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Abstract

本发明提供了一种治疗肺癌的组合物及药物制剂。所述组合物由顺铂和芦荟素按(2～6):(70～562)的质量比组成。本发明中，芦荟素能显著增加肺癌细胞对顺铂的敏感性，从而增强顺铂的疗效。单独使用的顺铂在肿瘤治疗中副作用明显，不但会产生细胞毒性，还会引起多药耐药，本发明的组合药物通过使用芦荟素与顺铂联合给药能加强顺铂活性从而降低其用量，加强顺铂对肿瘤的疗效。因此顺铂与芦荟素联合使用可应用于制备治疗肺癌的药物，为肺癌的治疗提供有效手段。

Description

一种治疗肺癌的组合物及药物制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗肺癌的组合物及药物制剂。
背景技术
肺癌是世界范围内威胁人类生命、健康的常见恶性肿瘤之一，也是我国乃至全世界发病率与致死率最高的恶性肿瘤。目前治疗肺癌的手段主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物靶向治疗和免疫治疗。然而，肺癌早期多无明显症状，尤其是占肺癌80％的非小细胞肺癌，大多患者确诊时已属中晚期，并伴随有原处病灶转移，已失去外科手术和放疗机会。而新兴分子靶向药物尽管具有特异性强、毒性作用小等优势，但因其适用指征的局限，并不能用于多数肺癌患者。因此，在肺癌的治疗上，化疗作为主要的治疗手段或者其他技术的辅助治疗已被广泛地应用于临床。
顺铂(DDP)，CAS号为15663-27-1，分子式为Cl2H4N2Pt，分子量为300.05，是抗癌化疗中的第一代铂类抗肿瘤药物，现已被广泛用于治疗肺癌、头颈癌、膀胱癌、卵巢癌和睾丸癌等。它可与癌细胞DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合形成五元环结构复合物，导致DNA链内或链间发生交叉连接，干扰DNA的复制，造成DNA损伤，从而杀死增殖快的细胞。但是，尽管70-80％的肺癌患者化疗初期可暂时缓解病情，但长期应用时会对铂类药物产生抗性，导致肺癌复发率高达60％以上。更严重的是，肿瘤细胞一旦对顺铂形成耐受，会对其它一线化疗药形成交叉或多药耐药。因此，提高肿瘤化疗效果的亟待解决的问题是提高药物敏感性，克服化疗药物的耐受性。
芦荟是一种传统药食两用植物，在抗氧化、免疫调节和抗肿瘤等方面具有显著功效。其中，芦荟素(AL)是存在于芦荟叶片底部及表皮附近的蒽类物质，是芦荟中最早被认识和利用的成分，自古以来它们一直被用做泻下剂及健胃剂。芦荟素在抗氧化、免疫调节和抗肿瘤等方面具有显著功效。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种治疗肺癌的增效组合物，其创造性地将芦荟素与顺铂联用，大大增强了肺癌细胞对顺铂的敏感性，有效杀灭肿瘤细胞，防止形成耐受。
技术方案如下：
一种治疗肺癌的组合物，由顺铂和芦荟素按(2～6):(70～562)的质量比组成。
进一步，顺铂和芦荟素的质量比为2:421。
上述治疗肺癌的组合物能够进一步添加各种助剂、稳定剂、稀释剂、载体、赋形剂、辅料、媒介物等常用化合物以制成治疗肺癌的药物，同时也能够进一步添加各种能够特异性结合癌细胞的氨基酸合成物以提升治疗效果。
有益效果：本发明中，芦荟素能显著增加肺癌细胞对顺铂的敏感性，从而增强顺铂的疗效。单独使用的顺铂在肿瘤治疗中副作用明显，不但会产生细胞毒性，还会引起多药耐药，本发明的组合药物通过使用芦荟素与顺铂联合给药能加强顺铂活性从而降低其用量，加强顺铂对肿瘤的疗效。因此顺铂与芦荟素联合使用可应用于制备治疗肺癌的药物，为肺癌的治疗提供有效手段。
附图说明
图1是实施例3中各组小鼠的体重变化曲线图；
图2是实施例3中各组小鼠体内肿瘤的体积变化曲线图。
其中，NC为对照组，AL为单用芦荟素组，DDP为单用顺铂组，DDP+AL为芦荟素与顺铂联用组。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1：芦荟素与顺铂联用对Lewis细胞的抑制作用。
实验材料及仪器：DMEM培养基(美国Hyclone公司)；胎牛血清(Gibco公司)；CCK8试剂(日本同仁化工公司)；二氧化碳培养箱(美国Thermo)；酶标仪(Tecan公司)。
细胞株：小鼠Lewis肺癌细胞株,用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100u/ml)的DMEM培养基,在37℃、5％CO2孵箱中常规培养。
药物：芦荟素(Artemether,AL)标准品(上海索莱宝公司)；顺铂(DDP)(江苏豪森药业)。
实验方法：WST-8法。
取对数生长期的Lewis细胞,调整细胞悬液浓度为2.5×105/ml,每孔100μl接种于96孔板,CO2培养箱中孵育24小时。设单用芦荟素组、单用顺铂组、组合物组，并设置对照组,实验组设置浓度梯度(芦荟素：50、100、200、300、400μM,顺铂：2、4、6μM),每个浓度设3个复孔,每孔加药100μl,两药联用按体积比1∶1比例各加药50μl,对照组加PBS。药物作用72h后,每孔加入20μl的WST-8,培养2小时后在酶标仪上测定450nm处各孔的吸光值(OD),并计算各组细胞抑制率(抑制率＝1-实验组OD值/对照组OD值)，用CalcuSyn软件统计联合用药指数。
中效原理判定两药联用效应：根据中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m,两边取对数得1gfa/fu＝mlgD-mlgDm。设Y＝1gfa/fu,X＝1gD,a＝-mlgDm,b＝m,带入上述方程式中得Y＝bX+a。其中fa为细胞抑制率＝1-实验组平均OD值/对照组平均OD值；fu为细胞生存率＝实验组平均OD值/对照组平均OD值；D为药物浓度；Dm为中效浓度即IC50。两药联用时在各种效应时的合用指数CI＝D1/DX1+D2/DX2+α(D1D2/DX1DX2)(注：D1、D2为合用时产生X效应时两药各自浓度，DX1、DX2为两药单独使用时各自所需浓度)当：α＝0为两种相互排斥性药物,α＝1为两种相互非排斥性药物。CI<1协同,CI＝1相加,CI>1拮抗。
实验结果：两药单用及联用时不同浓度的效应：两药单用及联用时随着药物浓度增加对细胞抑制率也增加,见表1。
表1、不同浓度的药物单用及联用对Lewis细胞的抑制率
实施例2：芦荟素与顺铂联用对H1975细胞的抑制作用。
实验材料及仪器：DMEM培养基购自美国Hyclone公司；胎牛血清购自Gibco公司；CCK8试剂购自日本同仁化工公司。二氧化碳培养箱(美国Thermo)、酶标仪(Tecan公司)。
细胞株：人非小细胞肺癌H1975细胞株,用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100u/ml)的DMEM培养基,在37℃、5％CO2孵箱中常规培养。
药物：芦荟素(Artemether,AL)标准品(上海索莱宝公司)；顺铂(DDP)购自(江苏豪森药业)。
实验方法：WST-8法。
取对数生长期的H1975细胞,调整细胞悬液浓度为2.5×105/ml,每孔100μl接种于96孔板,CO2培养箱中孵育24小时。设单用芦荟素组、单用顺铂组、组合物组，并设置对照组,实验组设置浓度梯度(芦荟素：50、100、200、300、400μM,顺铂：2、4、6μM)，每个浓度设3个复孔,每孔加药100μl,两药联用按体积比1∶1比例各加药50μl,对照组加PBS。药物作用72h后,每孔加入20μl的WST-8,培养2小时后在酶标仪上测定450nm处各孔的吸光值(OD),并计算各组细胞抑制率(抑制率＝1-实验组OD值/对照组OD值)，用CalcuSyn软件统计联合用药指数。
实验结果：两药单用及联用时不同浓度的效应：两药单用及联用时随着药物浓度增加对细胞抑制率也增加,见表2。
表2、不同浓度的药物单用及联用对H1975细胞的抑制率
实施例3：芦荟素与顺铂联用对小鼠Lewis肺癌协同抑制作用研究。
实验动物：C57BL/6J小鼠,6～7周龄,体重18g～20g,32只,雄性,购自广东省实验动物中心。
造模：Lewis细胞株用PBS调整细胞数目为2×106/mL，取0.2mL/只右腋部皮下接种,待肿瘤长至5mm大小时,开始分组，采用腹腔注射给药,排除肿瘤过大或过小者。各组给药完成后分组处死动物,解剖并收集肿瘤组织。治疗期间每天观察小鼠对治疗的反应,活动情况,精神状态、脱毛等情况。
实验分组：1.对照组(PBS组)；2.单用芦荟素组(100mg/kg)；3.单用顺铂组(DDP组4mg/kg)；4.芦荟素与顺铂联用(芦荟素：100mg/kg；顺铂：4mg/kg),每组8只小鼠。
体重变化曲线：分组给药后,每3日测定各组小鼠体重,取其均值绘制体重变化曲线。
肿瘤体积变化曲线：分组给药后,每3日测一次各组小鼠肿瘤组织的长短径,计算肿瘤体积(按照公式v(mm3)＝0.5×长×宽2计算瘤体积),取均值绘制肿瘤体积变化曲线。
抑瘤率：分组引颈脱臼处死动物,剥离瘤组织并称重。计算各组瘤重均值，根据公式计算抑瘤率＝[1-治疗组平均瘤重/对照组平均瘤重]×100％。
联合用药协同作用评价：由于动物体内试验很难以多剂量、多浓度的药物作用模式研究，所以难于获得CI数值，因此试验中联合用药效果按金氏公式评价：q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea·Eb),其中E(a+b)为两药合用的抑制率,Ea和Eb为各药单用时的抑制率,当q<0.85时表示两药合用有拮抗作用；q>1.15时,表示两药有协同作用；当0.85<q<1.15时,表示两药有相加作用。
实验结果：
1、对小鼠体重的影响：给药后的瘤重及抑瘤率：小鼠在种瘤后第11天,肿瘤长径约5～6mm时开始分组给药。给药后,对照组小鼠毛顺滑有光泽,精神佳；顺铂组毒副反应较大,小鼠活动量减少,精神萎靡；芦荟素组则体毛少光泽,活动较顺铂组多；而联合给药组则体毛较顺滑,精神尚可,活动量较单用顺铂组为多。每3日测一次小鼠体重,可知：联合用药组未见有毒副作用增强趋势(体重变化见图1)。
2、对小鼠肿瘤体积的影响：开始分组给药后,第一天开始测量各组小鼠肿瘤组织的长短径,以后每3日测一次肿瘤组织的长短径,并计算肿瘤体积(按照公式v(mm3)＝0.5×长×宽2算瘤体积),取均值绘制肿瘤体积变化曲线(见图2)。结果显示：单独或联合给药组肿瘤体积较对照组组瘤体积增长明显缓慢,且联合用药组明显慢于单独芦荟素和单独顺铂治疗组。
3、对小鼠给药后的瘤重及抑瘤率：由表3可知,芦荟素与顺铂联用表现出较好的抑瘤作用,均较单用顺铂或芦荟素强。
表3各族小鼠给药后的瘤重及抑制率
以上对本发明的较佳实施方式进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (4)

1.一种治疗肺癌的组合物，其特征在于，所述顺铂和芦荟素的质量比为(2～6):(70～562)。
2.根据权利要求1所述的治疗肺癌的组合物，其特征在于，所述顺铂和芦荟素的质量比为2:421。
3.一种治疗肺癌的药物制剂，其特征在于，包括权利要求1～2任一项所述治疗肺癌物组合物和药学上可接受的稳定剂、稀释剂、载体、赋形剂、辅料、媒介物或能够特异性结合癌细胞的氨基酸合成物。
4.如权利要求3所述的治疗肺癌的药物制剂，其特征在于，所述治疗肺癌的药物制剂的剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、液体制剂、喷雾剂、注射剂或软膏剂。
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