CN111018871A - 一类具有抗肿瘤活性的5-酰胺基取代的靛红类衍生物 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的5-酰胺基取代的靛红类衍生物 Download PDF

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傅玉鹏
丁颖
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滕玉鸥
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Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的新型5‑酰胺基取代的靛红类衍生物。利用5‑硝基靛红进行苄基化取代、羰基保护、硝基还原，酰胺缩合反应、羰基脱保护得到5‑酰胺基取代的靛红类衍生物。本发明首次合成了该系列5‑酰胺基取代的靛红类衍生物，体外抗肿瘤活性研究证明，本发明提供的新型5‑酰胺基取代的靛红类衍生物对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞具有很强的抗肿瘤活性，可望开发成新的抗肿瘤药物。

Description

一类具有抗肿瘤活性的5-酰胺基取代的靛红类衍生物
技术领域
本发明涉及有机合成领域及药物应用领域，具体涉及一类具有5-酰胺基取代的靛红类衍生物。
技术背景
靛红是一类十字花科类别植物菘蓝、爵床科植物马蓝的有效成分之一，在人类脑内海马、海绵体软组织等部位有着较高的分布，也是存在于海洋生物龙虾体内的天然类别抗生素。
靛红及其衍生物是一类极其重要的氮杂环化合物，具有十分广泛的生理活性，其中包括抗肿瘤细胞生长活性、抗癫痫、抗氧化衰老、抗病毒、抗阿尔兹海默症、降低血脂等作用。该化合物具有多个活性位点，包括1位、3位、4位、5位、6位、7位，可作为前体或中间体合成具有药理作用的靛红衍生物。合成含有靛红结构单元或靛玉红结构单元的小分子药物前体，是近年来抗肿瘤药物研究领域的热门方向。基于此，合成5-酰胺基取代的靛红类衍生物并研究其潜在的生物活性对人类疾病具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类价廉易得的新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物，该类化合物具有很好的抗肿瘤活性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
Figure BSA0000198076970000021
已合成的新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物，其结构如下图所示：
Figure BSA0000198076970000031
本发明的优点和积极效果：
本发明通过波谱数据分析确证合成得到的5-酰胺基取代的靛红类衍生物的结构，且经体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的5-酰胺基取代的靛红类衍生物对多种肿瘤细胞，包括人白血病细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞具有较强的抗肿瘤活性，是一种优良的抗肿瘤新化合物，可开发成为新的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为化合物4在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图2为化合物4在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
图3为化合物6在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图4为化合物6在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
图5为化合物12在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图6为化合物12在氘代DMSO中的核磁共振氟谱图(376MHz)；
图7为化合物12在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
图8为化合物14在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图9为化合物14在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
图10为化合物16在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图11为化合物16在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
图12为化合物20在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图13为化合物20在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
图14为化合物22在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图15为化合物22在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
图16为化合物26在氘代DMSO中的核磁共振氢谱图(400MHz)；
图17为化合物26在氘代DMSO中的核磁共振碳谱图(100MHz)；
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的一类新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物，其结构通式如下图所示：
Figure BSA0000198076970000041
具体命名与结构如上表1所示。
以上5-酰胺基取代的靛红类衍生物，均是通过以下合成通法合成的：
(1)合成中间体1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基吲哚二酮。
称取5-硝基靛红(2.60mmoL)于圆底烧瓶中，加入25mL DMF冰浴10min，随后缓慢加入NaH(3.90mmoL)，后转入室温搅拌反应12h，TLC追踪反应完成，缓慢加入冰水淬灭，抽滤，得黄色固体：1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基吲哚二酮。
(2)合成中间体1-(4-甲氧基苄基)-3-缩醛-5-硝基吲哚酮
称取1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基吲哚二酮(1.60mmoL)于双口圆底烧瓶中，加入20mL甲苯溶解，搅拌下加入对甲苯磺酸(320.22μmmoL)和乙二醇(8.01mmoL)，利用分水器装置在130℃反应8h，TLC追踪反应完成，饱和碳酸氢钠淬灭，DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，得1-(4-甲氧基苄基)-3-缩醛-5-硝基吲哚酮。
(3)合成中间体1-(4-甲氧基苄基)-3-缩醛5-氨基吲哚酮
称取1-(4-甲氧基苄基)-3-缩醛-5-硝基吲哚酮(625.82μmmoL)于圆底烧瓶中，加入5mL无水甲醇溶解，搅拌下加入Pd/C(3.13mmoL)和甲酸铵(1.00mmoL)，50℃反应4h，TLC追踪反应完成，硅藻土除去Pd/C，DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，得1-(4-甲氧基苄基)-3-缩醛5-氨基吲哚酮。
(4)合成中间产物吲哚酮酰胺类化合物
称取酸类化合物(1.227mmoL)于圆底烧瓶中，3mL无水二氯甲烷溶解，加入EDCI(1.227mmoL)和DMAP(613.25μmoL)，冰浴搅拌30min，随后称取1-(4-甲氧基苄基)-3-缩醛5-氨基吲哚酮(613.25μmoL)于3mL无水二氯甲烷中溶解，加入上述溶液中，转入室温搅拌12h，TLC追踪反应完成。DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V乙酸乙酯∶V石油醚＝5∶1-3∶1，得1-(4-甲氧基苄基)-3-缩醛-5-酰胺基吲哚酮酰胺类化合物，产率58％-77％。
(5)合成终产物吲哚二酮酰胺类化合物
称取吲哚酮酰胺类化合物(0.27mmoL)溶解于THF：12N HCl(2∶1)溶液中(2mL THF，1mL 12N HCl)，，50℃搅拌反应2h，TLC追踪反应完成。DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用V乙酸乙酯∶V石油醚＝3∶1-2∶1，得吲哚二酮酰胺类化合物，产率82-95％。如表1所示各化合物，总产率48-73％。
实施例1
化合物4的合成。
Figure BSA0000198076970000051
实施例1的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：48％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.53(t，J＝7.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.72(s，3H).13CNMR(100MHz，DMSO)δ183.41，165.71，158.80，158.47，146.23，135.03，134.49，131.87，129.62，128.96，128.55，127.69，127.38，117.63，116.72，114.15，111.37，55.16，42.52.
实施例2
化合物6的合成。
Figure BSA0000198076970000061
实施例2的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：50％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，.J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.83(s，3H)，3.72(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ183.37，164.90，162.04，158.73，158.40，145.97，135.18，129.58，129.44，128.89，127.36，126.45，117.55，116.58，114.07，113.69，111.25，55.47，55.10，42.43.
实施例3
化合物12的合成。
Figure BSA0000198076970000062
实施例3的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：52％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.59(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.72(s，3H).19FNMR(376MHz，DMSO)δ61.34.13C NMR(100MHz，DMSO)δ183.28，164.37，158.76，158.43，146.41，138.25，134.63，132.01，131.69，131.38，131.06，129.63，128.92，128.63，127.33，125.50.125.46，125.29，122.58，117.63，116.72，114.08，111.36.
实施例4
化合物14的合成。
Figure BSA0000198076970000071
实施例4的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：70％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.41(s，1H)，8.04-7.93(m，3H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.72(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ183.26，160.39，158.76，158.41，146.34，140.54，139.52，139.07，134.42，129.41，128.91，127.33，126.64，126.03，125.48，125.15，122.90，117.69，117.69，116.53，114.09，111.42，55.11，42.48.
实施例5
化合物16的合成。
Figure BSA0000198076970000072
实施例5的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：49％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(dd，J＝16.0，8.0Hz，3H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.72(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ183.33，164.61，158.77，158.44，146.30，134.81，133.51，131.51，129.85，129.66，128.94，127.35，125.60，117.60，116.74，114.11，111.35，55.13，42.48.
实施例6
化合物20的合成。
Figure BSA0000198076970000073
实施例6的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：73％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.80(s，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.0Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.84(s，2H)，3.72(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ183.26，163.82，158.74，15841，149.21，146.46，139.95，134.66，129.83，129.43，128.94，127.32，123.49，117.52，116.86，114.07，111.32，55.11，42.46.
实施例7
化合物22的合成。
Figure BSA0000198076970000081
实施例7的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：68％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.54(s，1H)，8.57(s，1H)，8.07(dd，J＝10.7，8.5Hz，3H)，8.01(dd，J＝7.5，2.8Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，3.73(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ183.37，165.60，158.77，158.44，146.19，135.08，134.37，132.09，131.79，129.53，129.00，128.93，128.13，128.05，127.97，127.73，127.37，126.96，124.35，117.63，116.66，114.10，111.34，55.12，42.48.
实施例8
化合物26的合成。
Figure BSA0000198076970000082
实施例8的合成方法同上述合成通法。
紫色固体；收率：57％1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.63(s，1H)，8.32(s，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01(d，J＝10.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.43(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.73(s，3H).13CNMR(100MHz，DMSO)δ183.26，160.39，158.76，158.41，146.34，140.54，139.52，139.07，134.42，129.41，128.91，127.33，126.64，126.03，125.48，125.15，122.90，117.69，116.53，114.09，111.42，55.11，42.48.
5-酰胺基取代的靛红类衍生物1-28的体外抗肿瘤活性测定
在体外抗肿瘤试验中，选用了3种人源癌细胞系，包括1种人结肠癌细胞HCT-116，1种人肝癌细胞HepG2，1种白血病细胞K562，检测化合物1-28的体外抗肿瘤活性。
取处于对数生长期的细胞，确定细胞密度为5×104cell/mL接种于96孔板上，每孔加入细胞悬液100μL，同时设置空白孔和对照孔。于37℃、5％CO2培养箱中培养一定时间(悬浮细胞培养2h，贴壁细胞培养24h)，加入浓度为1μM的化合物，每孔0.5μL，每个药物浓度设置3个复孔。空白孔为完全培养基孔(即不含有细胞、DMSO及化合物)；对照孔为细胞悬液中仅加入含相同浓度的DMSO溶液。置于37℃，5％CO2恒温培养箱中，孵育48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。贴壁细胞处理方式小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μL DMSO；悬浮细胞处理方式就是在每孔中继续加入100μL盐酸-异丙醇溶液后反复吹打混匀，37℃放置10min后，使紫色结晶物甲瓒充分溶解，用酶标仪(490nm，630nm或570nm，630nm)测定各孔的吸光度(OD)值，按以下公式计算细胞抑制率。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
表1 1μM化合物1-28的抗肿瘤活性测试结果(细胞存活率％)
Figure BSA0000198076970000091
Figure BSA0000198076970000101
注：悬浮细胞为K562人白血病细胞
贴壁细胞为HepG2人肝癌细胞、HCT-116人结肠癌细胞
CPT喜树碱为阳性对照化合物
本发明所涉及的化合物可以有效抑制肿瘤细胞的存活，具有抗肿瘤活性，其中化合物2、4、6、12、14、16、20、22、26对于HCT-116细胞抗肿瘤活性较好，可以在治疗肿瘤的药物中应用。

Claims (6)

1.一类新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物，其结构式通式如下图所示：
Figure FSA0000198076960000011
2.根据权利要求1所述的一类新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物，其特征在于：所述的R为具有不同电子效应、不同位阻效应取代基的苯环，萘环，噻吩环，苯并呋喃环，苯并噻吩环或具有1-6个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1所述的一类新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物，其合成路线如下：
Figure FSA0000198076960000012
4.新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物，其结构如下图所示：
Figure FSA0000198076960000021
5.根据权利要求1所述的一类新型5-酰胺基取代的靛红类衍生物1-28，在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗白血病、肝癌、结肠癌的药物。
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