酯/丙酮梯度洗脱,得产物7a。
7a:6-苯甲酰氨基-2-(N-(4-氟苄胺))-甲酰胺-3-羟基-4-氧代喹啉,白色粉末,收率3.1%。mp:220~222℃,TLCRf=0.41(二氯甲烷∶甲醇=5∶1,v/v),IR(KBr cm-1:υOH:3405.07;υNH:3313.44;υAr-H:3065.92;υCH:2972.71,2804.59;υC=O:1636.72;υC=C:1600.53,1584.39,1540.39,1509.26,1477.12;δCH:1439.99,1422.90.1H-NMR(DMSO-d6)δ:15.12(t,J=5.4Hz,1H,NH),11.32(s,1H,NH),10.12(s,1H,NH),8.65(s,1H,Ar-H),8.01(d,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.57(q,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.51(t,J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.41(t,J=7.2Hz,2H,Ar-H),7.34(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.15(t,J=8.4Hz,2H,Ar-H),6.52(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),4.53(d,J=5.4Hz,2H,CH2).HRMS(ESI)m/z for C24H19F1N3O4[M+H]+:calculated 432.1354 found432.1346.
Claims (10)
2.权利要求1所述的吲哚二酮类化合物的制备方法,步骤如下:
(1)1摩尔2,3-二酮吲哚加入到5升浓硫酸中搅拌至完全溶解后,在-10~0℃下滴加1.3mol的发烟硝酸,滴毕,0℃反应1h,将反应液倾入碎冰中,剧烈搅拌,析出亮黄色固体,过滤,水洗数次,干燥得产物5-硝基-2,3-二酮吲哚1;
(2)将上述产物5-硝基-2,3-二酮吲哚1和新戊二醇按摩尔比1∶1加入环己烷中,每1摩尔中间体1用环己烷4.4升,加入催化量对甲苯磺酸,回流反应14h,冷却至室温,过滤,滤饼以适量5%Na2CO3洗,然后水洗,干燥,得淡黄色固体。柱层析分离纯化,使用体积比6∶1~3∶1的石油醚∶乙酸乙酯系统梯度洗脱得5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚2;
(3)将上述产物5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚2、无水碳酸钾与2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺或氯化苄按摩尔比为1∶2∶1.1~1.2加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,85℃反应40min,反应液冷却至室温,倒入100mL冰水中,搅拌,析出固体,过滤,滤饼水洗,干燥,得淡黄色固体。柱层析分离纯化,使用体积比6∶1~1∶1的石油醚∶乙酸乙酯系统梯度洗脱,得1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3;
(4)将1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3加入重蒸的乙酸乙酯溶液中,在钯碳催化下,通入氢气,室温反应4h,滤除钯碳,得1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚4,不经分离直接用于下一步酰胺化反应;
(5)将1-取代-5-氨基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚4、无水碳酸钾、酰氯按摩尔比为1∶1.1∶1.1混合,室温反应2h,反应液加蒸馏水,搅拌至碳酸钾溶解,分层,有机层依次用5%NaOH,3%稀盐酸,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,得N-(1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5;
(6)将N-(1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5加入至体积比9/1的冰乙酸/浓盐酸混合溶液中,30℃搅拌12h,反应液冷却至室温,加蒸馏水析出沉淀,过滤,滤饼水洗,干燥,得红色固体,固体用甲醇洗涤或95%乙醇重结晶即得目标产物N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺6。
3.如权利要求2所述的吲哚二酮类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚、无水碳酸钾与2-氯-N-(4-氟苄基)乙酰胺或氯苄的摩尔比为1∶2∶1.19。
4.如权利要求2所述的吲哚二酮类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述的1-取代-5-硝基-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚3为1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚,1-苄基-5-硝基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚之一。
5.如权利要求2所述的吲哚二酮类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(5)所述的N-(1-取代-2酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)酰胺5为下列之一:
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)环丙基甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺、N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯乙酰胺、N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)苯丙酰胺、N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)特戊酰胺、N-(1-苄基-2-酮-3-酮缩新戊二醇吲哚-5-基)环丙基甲酰胺。
6.如权利要求2所述的吲哚二酮类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(6)所述的目标产物N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺6为下列之一:
N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)呋喃-2-甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-3-氯苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙基甲酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)特戊酰胺、N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)-2-羟基苯甲酰胺、N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺、N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯乙酰胺、N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)苯丙酰胺、N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)-2,4-二氯苯甲酰胺、N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)特戊酰胺、N-(1-苄基-2,3-二酮吲哚-5-基)环丙基甲酰胺。
7.具有通式(II)的吲哚二酮类化合物的扩环衍生物,
其中,R1、R2的含义与权利要求1相同。
8.权利要求7所述的吲哚二酮类化合物的扩环衍生物的制备方法,步骤如下:
(7)惰性气体保护下,将金属钠加入至无水甲醇中,回流;加入N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺6,110℃反应2h,反应液冷却至室温,加冰水,搅拌,滤除不溶物,水溶液依次用二氯甲烷、乙酸乙酯洗涤。水层转入烧杯中,加浓盐酸中和至pH 2,析出沉淀,过滤得白色或灰白色滤饼,干燥。柱层析或将其溶于pH 10的碳酸钾水溶液中,用乙酸乙酯萃取,减压蒸出溶剂纯化得扩环产物3-羟基-4-氧代喹啉类化合物。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于所述的N-(1-取代-2,3-二酮吲哚-5-基)酰胺6为6a:N-(1-(2-(4-氟苄胺)-2-氧代乙基)-2,3-二酮吲哚-5-基)苯甲酰胺;所述的3-羟基-4-氧代喹啉类化合物为6-苯甲酰氨基-2-(N-(4-氟苄胺))-甲酰胺-3-羟基-4-氧代喹啉。
10.权利要求1或7所述的吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物的应用,用于制备抗肿瘤药物。
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