CN111358806A - 一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物及其应用 - Google Patents

一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医学科研技术领域，具体是一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物及其应用，所述的药物组合物由山竹子素和顺铂组成，所述的山竹子素和顺铂的最佳使用摩尔浓度为山竹子素20μM，顺铂2μM。实验结果表明，山竹子素和顺铂联用能显著抑制卵巢癌细胞活力、显著诱导卵巢癌细胞周期阻滞、显著诱导卵巢癌细胞凋亡。本发明克服了现有技术中治疗卵巢癌疾病药物用量大、毒副作用大、复发率高等缺陷，本发明的药物组合物可协同作用诱导卵巢癌细胞凋亡、减少用药剂量、增加癌细胞抑制率，减少毒副作用，疗效佳，具有很强的临床应用价值。

Description

一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及医学科研技术领域，具体地说，是一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物及其应用。
背景技术
顺铂(DDP)作为一种铂基细胞毒性药物，可与DNA交联，抑制DNA复制，导致蛋白质合成受阻。顺铂是治疗卵巢癌的一线化疗药，虽然顺铂对大多数初发病人有效，但由于其有一定的副作用并易于耐药，所以顺铂的临床应用受到一定的限制。因此，有必要寻找合适的协同剂或增敏剂联合治疗，以减少顺铂的用药剂量和对卵巢癌患者的毒副作用。到目前为止，已有几种植物衍生的小分子化合物被报道为可能有效的抗癌药物，包括山竹子素，它是一种从刺槐果体中提取的聚异丙烯化二苯甲酮衍生物。
山竹子素(garcinol)的结构与一些著名的抗肿瘤化合物相似，含有两种酚羟基，可能使山竹子素具有很强的抗氧化活性。传统上，山竹子素有广泛的用途，从食品成分和装饰到化妆品成分，因此，它可能有很高的药用价值，以治疗炎症和其他疾病。然而，山竹子素对人卵巢癌细胞行为的影响尚不清楚。本发明揭示了山竹子素单独和结合顺铂一起使用可以对卵巢癌细胞的增殖和凋亡产生影响，通过山竹子素单独和联合顺铂显著抑制细胞增殖，S期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。因此，山竹子素单用或联合应用可以作为治疗卵巢癌的新型手段，具有潜在的临床应用价值。
目前关于本发明一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物及其应用还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物。
本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供如上所述的药物组合物的用途。
本发明的第三个目的是针对现有技术的不足，提供一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物制剂。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物，所述的药物组合物包含协同有效量的山竹子素和协同有效量的顺铂。
优选地，所述的山竹子素和顺铂的摩尔浓度比为20:2。
优选地，所述的药物组合物具有针对普通卵巢癌肿瘤的预防和/或治疗活性。
优选地，所述的药物组合物具有针对耐药性卵巢癌的预防和/或治疗活性。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的药物组合物在制备预防和/或治疗卵巢癌疾病的药物中的应用。
如上所述的药物组合物在制备抑制卵巢癌细胞活力的药物中的应用。
如上所述的药物组合物在制备诱导卵巢癌细胞周期阻滞的药物中的应用。
如上所述的药物组合物在制备诱导卵巢癌细胞凋亡的药物中的应用。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物制剂，包括如上所述的药物组合物和药学上可接受的载体。
优选地，所述的药物制剂形式包括散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、滴丸剂、肠溶剂、注射剂、乳剂、膏剂或喷雾剂。
山竹子素：
英文名称:garcinol；
CAS:78824-30-3；
分子式:C38H50O6；
分子量:602.8；
结构式：
Figure BDA0002411051680000021
本发明优点在于：
本发明克服了现有技术中治疗卵巢癌疾病药物用量大、毒副作用大、复发率高等缺陷，提供了一种药物组合物可协同作用治疗卵巢癌，实验结果表明，山竹子素联合顺铂能显著抑制细胞生长、显著抑制细胞周期和诱导细胞凋亡、减少用药剂量、增加癌细胞抑制率，减少毒副作用，疗效佳。为使用顺铂加山竹子素作为治疗卵巢癌的联合治疗奠定了基础，具有很强的临床应用价值。
本发明实验结果表明：山竹子素和顺铂使用的最佳摩尔浓度比为：20:2，实验结果显示，使用该摩尔浓度比的药物，卵巢癌细胞的抑制率最高。
此外，本发明的药物组合物可根据需要制成不同剂型的药物制剂，能提高患者的可接受度，制备方法简便，具有很好的应用前景。
附图说明
附图1是山竹子素单独和与DDP联合对OVCA R-3细胞活力的影响，用CCK-8法评价细胞活力，(A)山竹子素呈剂量依赖性效应。用不同剂量(0-50μM)处理细胞24、48和72小时后用微板阅读器检测OD值；(B)抑制率的测定，用不同浓度的山竹子素单独处理、DDP单独处理或联合处理48小时，检测细胞活力后计算抑制率，实验至少重复三次，Garcinol为山竹子素，DDP为顺铂；CCK，细胞计数试剂盒。
附图2是山竹子素对细胞周期的影响，用不同浓度(0、10、20和25μM)的山竹子素处理OVCAR-3细胞48小时，用流式细胞仪测定细胞周期不同阶段的细胞数，其中(A)0μM山竹子素干预；(B)10μM山竹子素干预；(C)20μM山竹子素干预；(D)25μM山竹子素干预。
附图3是山竹子素对细胞凋亡的影响，(A)用不同浓度(0、10、20和25μM)处理OVCAR-3细胞48小时，流式细胞术分析细胞凋亡；(B)凋亡细胞在直方图中的百分比，蓝色表示早期凋亡，红色表示晚期凋亡，数据表示平均值+标准差。n＝3；**，P<0.01与未干预的对照相比(晚期凋亡细胞)；#，P<0.05与未干预的对照相比(早期凋亡细胞)。Garcinol为山竹子素。
附图4是山竹子素联合顺铂对卵巢癌OVCAR-3细胞凋亡的影响，(A)流式细胞术分析20μM山竹子素单独干预后细胞凋亡，2μM顺铂单独干预后细胞凋亡，和两者联合干预后细胞凋亡；(B)直方图显示的凋亡细胞百分比，蓝色表示早期凋亡，红色表示晚期凋亡，数据表示平均值+标准差。n＝3；**，P<0.01与未干预的对照相比(晚期凋亡细胞)；#，P<0.05和##，P<0.01与未干预的对照相比(早期凋亡细胞)。Garcinol为山竹子素，DDP为顺铂。
附图5是用CompuSyn软件评价garcinol和DDP对癌细胞生长的剂量效应。(A)细胞用不同剂量的garcinol或DDP或两种药物治疗，结果表明，garcinol和DDP对癌细胞生长有抑制作用。(B)计算药物的半最大抑制浓度(IC50)，x轴截距(logD)表示IC50的中效剂量；(C)组合指数图，计算了抑制指数与不同浓度的细胞治疗后garcinol(5、10、20、25和30μM)相结合与DDP(0.5、1、2、4和8μM)，在OVCAR-3细胞中，garcinol与DDP具有协同作用，且图中可以明显看到在山竹子素和DDP摩尔浓度分别为20μM和2μM时，抑制率最大；(D)用garcinol和DDP处理细胞后进行剂量减少评估，CI：组合指数；DDP：顺铂；IC50：半最大抑制浓度的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以下实施例中所涉及的细胞系和试剂来源如下：
人卵巢癌细胞系OVCAR-3来源于美国型培养收集(ATCC；美国弗吉尼亚州马纳萨斯)。细胞维持在RPMI-1640中，培养基中添加10％胎牛血清(FBS,Gibco,Carlsbad,CA,USA)。
Garcinol(C38H50O6，分子量602.8，纯度≥95％，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO，用二甲基亚砜(DMSO,Sigma-Aldrich)溶解。
DDP(Cl2H6N2Pt生理溶解分子量300.05，纯度≥99.9％，Sigma-Aldrich)
实施例1细胞活力测定
1实验方法
细胞活力测定采用CCK-8试剂盒(Dojindo公司，日本)。卵巢癌OVCAR-3细胞被种到96孔板中，密度为每孔6×103个细胞。在时间和剂量依赖性实验中，不同浓度的山竹子素(0、5、10、20、25、30和50μM)加入等单个孔中。空(空白，无细胞)和无药物处理的细胞作为对照。每个浓度重复五个孔。孵育24、48和72h后，在每孔中加入10μ1的CCK-8试剂，然后用微板阅读器(BioRad，Hercules，CA，USA)在490nm处读取光密度(OD)的吸光度，评价细胞活力。
对于山竹子素和顺铂联合用药实验，我们把细胞分为3组：不同剂量(0、5、10、20、25和30μM)的山竹子素单独使用，不同剂量(0、0.5、1、2、4和8μM)的顺铂单独使用，以及山竹子素和顺铂联合使用。每个浓度设置5个复制孔。细胞处理48h后，在每个孔中加入10μ1的CCK-8试剂，在37℃下孵育1小时，用微板阅读器在490nm处测定OD值。采用如下公式计算细胞增殖抑制率：抑制率(％)＝(1-用药细胞的OD值/未用药细胞的OD值)×100％。药物的半数最大抑制浓度(IC50)也被计算并引导到随后的实验中。
2实验结果
山竹子素单独和与顺铂联合能抑制卵巢癌OVCAR-3细胞活力，此抑制是以一种时间和剂量依赖性的方式呈现(图1A)。联合使用山竹子素和DDP处理后，抑制率进一步提高，(图1B)，在图1B中也可看到在抑制率一定的情况下，山竹子素和DDP联合用药剂量明显减少。随后，我们计算了半数最大抑制浓度(IC50)，山竹子素和DDP的IC50分别为17.93和4.34μM，处理48小时。
实施例2细胞周期分析
1实验方法
将OVCAR-3细胞(浓度在1×106/孔)接种到6孔板中，并与不同浓度的山竹子素(0、10、20和25μM)孵育。培养48小时后，离心收集细胞，用冷磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤，然后用70％冷乙醇在4℃下固定过夜。随后，细胞与含有50μg/ml碘丙啶(PI)和0.1mg/ml RNaseA(Sigma-Aldrich，美国)的500μl PBS在室温下孵育30分钟。细胞周期的细胞分布由FACSCalibur流式细胞术(BD生物科学)检测。实验至少重复三次。
2实验结果
山竹子素诱导卵巢癌OVCAR-3细胞周期阻滞。用不同浓度的山竹子素处理OVCAR-3细胞48小时，然后流式细胞术进行细胞周期分析。G0/G1期细胞数随山竹子素剂量的增加而逐渐减少，山竹子素处理(10、20和25μM)与未处理(0μM)对照组有显著差异(图2)。与未处理对照组相比，治疗组在S期和G2/M期的细胞数量显著增加(表1)。这些结果表明，山竹子素阻滞细胞周期开始于S期。
Table 1.Distribution of cell population in the cell cycle
Figure BDA0002411051680000061
注：用不同剂量的山竹子素干预OVCAR-3细胞48小时，n＝3，平均±S D(％)；*，P<0.05与未处理组比较；*，P<0.01与未处理组比较。Garcinol为山竹子素，DDP为顺铂。
实施例3流式细胞术检测凋亡细胞
1实验方法
我们用AnnexinV-FITC细胞凋亡检测试剂盒(BD生物科学，美国)检测凋亡细胞。卵巢癌OVCAR-3细胞在2×106/孔的密度下接种到6孔板中，孵育24小时后，在每孔中加入山竹子素和顺铂。实验分为三组：山竹子素单独组(20或25μM)、顺铂单独组(2或4μM)和联合组(20μM山竹子素加上2μM顺铂)。在每个浓度处重复3个孔。与药物孵育48小时后，用PBS收集细胞并洗涤一次，然后加入200μl的结合缓冲液，其中含有5μl的AnnexinV-FITC(异硫氰酸荧光素)和10μl的PI(碘化丙啶)染色液。室温孵育15分钟后，流式细胞仪分析检测凋亡细胞。实验重复三次。
2实验结果
山竹子素单药和联合顺铂能诱导卵巢癌OVCAR-3细胞凋亡。流式细胞仪分析显示山竹子素单独使用能诱导OVCAR-3细胞凋亡且呈剂量依赖性(图3)。接下来的实验是观察山竹子素与顺铂联合用药在OVCAR-3细胞中诱导细胞凋亡的作用，实验分为4组：未经治疗的对照组，单独使用顺铂组，单独使用山竹子素组，以及顺铂加上山竹子素。流式细胞术分析显示，双药联合组(2μ顺铂和20μM山竹子素)总凋亡细胞百分比为24.13±0.13％，明显高于单药组(顺铂组10.94±0.29％，山竹子素组17.56±0.12％)(图4)。
3结论
上述实验结果表明：山竹子素与顺铂能够协同作用治疗卵巢癌，且能够明显减少用药剂量、减少毒副作用，显著提高细胞抑制率、显著抑制卵巢癌细胞活力、显著诱导卵巢癌细胞周期阻滞、显著诱导卵巢癌细胞凋亡，疗效佳，可很好的应用于临床上，应用前景广、实用性强。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含协同有效量的山竹子素和协同有效量的顺铂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的山竹子素和顺铂的摩尔浓度比为20:2。
3.根据权利要求1-2任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物具有针对普通卵巢癌肿瘤的预防和/或治疗活性。
4.根据权利要求1-2任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物具有针对耐药性卵巢癌的预防和/或治疗活性。
5.权利要求1-2任一所述的药物组合物在制备预防和/或治疗卵巢癌疾病的药物中的应用。
6.权利要求1-2任一所述的药物组合物在制备抑制卵巢癌细胞活力的药物中的应用。
7.权利要求1-2任一所述的药物组合物在制备诱导卵巢癌细胞周期阻滞的药物中的应用。
8.权利要求1-2任一所述的药物组合物在制备诱导卵巢癌细胞凋亡的药物中的应用。
9.一种具有协同增效作用的抗卵巢癌药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-2任一所述的药物组合物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂形式包括散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、滴丸剂、肠溶剂、注射剂、乳剂、膏剂或喷雾剂。
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