CN112546048A - HKL-5-61与Osimertinib的药物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Osimertinib与HKL‑5‑61药物组合及其应用，其所述的药物组合物包含Osimertinib和HKL‑5‑61，涉及了Osimertinib与HKL‑5‑61在三阴性乳腺癌治疗领域的作用。本发明采用小分子化合物HKL‑5‑61和靶向药物Osimertinib合用，体外实验证实HKL‑5‑61联合Osimertinib在杀伤三阴性乳腺癌肿瘤细胞中有明显协同增效作用。本发明关于联合用药的新用途将有助于降低化疗药物的毒副作用，降低靶向药物的耐药性，提高抑制肿瘤的效果，为研发新药提供了科学依据。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有协同抗肿瘤功效的药物组合HKL-5-61联合 Osimertinib治疗三阴性乳腺癌的用途。
背景技术
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。据文献报道，在中国，每年癌症的死亡人数将会持续 上升。大多数癌症死亡是由肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌造成。目前用于癌症治疗的 手段主要有手术、放疗、化疗和靶向治疗。其中化疗和靶向治疗是主要治疗手段。然而，化疗 所用的药物往往又会因为溶解度差、毒副作用强等问题而制约它本身的应用，靶向治疗常因价 格昂贵、耐药性等问题不能得到更好的治疗效果。因此，如何使药物达到增效减毒、增强靶向 性和降低耐药性的目的，则成为癌症治疗的聚焦点。而最有效的一种方法，就是利用作用机制和 靶点不同的药物进行联合用药。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因是三阴性乳腺癌中最常 见的驱动基因之一，中国大陆地区患者EGFR基因突变比例占较高比例。对于EGFR突变阳 性的患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)的疗效明显优于传统化 疗，国内外专业指南都建议将EGFR-TKIs作为EGFR敏感突变患者的一线治疗药物。然而， 大多数患者服用一代或二代EGFR-TKIs后9～14月后会产生耐药，EGFR的20号外显子 T790M突变是最常见机制，发生率高达50％。以Osimertinib为代表的第三代EGFR-TKI用 于克服T790M突变介导的获得性耐药取得了显著疗效。
吲哚二酮是一种外观为紫红色结晶的海洋天然产物，在人体和动植物内分布广泛。吲哚 二酮作为一种重要的氮杂环化合物，是我国自主研制开发的I类抗癌新药靛玉红化学二聚体 的前体，吲哚酮及其衍生物具有多种生物活性，其在抗肿瘤、抗焦虑、降血脂等方面的应用 非常广泛。吲哚酮及其衍生物具有多种生物活性，表现出良好的抗肿瘤价值。本实验室前期 设计合成了一系列吲哚酮类衍生物，在比较4位和5位取代基团对吲哚酮类衍生物抗肿瘤活 性的影响时发现，5位上引入取代基后的抗肿瘤活性比4位上引入取代基后的抗肿瘤活性强； 进一步研究5位不同取代基吲哚酮类衍生物的抗肿瘤活性时发现，当5位取代基为丙烯酸甲 酯时，效果更加显著，从而合成抑制肿瘤细胞增殖活性较好的化合物HKL-5-61。
到目前为止，关于在抗肿瘤中联合使用HKL-5-61与Osimertinib以及二者在抗肿瘤中的协 同作用还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高活性的抗肿瘤药物组合物及其在制备治疗三阴性乳腺癌的 药物中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种抗肿瘤药物组合物的活性成分包括HKL-5-61与Osimertinib。
而且，所述HKL-5-61与Osimertinib的摩尔比为3∶400。
而且，所述HKL-5-61与Osimertinib的浓度分别为0.03μM和4μM。
而且，所述HKL-5-61与Osimertinib的稀释溶剂为二甲基亚砜。
而且，所述的抗肿瘤药物组合物用于制备治疗三阴性乳腺癌的药物制剂的应用。
本发明的优点效果如下：
本发明的药物组合物在治疗三阴性乳腺癌中具有显著的协同效用，提高了药物的疗效，降 低了用药剂量，减少了副作用的发生。
本发明涉及一种药物联合组合，其所述的药物组合物HKL-5-61与Osimertinib。本发明的 药物组合物用于治疗三阴性乳腺癌时能够获得优于单独使用的药效，起到了增敏作用，为研发 新的抗癌药物提供了科学依据。
附图说明
图1为展示单药以及Osimertinib(2μM)与HKL-5-61(0.003μM-3μM)联合应用对MDA-MB-231细胞增殖抑制的图
图2为展示Osimertinib(2μM)与HKL-5-61(0.003，μM-3μM)联合应用对MDA-MB-231细胞CI值的图
图3为展示单药以及Osimertinib(4μM)与HKL-5-61(0.003μM-3μM)联合应用对MDA-MB-231细胞增殖抑制的图
图4为展示Osimertinib(4μM)与HKL-5-61(0.003μM-3μM)联合应用对MDA-MB-231细胞CI值的图
图5为展示单药以及Osimertinib(8μM)与HKL-5-61(0.003μM-3μM)联合应用对MDA-MB-231细胞增殖抑制的图
图6为展示Osimertinib(8μM)与HKL-5-61(0.003μM-3μM)联合应用对MDA-MB-231细胞CI值的图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此，在不脱离本发明的思 想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何变化都应落入本发明权利要求书所限定 的范围内。
本发明的抗肿瘤药物组合物含有HKL-5-61和Osimertinib。
HKL-5-61和Osimertinib的结构式如I、II所示
HKL-5-61与Osimertinib的摩尔比优选为3∶400。
本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述HKL-5-61与Osimertinib的有效浓度 分别为0.03μM和4μM。
本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述HKL-5-61与Osimertinib的稀释溶剂 为二甲基亚砜。
本发明的抗肿瘤药物组合物可应用于治疗三阴性乳腺癌。
所述的抗肿瘤药物组合物的应用，优选的情况下，所述HKL-5-61与Osimertinib同时添加， 更优选的情况下，同时添加48h后作用。
本发明抗肿瘤药物组合物中HKL-5-61或其衍生物与HKL-5-61或其衍生物可以直接混合 做成制剂分别和相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装或结合在 一起，或分别和相应的辅料混合后，再混合做成制剂。制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料， 但以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物组合物的疗效为前提。
根据制剂形式和制剂规格的不同，本发明药物组合物在制剂中的含量可在 之间进行调整。此外，本发明药物组合物的给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行适当变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
具体实施例中所用的生物材料、药品和实验方法如下：
细胞：人源三阴性乳腺癌细胞购自北京协和细胞资源中心。
药品：准确称量HKL-5-61、Osimertinib标准品(大连美仑生物技术有限公司)，以二甲 基亚砜分别溶解，配成浓度为100mmol/L浓度贮存液在-20℃下保存。使用时稀释到表中所列 举的合适的浓度。
MTT检测细胞增殖：细胞于含1％的青霉素一链霉素溶液(双抗)，10％的胎牛血清的DMEM 细胞培养基中，置于37℃、5％的CO2的培养箱培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进 行计数。按每孔体积100μL接种于96孔细胞培养板(浓度为5*104cells/mL)，于37℃培养 箱中培养24h后加入不同浓度梯度的待测样品，置于37℃恒温培养箱中培养48h。每孔加入5 mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃恒温培养箱中继 续孵育4h，终止培养。小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μLDMSO，放置10min后，使紫色 结晶物充分溶解，用酶标仪测定各孔的吸光度。
细胞存活率(％)＝(实验组OD一空白组OD)/(对照组OD一空白组OD)*100％
联合指数(CI)的计算由软件Compusyn计算。
实施例1
用二甲基亚砜分别稀释HKL-5-61与Osimertinib为表中的浓度，不同浓度与单用时对 MDA-MB-231细胞增殖抑制作用的实验结果见下表。
表1 Osimertinib在不同给药剂量下的MDA-MB-231细胞存活率计算
| HKL-5-61浓度 | 细胞存活率(％) |
| 0.00 | 100.00±0.00 |
| 0.03 | 73.30±0.63 |
| 0.10 | 69.80±2.66 |
| 0.30 | 55.60±5.20 |
| 1.00 | 49.00±3.79 |
| 3.00 | 46.00±3.78 |
| 10.0 | 45.40±0.58 |
| 30.0 | 24.82±0.29 |
表2 Osimertinib在不同给药剂量下的MDA-MB-231细胞存活率计算
| Osimertinib浓度 | 细胞存活率(％) |
| 0.00 | 100.00±0.00 |
| 0.10 | 103.64±2.58 |
| 0.30 | 100.69±4.88 |
| 1.00 | 92.16±3.78 |
| 3.00 | 71.20±2.50 |
| 10.0 | 18.12±1.56 |
| 30.0 | 10.88±3.56 |
表3 HKL-5-61与Osimertinib联合用药时细胞存活率与CI值
联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数CI来判断具体 效果，CI＜1，表示两药联合后具有协同作用，CI＝1，表示两药联合后具有相加作用，CI＞1，表示两 药联合后具有拮抗作用。从上述结果可以看出，HKL-5-61与Osimertinib同时给药时，CI值在一 定剂量配比下可以达到＜1，此时，二者合用对细胞的杀伤作用具有较好的协同作用。
Claims (6)
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于组合物的活性成分包括HKL-5-61与Osimertinib。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于所述HKL-5-61与Osimertinib的摩尔比为3∶400。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于所述HKL-5-61与Osimertinib的浓度分别为0.03μM和4μM。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于所述HKL-5-61与Osimertinib的稀释溶剂为二甲基亚砜。
5.一种权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物用于制备治疗三阴性乳腺癌的药物制剂的应用。
6.一种权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物在制备作为减毒增效用于恶性肿瘤的临床辅助治疗制剂中的应用。
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