CN106943404B - 一种含有长春新碱的抗癌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有长春新碱和噻唑烷化合物ZYF‑38的抗癌药物组合物。本发明可以显著提高疗效。比单组份治疗，本药物组合物具有明显的协调作用，具有增效作用。药物联合使用，可以降低抗性的产生。本发明毒副作用小。

Description

一种含有长春新碱的抗癌药物组合物
技术领域
本发明属于抗癌药物技术领域，具体涉及一种含有长春新碱和噻唑烷化合物ZYF-38的抗癌药物组合物。
背景技术
癌症是严重威胁人类生存健康的重大疾病之一，其发病率呈上升趋势，其死亡率很高。癌症的治疗，传统的方法包括手术、放射治疗和化学药物治疗，目前化学治疗是晚期癌症的主要治疗手段之一。但目前临床上广泛使用的化疗药物疗效有限，毒性作用较大，多次后还会发生耐药。癌症的化学药物疗中，只给予一种抗癌药物就能达到所需的治疗效果的情形十分少见。临床治疗上，为达到良好的治疗效果的目的，通常使用具有不同作用机理的两种以上药物的多药物治疗。这种联合治疗的目的在于通过使具有不同作用机理的抗癌药物联合使用以减轻副作用，增强抗癌作用，希望达到减少不敏感细胞群体，防止或延迟产生抗药性，分散毒性等治疗效果。然而，对于联合治疗，不同作用机理药物的随机联用并不一定提供抗肿瘤效果增强作用或协同作用。
长春新碱是一种双吲哚型生物碱。分子式C46H56N4O10，分子量是824.96。存在于夹竹桃科植物长春花中。它是一种有丝分裂抑制剂，被广泛用于化学疗法。具有使细胞分裂（有丝分裂）在中期停止的作用，这与秋水仙素相似，但其作用比秋水仙素更强。与秋水仙素一样可以与微管蛋白结合而抑制其生物活性，但结合部位不同。另外它与秋水仙素不同的是对微管蛋白以外的蛋白质如肌动蛋白及10纳米细丝蛋白等也起作用。在临床医学上作为抗癌剂之一而被应用，特别是对造血器官的肿瘤比较有效。长春碱硫酸盐可用于治疗何杰金氏病和绒毛膜上皮癌，疗效较好；对淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、急性白血病、乳腺癌、肾母细胞瘤、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤和恶性黑色素瘤等也有一定疗效。(抗肿瘤药物手册）。长春新碱被广泛的应用于癌症的化疗方案，但化疗存在着比较严重毒副反应：1、剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。神经毒性常发生于40岁以上者，儿童的耐受性好于成人，恶性淋巴瘤病人出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤病人。2、骨髓抑制和消化道反应较轻。3、有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。4、 可见脱发，偶见血压的改变。长春新碱临床上使用需配合同步服用人参皂苷rh2，其作为一种BRM，在化疗时和化疗药物同时服用，可以有效的增进淋巴因子il-12等的活性，提升免疫，同时能刺激骨髓，恢复骨髓的造血功能，另外更能提升细胞对化学药物毒性的耐受性，减少副作用，增强化疗效果。目前有研究长春新碱脂质体，用来降低长春新碱的神经毒性。综上所述，长春新碱临床上使用疗效显著，但需要抑制其毒性。
噻唑烷化合物在医药、农业、化学等很多领域具有广泛的开发以及应用价值。在医药领域，噻唑烷化合物具有降血糖、抗肿瘤、抗氧化和抗菌等作用，因此在临床上噻唑烷化合物可用于治疗多种疾病。近年来，大量研究表明噻唑烷化合物能通过多种途径干预肿瘤发展的不同阶段，进而发挥潜在的抗癌效应，其中涉及的主要机制包括阻止细胞增长、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭转移、限制能量供应等。本发明人研究中发现一种噻唑烷化合物(E)-5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2-(phenylamino)thiazol-4(5H)-one具有抗癌作用，其化学式为C17H14N2O3S，分子量为326.37，结构式见图1，命名为ZYF-38。经研究ZYF-38对多种癌细胞具有抑制作用，但其和长春新碱等药物组合使用的效果未见报道。
发明内容
为解决现有技术上的不足，本发明提供了一种含有长春新碱和噻唑烷化合物ZYF-38的抗癌药物组合物。
本发明的目的是提供一种含有长春新碱和噻唑烷化合物ZYF-38的组合物作为抗癌药物，解决临床药物复合使用，减轻毒性，提高疗效。
本发明的技术方案如下：
一种含有长春新碱的抗癌药物组合物，其中长春新碱和噻唑烷化合物ZYF-38之间的重量比为0.1:1至20: 0.1。
优选的，长春新碱和噻唑烷化合物ZYF-38之间的重量比为0.6:1至13.3:1 。
更优选的，长春新碱和噻唑烷化合物ZYF-38之间的重量比为0.6:1、20:3或40:3。
所述药物组合物的剂型为粉剂、注射液、胶囊、片剂、缓释剂或口服液中的一种或多种医学上可接受的剂型。
所述药物组合物的使用方式为注射、口服、手术放置中的一种或多种医学上可接受的方式。
所述药物组合物用于制备肺腺癌、宫颈癌、乳腺癌或肝癌的药物。
本发明的有益效果是：
1、本发明可以显著提高疗效。比单组份治疗，本药物组合物具有明显的协调作用，具有增加治疗效果作用。
2、本发明药物联合使用，可以降低抗性的产生。
3、本发明毒副作用小。
附图说明
图1是ZYF-38的化学结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述：
实施例中用到的实验材料和方法如下：
实验材料和细胞培养
选用人肺腺癌细胞系A549、人正常胚肺细胞系Wi-38细胞、人宫颈癌细胞系Hela、人乳腺癌细胞系MCF-7、人肝癌细胞系Bel-7402细胞作为实验细胞，运用含有10%的新生牛血清的1640和DMEM培养基，置于37℃、5%CO2饱和湿度培养箱中培养。
XTT法检测细胞存活率
将处于对数生长期且形态良好的人肺腺癌细胞系A549、人正常胚肺细胞系Wi-38细胞、人宫颈癌细胞系Hela、人乳腺癌细胞系MCF-7、人肝癌细胞Bel-7402经PBS冲洗、0.25%胰酶消化并吹打为单细胞悬液，计数后，调整细胞浓度为4×104个/mL，按照100µL/孔接种于96孔板。于37℃、5% CO2饱和湿度培养箱中培养24h后，加入不同浓度的待测药物，继续培养一段时间后加入50µL XTT-PMS，孵育4h后，于酶标仪中检测450nm处的吸光值。
存活率=（实验组OD-空白组OD）/（溶剂对照组OD-空白组OD）×100%。
实施例1 ZYF-38与长春新碱联合使用对多种肿瘤细胞和正常细胞的增殖抑制作用
将处于对数生长期且形态良好的人肺腺癌细胞系A549、人正常胚肺细胞系Wi-38细胞、人宫颈癌细胞系Hela、人乳腺癌细胞系MCF-7、人肝癌细胞Bel-7402进行PBS冲洗、0.25%胰酶消化并吹打为单细胞悬液。常规计数后，调整细胞浓度为4×104个/mL，按照100µL/孔接种于96孔板。于37℃、5% CO2饱和湿度培养箱中培养24h后，加入待测药物，继续培养一段时间后加入50µL XTT-PMS，孵育4h后，于酶标仪中检测450nm处的吸光值。
存活率=（实验组OD-空白组OD）/（溶剂对照组OD-空白组OD）×100%。
两药相互作用系数值Q=E（A+B）/(EA+EB-EA×EB)，E（A+B）指A、B两药联合对细胞的抑制率，EA和EB指A、B药分别对细胞的抑制率。Q>1.15时，两药有协同作用；Q=0.85~1.15时，两药有相加作用；Q<0.85时，两药表现为拮抗作用。
结果表明：
（1）人肺腺癌细胞系A549
从表1中可以得出，ZYF-38与不同浓度的长春新碱组合对人肺腺癌细胞系A549的增殖抑制作用明显强于等浓度的ZYF-38和长春新碱的单独作用，但通过计算两药相互作用系数Q（表1），发现ZYF-38与低浓度2μg/mL的长春新碱相互作用为相加作用，而ZYF-38+4μg/mL长春新碱组合作用其Q值（表1）显示二者对A549细胞为协同作用，因此ZYF-38联合长春新碱对A549细胞表现为明显的协同作用。
表1、ZYF-38与长春新碱联用对A549细胞的增殖抑制作用
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
（2）人宫颈癌细胞系Hela
从表2中可以得出，ZYF-38与不同浓度的长春新碱组合对人宫颈癌细胞系Hela的增殖抑制作用明显强于等浓度的ZYF-38和长春新碱的单独作用，但通过计算两药相互作用系数Q（表2），发现ZYF-38与低浓度2μg/mL的长春新碱相互作用为相加作用，而ZYF-38+4μg/mL长春新碱组合作用其Q值（表2）显示二者对Hela细胞为协同作用，因此ZYF-38联合长春新碱对Hela细胞表现为明显的协同作用。
表2、ZYF-38与长春新碱联用对Hela细胞的增殖抑制作用
Figure 775365DEST_PATH_IMAGE002
（3）人乳腺癌细胞系MCF-7
从表3中可以得出，ZYF-38与不同浓度的长春新碱组合对人乳腺癌细胞系MCF-7的增殖抑制作用明显强于等浓度的ZYF-38和长春新碱的单独作用，但通过计算两药相互作用系数Q（表3），发现ZYF-38与低浓度2μg/mL的长春新碱相互作用为相加作用，而ZYF-38+4μg/mL长春新碱组合作用其Q值（表3）显示二者对MCF-7细胞为协同作用，因此ZYF-38联合长春新碱对MCF-7细胞表现为明显的协同作用。
表3、ZYF-38与长春新碱联用对MCF-7细胞的增殖抑制作用
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（4）人肝癌细胞系Bel-7402
从表4中可以得出，ZYF-38与不同浓度的长春新碱组合对人肝癌细胞系Bel-7402的增殖抑制作用明显强于等浓度的ZYF-38和长春新碱的单独作用，但通过计算两药相互作用系数Q（表4），发现ZYF-38与低浓度2μg/mL的长春新碱相互作用为相加作用，而ZYF-38+4μg/mL长春新碱组合作用其Q值（表4）显示二者对Bel-7402细胞为协同作用，因此ZYF-38联合长春新碱对Bel-7402细胞表现为明显的协同作用。
表4、ZYF-38与长春新碱联用对Bel-7402细胞的增殖抑制作用
Figure 311520DEST_PATH_IMAGE004
（5）人正常胚肺细胞系Wi-38细胞
从表5中可以得出，通过计算ZYF-38与长春新碱这两种药相互作用系数Q（表5），发现ZYF-38与不同浓度的长春新碱相互作用为相加作用，因此ZYF-38联合长春新碱对Wi-38细胞表现为明显的相加作用。
表5、ZYF-38与长春新碱联用对Wi-38细胞的增殖抑制作用
Figure DEST_PATH_IMAGE005
实施例2 ZYF-38与长春新碱联用对小鼠移植瘤的抑制作用
将雄性裸鼠随机分成对照组（加生理盐水），长春新碱组，ZYF-38组以及两种药物联合作用组，每组10只。首先，将形态良好且处于对数生长期的癌细胞于超净工作台内，用1×PBS缓冲液冲洗，再用0.25%的胰蛋白酶+0.02%EDTA-Na2消化细胞，加入1640培养基，将消化下来的癌细胞混匀，离心并收集癌细胞沉淀，接着用生理盐水来稀释沉淀的癌细胞，计数后调整细胞浓度为1.2×107个/mL，用一次性注射器吸取0.2mL细胞悬液接种于裸鼠上肢的腋下。待瘤长到大小约1.0cm时，采用尾静脉注射的方式给药。我们向对照组的裸鼠上肢的腋下注射生理盐水0.2mL/只，长春新碱组的裸鼠上肢腋下加入抗肿瘤药物长春新碱的浓度为6mg/kg，ZYF-38组的裸鼠上肢腋下加入ZYF-38的浓度为10mg/kg。两种药物联合作用组的裸鼠上肢腋下加入相应的联合药物浓度。每隔三天用游标卡尺测量一次肿瘤的直径(A)和肿瘤的横径（B），按照公式V=π/6×(A/2+B/2)3计算肿瘤的体积大小，绘制出肿瘤的生长曲线。
结果表明，长春新碱或者ZYF-38单独对癌细胞作用后，肿瘤的抑制率分别为33.9%和16.2%，显著抑制了肿瘤的生长。ZYF-38和长春新碱联合作用增强了对肿瘤的抑制作用，肿瘤抑制率达到71.2%，Q值为1.60，两药表现为明显协同作用。
表6、ZYF-38与长春新碱联用对小鼠移植瘤的抑制作用
Figure 797996DEST_PATH_IMAGE006
以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。

Claims (4)

1.一种含有长春新碱的抗癌药物组合物，其特征在于：长春新碱和噻唑烷化合物ZYF-38之间的重量比为0.6:1或40:3；噻唑烷化合物ZYF-38的化学结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种含有长春新碱的抗癌药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为粉剂、注射液、胶囊、片剂、缓释剂或口服液中的一种或多种医学上可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的一种含有长春新碱的抗癌药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的使用方式为注射、口服、手术放置中的一种或多种医学上可接受的方式。
4.根据权利要求3所述的一种含有长春新碱的抗癌药物组合物，其特征在于：所述药物组合物用于制备肺腺癌、宫颈癌、乳腺癌或肝癌的药物。
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