CN115607561B - 一种协同增效抗肺癌药物组合物及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及薯蓣皂素/吉非替尼组合物与制备方法，及其用于治疗肺癌的用途。该药物组合物的活性成分包括靶向药物(吉非替尼)和中药有效组分(薯蓣皂素)。本发明运用肺癌细胞评价该药物组合对肿瘤细胞增殖与转移等抗肿瘤活性作用。实验证明，吉非替尼和薯蓣皂素配伍联合使用能协同抑制肺癌细胞增殖等活性，并且大幅度降低吉非替尼用量，相应可减少其副作用。同时实验证明，吉非替尼和薯蓣皂素在一定比例范围(100:1～0.01:1)内联合时，协同增效抑制肺癌细胞转移活性。因此，吉非替尼和薯蓣皂素配伍联合对肺癌细胞的增殖与转移有很好抑制作用，可将吉非替尼和薯蓣皂素组合物作为有效成分或配方制备防治人肺癌的药物。

Description

一种协同增效抗肺癌药物组合物及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药应用领域，涉及靶向药物(吉非替尼)和中药有效组分(薯蓣皂素)组合物和其制备方法，以及防治肺癌的药物用途。本发明提供了一种治疗肺癌的联合用药物组合，它含有不同规格的单位制剂，同时或分别给药吉非替尼和薯蓣皂素。本发明联合用药可以有效抑制肺癌细胞增殖，及降低肺癌细胞迁移能力，发挥高效抗非小细胞肺癌作用，其效果明显优于吉非替尼或薯蓣皂素单独使用，说明二者在本发明特定配比下配合使用后具有协同增效的作用，临床应用前景好。
背景技术
肺癌是世界上发病率和死亡率均居第一的恶性肿瘤，在我国肺癌发病率及死亡率也是最高的癌症。肺癌主要包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌的85％，发现时大多处于晚期，其5年生存率<15％。化疗、放疗、手术、小分子靶向药物是目前最常见的治疗癌症的方法。吉非替尼等是治疗肺癌的第一代靶向药物，目前临床应用广泛，但同时也伴随着毒副作用，和使用一段时间(8-11个月左右)后会产生耐药等问题，进而影响治疗效果。肺癌极易转移是导致患者的预后差的主要原因。如何解决耐药性和防治肺癌转移一直是药物研发人员急需解决的问题。近年来，中药因其具有疗效好、毒副作用小，不易产生耐药，且价格低廉、易获得的优点，目前也被广泛应用于非小细胞肺癌的治疗。特别是近年来，研究发现一些中药具有逆转肿瘤药物耐药性等功能。相应，中药有效组分能否改善或解决分子靶向药物的耐药性等问题是近年来研究人员重点关注的方向。
吉非替尼(Gefitinib)是一种代表性的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。EGFR是癌基因的表达产物，与癌症的发生发展有密切关联，阻断EGFR受体酪氨酸激酶信号转导能抑制肿瘤生长、加速肿瘤细胞凋亡。吉非替尼是临床应用较为成熟的靶向治疗药物，也是EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂中的代表性药物，进入体内后可与细胞外配体结合位点进行竞争性结合，阻断分子内的酪氨酸磷酸化过程，使得EGFR受体受体酪氨酸激酶信号转导发生异常，拮抗肿瘤血管的新生，并能使有丝分裂蛋白激酶失活，特异性作用于肿瘤细胞的活性周期，抑制细胞分裂与肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，以达到靶向治疗的目的。吉非替尼因其疗效确切，已经被推荐用于EGFR突变阳性患者的一线治疗。
薯蓣皂素(Diosgenin)，是薯蓣科薯蓣属植物根茎中薯蓣皂苷的水解产物，是合成甾体避孕药和甾体类激素药物的重要原料在制药业中应用广泛。除此之外，薯蓣皂素本身具有抗肿瘤、抗炎、抗过敏、抗氧化、解毒等多种活性，可以用于治疗肿瘤、心血管系统疾病、风湿性疾病、皮肤过敏、糖尿病等疾病。研究表明，薯蓣皂素抗肿瘤谱广泛，可以通过多种途径在多种肿瘤细胞系中发挥抗肿瘤作用。薯蓣皂素可通过抑制PI3K-Akt途径诱导人肝细胞癌 SMMC-7721细胞系发生周期阻滞；通过p38、JNK途径促进人结肠癌HT29细胞系凋亡；通过p-p38 MAPK途径调控人食管癌Eca109细胞系增殖；通过降低Bcl2蛋白表达和线粒体膜电位下降使人宫颈癌HeLa细胞凋亡和DNA片段化；通过抑制VEGF分泌使人前列腺癌细胞 PC-3细胞系迁移侵袭能力减弱等。薯蓣皂素在抗肿瘤方面主要通过抑制恶性肿瘤细胞增殖、抑制迁移与侵袭、诱导凋亡、阻断细胞周期等起作用。薯蓣皂素从天然植物中分离制得，成本低、效率高、纯天然、毒性低、安全性好，是极具开发潜能和药用活性的中药，使其在抗肿瘤方面成为一种临床肿瘤治疗的辅助用药而得到广泛的推广及应用。
目前，未见有Gefitinib与Diosgenin联合用药以治疗肿瘤的相关报道。
发明内容
本发明目的是吉非替尼联合薯蓣皂素治疗非小细胞肺癌的用途，具有协同抗肿瘤功效的联合药物，具体涉及吉非替尼与薯蓣皂素以最低有效剂量联合，达到高疗效、少抗药性、小毒副作用，抑制非小细胞肺癌的增殖与转移，从而来治疗非小细胞肺癌。
本发明是通过一下技术方案实现的：
一种抗肿瘤药物组合物，将传统中药薯蓣皂素和靶向药物吉非替尼联合。
其中，吉非替尼和薯蓣皂素摩尔比为8:1、4:1和2:1。
其中，吉非替尼和薯蓣皂素浓度分别为0.0625～40μM:0.078125～50μM、0.0625～40μM:0.15625～50μM、0.0625～40μM:0.3125～50μM。
其中，所述靶向药物吉非替尼稀释溶剂为二甲基亚砜，化疗药物薯蓣皂素稀释溶剂为无水乙醇。
一种抗肿瘤药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌制剂中的应用。
一种抗肿瘤药物组合物在制备作为减毒增效用于非小细胞肺癌的临床辅助治疗制剂中的应用。
本发明的优点和积极效果如下：
本发明有益效果在于Gefitinib与Diosgenin联合使用，两种药物在低效量下的组合在治疗非小细胞肺癌时具有协同作用。两种药物联合使用可以增强疗效和降低其引起的副作用，抑制非小细胞肺癌细胞迁移能力，为耐药性恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。
本发明采用了Gefitinib联合Diosgenin，对肿瘤细胞进行实验，经体外实验证实Gefitinib 联合Diosgenin有协同增效作用，将有助于降低药物的毒副作用，提高药物的敏感性，抑制肿瘤的迁移，增强抑制肿瘤的效果，为研发新药提供了科学依据。
附图说明
图1两药单用浓度为1.5625μM～100μM对H1299细胞增殖抑制作用；
图2两药单用及Gefitinib:Diosgenin(16:1)联合时对H1299细胞增殖抑制作用；
图3两药单用及Gefitinib:Diosgenin(8:1)联合时对H1299细胞增殖抑制作用；
图4两药单用及Gefitinib:Diosgenin(4:1)联合时对H1299细胞增殖抑制作用；
图5两药单用及Genfitinib:Diosgenin(16:1)联合时对H1299细胞的CI值；
图6两药单用及Genfitinib:Diosgenin(8:1)联合时对H1299细胞的CI值；
图7两药单用及Genfitinib:Diosgenin(4:1)联合时对H1299细胞的CI值；
图8两药单用浓度为1.5625μM～100μM对H460细胞增殖抑制作用；
图9两药单用及Gefitinib:Diosgenin(16:1)联合时对H460细胞增殖抑制作用；
图10两药单用及Gefitinib:Diosgenin(8:1)联合时对H460细胞增殖抑制作用；
图11两药单用及Gefitinib:Diosgenin(4:1)时联合对H460细胞增殖抑制作用；
图12两药单用及Genfitinib:Diosgenin(16:1)时联合对H460细胞的CI值；
图13两药单用及Genfitinib:Diosgenin(8:1)时联合对H460细胞的CI值；
图14两药单用及Genfitinib:Diosgenin(4:1)时联合对H460细胞的CI值；
图15两药单用及固定值联合对H1299细胞的迁移抑制作用；
图16两药单用及固定值联合对H460细胞的迁移抑制作用。
具体实施方式
本发明的目的在于提供一种高活性的抗肿瘤药物组合物及其在治疗肺癌的药物中的应用。
本发明的抗肿瘤药物组合物含有Genfitinib与Diosgenin。
Genfitinib和Diosgenin的结构式如I、II所示
Genfitinib与Diosgenin的摩尔比优选为4:1。
本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述Genfitinib与Diosgenin的有效浓度分别为0.15625～30μM:1.25～40μM、0.3125～30μM:0.625～40μM、0.3125～25μM:0.625～ 30μM。
本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述Genfitinib的稀释溶剂为二甲基亚砜，Diosgenin的稀释溶剂为无水乙醇。
本发明的抗肿瘤药物组合物可应用于治疗肺癌。
所述的抗肿瘤药物组合物的应用是Genfitinib与Diosgenin同时应用。
本发明抗肿瘤药物组合物中的Genfitinib或其衍生物与Diosgenin或其衍生物可以直接混合做成制剂；分别和相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装或结合在一起，或分别和相应的辅料混合后，再混合做成制剂。制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，但以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物组合物的疗效为前提。
根据制剂形式和制剂规格的不同，本发明药物组合物在制剂中的含量可在1～99wt％之间进行调整，优选10～99wt％。此外，本发明药物组合物的给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行适当变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
具体实施例中所用生物材料、药品和实验方法如下：
本发明所述的肺癌株包括人源非小细胞肺癌NCI-H1299(H1299)和人源大细胞肺癌 NCI-H460(H460)。
本发明所述的药品Genfitinib标准品、Diosgenin标准品。以二甲基亚砜或无水乙醇分别溶解，配成Genfitinib的浓度为50mmol/L，Diosgenin的浓度为50mmol/L，贮存液在-20℃下保存。使用时稀释到表中所列举的合适的浓度。
MTT检测细胞增殖：细胞于含1％的青霉素-链霉素溶液(双抗)，10％的胎牛血清的RPMI1640细胞培养基中，置于37℃、5％CO2培养箱培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔体积100μL接种于96孔细胞培养板(浓度为2×104cell/mL)，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后加入不同浓度梯度的药物，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养48h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于 37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。小心移除孔内培养上清液，每孔加入 100μLDMSO，37℃，放置10min后，使紫色结晶物充分溶解，用酶标仪(550nm，570nm)测定各孔的吸光度(OD)值。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％。
IC50：又称半数有效抑制浓度，即细胞存活率为50％时的药物浓度。根据MTT结果求直线回归方程，并计算IC50值。
药物相互作用评价：对Genfitinib与Diosgenin的联合作用采用CI值法计算，应用计算机软件CompuSyn计算，CI<1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI>1，表示两药联合后具有拮抗作用。
细胞划痕实验检测细胞迁移：1.先用marker笔在6孔板背后，用直尺比着，均匀划横线，大约每隔0.5～1cm一道，横穿过孔。每孔至少穿过3条线。2.在6孔板加入约5×104cell/孔细胞。3.第二天用枪头比着直尺，尽量垂至于背后的横线划痕，枪头要垂直，不能倾斜。4.用 PBS洗细胞3次，去除划下的细胞，加入培养基并分别给药。5.放入37度5％CO2培养箱培养。按0，12，24，36,48小时取样，拍照。
实施例1
Genfitinib与Diosgenin单体对H1299、H460细胞的进行了增殖抑制作用的实验结果图1 和图8，Genfitinib与Diosgenin单体在两种细胞的IC50值如下表1所示。
表1 Genfitinib与Diosgenin对肺癌细胞的IC50值
实施例2
用培养基分别稀释Genfitinib与Diosgenin母液为下表中的浓度，不同浓度的Genfitinib 与Diosgenin单用时对H1299细胞增殖抑制作用的实验结果见图1-7及表2-4。
表2 Genfitinib对H1299细胞存活率
Genfitinib(梯度稀释) 细胞存活率(％)
1 21.87048±0.8470767
1/2 37.3094±0.9371763
1/4 49.30553±0.9483454
1/8 66.82846±0.5908893
1/16 78.32318±0.9923523
1/32 86.21928±1.214688
1/64 96.46054±1.107083
表3 Diosgenin对H1299细胞存活率
Diosgenin(梯度稀释) 细胞存活率(％)
1 3.814608±0.6027566
1/2 6.758531±0.3434555
1/4 16.31684±0.3599912
1/8 41.49739±1.400054
1/16 68.62926±1.118013
1/32 82.15765±1.024282
1/64 83.47072±1.026054
表4 Genfitinib与Diosgenin联合用药对H1299的细胞存活率与CI值
联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数CI来判断具体效果，CI<1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI>1，表示两药联合后具有拮抗作用。从上述结果可以看出，Genfitinib和Diosgenin同时给药时， CI值在一定剂量配比下可以达到<1，此时，二者合用对H1299细胞具有较好的协同作用。
实施例3
用培养基分别稀释Genfitinib与Diosgenin母液为下表中的浓度，不同浓度的Genfitinib 与Diosgenin单用时对H460细胞增殖抑制作用的实验结果见图8-14及表5-7。
表5 Genfitinib对H460细胞存活率
Genfitinib(梯度稀释) 细胞存活率(％)
1 0.1684315±0.4554027
1/2 5.065873±0.5898936
1/4 12.59507±0.3618178
1/8 37.05401±0.3105215
1/16 72.69972±1.960137
1/32 90.1998±2.006199
1/64 96.18035±1.278472
表6 Diosgenin对H460细胞存活率
Diosgenin(梯度稀释) 细胞存活率(％)
1 7.780216±0.6054443
1/2 34.60015±2.677616
1/4 46.39225±1.512769
1/8 65.20983±0.9986569
1/16 66.98426±1.087712
1/32 74.355±1.230329
1/64 79.79606±2.811806
表7 Genfitinib与Diosgenin联合用药对H460的细胞存活率与CI值
联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数CI来判断具体效果，CI<1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI>1，表示两药联合后具有拮抗作用。从上述结果可以看出，Genfitinib和Diosgenin同时给药时， CI值在一定剂量配比下可以达到<1，此时，二者合用对H460细胞具有较好的协同作用。

Claims (2)

1.一种抗肺癌药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌的制剂中应用，其特征在于：抗肺癌药物组合物成分为吉非替尼和薯蓣皂素，吉非替尼和薯蓣皂素摩尔比为4:1。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合在制备作为减毒增效用于非小细胞肺癌的临床辅助治疗制剂中的应用。
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