CN111018772A - 一类具有抗肿瘤活性的5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物 Download PDF

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程严
崔珊珊
孙蕊
赵连波
郝磊
王栋
滕玉鸥
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Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的新型5‑磺酰胺基取代的靛红类衍生物。利用5‑氨基靛红与磺酰氯反应生成双取代5‑磺酰胺基的靛红衍生物，再水解生成单取代5‑磺酰胺基靛红衍生物。本发明首次合成了该系列靛红类衍生物，体外抗肿瘤活性研究证明，本发明提供的新型靛红类衍生物对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞具有很强的抗肿瘤活性，可望开发成新的抗肿瘤药物。

Description

一类具有抗肿瘤活性的5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物
技术领域
本发明涉及有机合成领域及药物应用领域，具体涉及一类具有5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物。
技术背景
靛红又名氧化靛精，是一类具有抗菌抗病毒、抗衰老的天然活性物质，广泛存在于十字花科类别植物菘蓝、海洋动物龙虾体内中，并具有抗肿瘤，防治帕金森及调节焦虑、癫痫等良好的药理活性。
从合成角度看，该类化合物存在多个活性位点，包括1位、3位、4位、5位、6位、7 位，可以合成许多靛红类衍生物，从而呈现不同的生物活性，目前已有几种靛红类衍生物已被批准用于临床，其中双氯酚酸是一种非甾体解热镇痛消炎药；舒尼替尼(Sunitinib)是由辉瑞制药研发的多靶点小分子络氨酸激酶抑制剂，于2006年被FDA批准上市，临床用于治疗晚期肾细胞癌等疾病。基于此，合成靛红类衍生物，并研究其潜在的生物活性对人类疾病具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类价廉易得的的新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，该类化合物具有很好的抗肿瘤活性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
Figure BSA0000195450180000011
已合成的新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，其结构如下所示：
Figure BSA0000195450180000021
Figure BSA0000195450180000031
本发明的优点和积极效果：
本发明通过波谱数据分析表明合成得到的5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物为新化合物，且经体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞具有较强的抗肿瘤活性，是一种优良的抗肿瘤新化合物，可开发成为新的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为化合物2的核磁氢谱图；
图2为化合物2的核磁氟谱图；
图3为化合物2的核磁碳谱图；
图4为化合物4的核磁共振氢谱图；
图5为化合物4的核磁共振碳谱图；
图6为化合物9的核磁共振氢谱图；
图7为化合物9的核磁共振碳谱图；
图8为化合物15的核磁共振氢谱图；
图9为化合物15的核磁共振碳谱图；
图10为化合物16的核磁共振氢谱图；
图11为化合物16的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的一类新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，其结构通式如下所示：
Figure BSA0000195450180000041
具体结构如上所示。
以上5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，均是通过以下合成通法合成的：
(1)准确称取芳胺化合物(1.77mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入25mL DMF将其完全溶解；再准确称取三乙胺(5.31mmol)加入体系中，冰浴搅拌下缓慢加入磺酰氯化合物(4.43mmoL)，后转入室温搅拌反应12h，TLC追踪反应完成。DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V二氯甲烷∶V石油醚＝5∶1-3∶1，得双取代磺酰胺化合物，产率19-28％。(2)准确称取双取代磺酰胺化合物(0.23mmoL)悬浮于甲醇∶6N NaOH(1∶1)溶液中(5mL甲醇，5mL NaOH)，r.t下搅拌3h后，同体积5mL 6N HCl中和。DCM萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，得单取代磺酰胺化合物，产率83-95％。如表1所示各化合物，总产率16-27％。
实施例1
化合物2的合成。
Figure BSA0000195450180000042
实施例1的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：15％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32(s，1H)，7.77(s，2H)，7.39(s，2H)，7.31(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.17(s，1H)，6.88(s，3H)，4.74(s，2H)，3.71(s，3H).19F NMR(376MHz，DMSO)δ102.432.13C NMR(100MHz，DMSO)δ182.75，165.58，163.07，158.69，158.16，147.09，135.50，135.47，132.87，130.47，129.78，129.69，128.91，127.15，118.11， 117.24，116.72，116.49，113.98，111.82，55.04，42.41.
实施例2
化合物4的合成。
Figure BSA0000195450180000051
实施例2的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：23％ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.385(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.88(t， J＝10.4Hz，3H)，4.75(s，2H)，3.71(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ182.78，158.72，158.19， 147.17，138.04，137.92，132.82，130.59，129.57，128.94，128.63，127.17，118.16，117.34，114.01， 111.88，55.06，42.45.
实施例3
化合物9的合成。
Figure BSA0000195450180000052
实施例3的合成方法同上述合成通法。
黄色固体；收率：21％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝6.8Hz，4H)，7.32(d，J＝6.8Hz，4H)，7.25(s，2H)，7.19(s，1H)，7.14(d，J＝7.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，2H)，6.79(d，J ＝7.6Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.80(s，3H)，2.47(s，6H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ182.12，159.71，158.10，151.67，145.67，141.40，136.09，130.27，129.93，129.17，128.53，128.25，126.02， 118.00，114.62，111.69，55.38，43.91，21.82.
实施例4
化合物15的合成。
Figure BSA0000195450180000061
实施例4的合成方法同上述合成通法。
黄色固体；收率：16％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝ 8.4，2.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，6.90(s，1H)，6.90-6.86(m，2H)，4.87(s，2H)，3.80(s，3H)，3.57(q，J＝7.4Hz，4H)，1.45(t，J＝7.4Hz，6H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ182.15， 159.79，158.01，151.69，140.74，129.78，129.19，127.85，125.92，118.15，114.72，111.92，55.46， 50.34，43.99，7.96.
实施例5
化合物16的合成。
Figure BSA0000195450180000062
实施例5的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：25％ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.0Hz， 1H)，7.35(dd，J＝5.6，3.2Hz，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)， 3.75(s，3H)，3.05(q，J＝7.3Hz，2H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ 183.14，159.61，158.21，148.11，133.39，131.89，129.10，126.21，118.87，118.21，114.57，112.24， 77.48，77.16，76.84，55.41，46.46，43.79.
5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物1-16的体外抗肿瘤活性测定
在体外抗肿瘤试验中，选用了3种人源癌细胞系，包括1种人结肠癌细胞HCT-116，1种人肝癌细胞HepG2，1种白血病细胞K562，检测化合物1-16的体外抗肿瘤活性。
取处于对数生长期的细胞，确定细胞密度为5×104cell/mL接种于96孔板上，每孔加入细胞悬液100μL，同时设置空白孔和对照孔。于37℃、5％CO2培养箱中培养一定时间(悬浮细胞培养2h，贴壁细胞培养24h)，加入浓度为1μM的化合物，每孔0.5μL，每个药物浓度设置3个复孔。空白孔为完全培养基孔(即不含有细胞、DMSO及化合物)；对照孔为细胞悬液中仅加入含相同浓度的DMSO溶液。置于37℃，5％CO2恒温培养箱中，孵育48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。贴壁细胞处理方式小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μLDMSO；悬浮细胞处理方式就是在每孔中继续加入 100μL盐酸-异丙醇溶液后反复吹打混匀，37℃放置10min后，使紫色结晶物甲瓒充分溶解，用酶标仪(490nm，630nm或570nm，630nm)测定各孔的吸光度(OD)值，按以下公式计算细胞抑制率。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
表1 1μM化合物1-16的抗肿瘤活性测试结果(细胞存活率％)
Figure BSA0000195450180000071
注：悬浮细胞为K562人白血病细胞
贴壁细胞为HepG2人肝癌细胞、HCT-116人结肠癌细胞
CPT喜树碱为阳性对照化合物
本发明所涉及的化合物2、4、9、15、16可以有效抑制肿瘤细胞的存活，具有抗肿瘤活性，其中化合物15、16抗肿瘤活性较好，可以在治疗肿瘤的药物中应用。

Claims (9)

1.一类新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，其结构式通式如下所示：
Figure FSA0000195450170000011
2.根据权利要求1所述的一类新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，其特征在于：所述的R为具有不同电子效应、不同位阻效应取代基的苯基或具有1-6个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1所述的一类新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，其合成路线如下：
Figure FSA0000195450170000012
4.根据权利要求3所述的合成路线其特征在于：所用的溶剂为(1)二氯甲烷、(2)甲醇。
5.根据权利要求3所述的合成路线其特征在于：反应温度为(1)0℃、(2)r.t。
6.根据权利要求3所述的合成路线其特征在于：反应时长为(1)12h、(2)3h。
7.新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，其特征在于：结构如下：
Figure FSA0000195450170000021
Figure FSA0000195450170000031
8.根据权利要求1所述的一类新型5-磺酰胺基取代的靛红类衍生物，在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗白血病、肝癌、结肠癌的药物。
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