CN114642665A - 含有帕博西尼和10-羟基喜树碱的药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及具有协同抗肿瘤功效的药物组合10‑羟基喜树碱联合帕博西尼用于治疗非小细胞肺癌的用途，该药物组合物的活性成分包括化疗药物10‑羟基喜树碱和靶向药物帕博西尼，涉及了10‑羟基喜树碱和帕博西尼在癌症治疗药物领域的应用。本发明采用抗肿瘤药物10‑羟基喜树碱和靶向药物帕博西尼合用，体外实验证明化疗药物10‑羟基喜树碱联合靶向药物帕博西尼在杀伤恶性肿瘤细胞中有明显地协同增效作用。本发明关于联合用药的新用途将有助于降低化疗药物的毒副作用，降低靶向药物的耐药性，提高抑制肿瘤的效果，为研发新药提供了科学依据。

Description

含有帕博西尼和10-羟基喜树碱的药物组合物及应用
技术领域
本发明提供了一种治疗肺癌的联合用药物，它含有不同规格的单位制剂，用于同时或分别给药帕博西尼和10-羟基喜树碱。本发明联合用药可以有效治疗肺癌，效果明显优于帕博西尼和10-羟基喜树碱单独使用，说明二者在本发明特定配比下配合使用后具有协同增效的作用，临床应用前景好。
背景技术
随着生活节奏的加快，癌症的病发率越来越高，严重威胁着人类的生命健康。癌症是指身体在各种致瘤因素作用下，局部细胞异常增生而形成的局部肿块，和正常细胞不同，所有癌症细胞都具有细胞生长失控和细胞周期失调等共有特征。
不同癌症的发病率不完全一致，从国内来说，常见的恶性肿瘤有肺癌、胃癌、肝癌、肠癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、白血病等十大癌症。其中又以肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、宫颈癌和乳腺癌最为多见，大约占到所有恶性肿瘤的80％左右。肺癌即肺部原发性恶性肿瘤，是最常见的恶性肿瘤之一，发病率高、病情蔓延迅速且死亡率高，在许多国家及地区高居恶性肿瘤的首位，而且持续呈现上升的趋势，是癌症相关死亡的主要原因之一。当前，肺癌已成为世界第一大癌症，我国每年约有80多万人被确诊患有肺癌，有70万人死于肺癌，近30年我国肺癌发病率上升465％，是世界上肺癌患者最多的国家，因此对肺癌药物的研究和开发在临床上至关重要。
针对肿瘤细胞与正常细胞的不同特征，众多药企开发出了一系列靶向性抗肿瘤药物，包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-DependentKinase，CDK)抑制剂、表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)抑制剂等。帕博西尼(Palbociclib)是由辉瑞公司研发的全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，商品名为
Figure BSA0000228167880000011
(哌柏西利，palbociclib)，并于2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准，已在临床应用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，以及非小细胞肺癌、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。Palbociclib是一种口服、靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而调控下游信号蛋白Rb、pRb和E2F的表达。
上述CDK类靶向药物是一种新型治疗癌症的药物，与传统治疗肺癌的化疗药物相比特异性更强，对肿瘤细胞有靶向杀伤作用，而对正常细胞的影响较小，毒副作用小，患者容易接受，成为治疗非小细胞肺癌的重要药物。然而，在临床应用过程中，分子靶向药物疗效维持时间短，中位疾病进展时间6-8个月，不能完全清除病灶，且几乎所有的靶向药物在初始治疗后的9-12个月都会出现耐药的情况，为了解决这一难题，临床上通常选择不同作用机制的抗肿瘤药物联合用药来有效地降低耐药性，所以联合药物的研究在癌症治疗领域占据重要地位。
10-羟基喜树碱(10-Hydroxy camptothecin，HCPT)是从喜树中提取的吲哚类生物碱，在同类抗肿瘤单体中抗肿瘤作用最强。不同于其他常见喜树中天然衍生物，HCPT可以从喜树中全株获得，且比喜树碱(Camptothecin，CPT)毒性小。有研究表明，HCPT对肿瘤细胞的抑制作用与细胞周期阻断、启动细胞凋亡相关，且HCPT除了作为拓扑异构酶I的抑制剂，还通过调节p38MAPK，ERK，Akt和NF-κB途径诱导癌细胞凋亡。此外，10-羟基喜树碱是一种广谱的抗癌药物，在临床中与其他药物不存在交叉耐药性，且与帕博西尼的作用机制不同，因此选择10-羟基喜树碱作为联合药物进行研究。
目前，未见有HCPT与Palbociclib联合用药以治疗肿瘤的相关报道。
发明内容
本发明目的是HCPT联合Palbociclib治疗非小细胞肺癌的用途，具有协同抗肿瘤功效的联合药物，具体涉及HCPT与Palbociclib以最低有效剂量联合，达到高疗效、少抗药性、小毒副作用来治疗非小细胞肺癌。
本发明是通过一下技术方案实现的：
一种抗肿瘤药物组合物，将化疗药物10-羟基喜树碱和靶向药物帕博西尼联合。
其中，10-羟基喜树碱和帕博西尼摩尔比为0.125∶1～8、1∶4和1∶1。
其中，10-羟基喜树碱和帕博西尼浓度分别为0.125μM∶1～8μM、0.02～10μM∶0.078～40μM、0.156～80μM∶0.156～80μM。
其中，所述化疗药物10-羟基喜树碱和靶向药物帕博西尼稀释溶剂为二甲基亚砜。
一种抗肿瘤药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌制剂中的应用。
一种抗肿瘤药物组合物在制备作为减毒增效用于恶性肿瘤的临床辅助治疗制剂中的应用。
本发明的优点和积极效果如下：
本发明有益效果在于HCPT与Palbociclib联合使用，两种药物在低效量下的组合在治疗非小细胞肺癌，尤其是耐药性非小细胞肺癌时具有协同作用。两种药物联合使用可以增强疗效和降低其引起的副作用，为耐药性非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路。
本发明采用了HCPT联合Palbociclib，对非小细胞肺癌进行试验，经体外实验证实HCPT联合Palbocilib有协同增效作用，将有助于降低化疗药物的毒副作用，提高抑制肿瘤的效果，为研发新药提供了科学依据。
附图说明
图1两药单用以浓度为0.0156μM～8μM对H460细胞增殖抑制作用；
图2两药单用以及固定值联合为HCPT∶Palbociclib(0.125∶1～8)时对H460细胞增殖抑制作用；
图3两药单用以及固定值联合为HCPT∶Palbociclib(0.125∶1～8)时对H460细胞的CI值；
图4两药单用以浓度为0.078μM～20μM对H1299细胞增殖抑制作用；
图5两药单用以及联合比例为HCPT∶Palbociclib(1∶4)时对H1299细胞增殖抑制作用；
图6联合比例为HCPT∶Palbociclib(1∶4)作用于H1299细胞的CI值；
图7两药单用以浓度为0.156μM～80μM对A549细胞增殖抑制作用；
图8两药单用以及联合比例为HCPT∶Palbociclib(1∶4)时对A549细胞增殖抑制作用；
图9联合比例为HCPT∶Palbociclib(1∶4)时对A549细胞的CI值。
具体实施方式
本发明的目的在于提供一种高活性的抗肿瘤药物组合物及其在制备治疗肺癌的药物中的应用。
本发明的抗肿瘤药物组合物含有HCPT与Palbociclib。
HCPT和Palbociclib的结构式如I、II所示
Figure BSA0000228167880000031
HCPT与Palbociclib的摩尔比优选为0.125∶0.25～8、1∶4和1∶1。
本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述HCPT与Palbociclib的有效浓度分别为0.125μM∶1～8μM、0.02～10μM∶0.078～40μM、0.156～80μM∶0.156～80μM。
本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述HCPT和Palbociclib的稀释溶剂为二甲基亚砜。
本发明的抗肿瘤药物组合物可应用于治疗肺癌。
所述的抗肿瘤药物组合物的应用是HCPT与Palbociclib同时应用。
本发明抗肿瘤药物组合物中的HCPT或其衍生物与Palbociclib或其衍生物可以直接混合做成制剂；分别和相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装或结合在一起，或分别和相应的辅料混合后，再混合做成制剂。制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，但以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物组合物的疗效为前提。
根据制剂形式和制剂规格的不同，本发明药物组合物在制剂中的含量可在1～99wt％之间进行调整，优选10～99wt％。此外，本发明药物组合物的给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行适当变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
具体实施例中所用生物材料、药品和实验方法如下：
本发明所述的非小细胞肺癌株包括人源大细胞肺癌NCI-H460(H460)、人源肺腺癌细胞NCI-H1299(H1299)和人源肺癌细胞A549(A549)。
本发明所述的药品HCPT标准品、Palbociclib标准品。以二甲基亚砜分别溶解，配成HCPT的浓度为10mmol/L，Palbociclib的浓度为10mmol/L，贮存液在-20℃下保存。使用时稀释到表中所列举的合适的浓度。
MTT检测细胞增殖：细胞于含1％的青霉素-链霉素溶液(双抗)，10％的胎牛血清的RPMI1640细胞培养基中，置于37℃、5％CO2培养箱培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔体积100μL接种于96孔细胞培养板(浓度为2×104cell/mL)，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后加入不同浓度梯度的药物，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养48h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μL DMSO，37℃，放置10min后，使紫色结晶物充分溶解，用酶标仪(550nm，570nm)测定各孔的吸光度(OD)值。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％。
IC50：又称半数有效抑制浓度，即细胞存活率为50％时的药物浓度。根据MTT结果求直线回归方程，并计算IC50值。
药物相互作用评价：对HCPT与Palbociclib的联合作用采用CI值法计算，应用计算机软件CompuSyn计算，CI＜1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI＞1，表示两药联合后具有拮抗作用。
实施例1
HCPT和Palbociclib单体对H460、H1299和A549细胞的进行了增殖抑制作用的实验结果见图，HCPT和Palbociclib单体在三种细胞的IC50值如下表1所示。
表1 HCPT和Palbociclib对肺癌细胞的IC50值
Figure BSA0000228167880000051
实施例2
用二甲基亚砜分别稀释HCPT与Palbociclib为表中的浓度，不同浓度的HCPT与Palbociclib的单用时对增殖抑制作用的实验结果见图1-3及表2-4。
表2 HCPT对H460的细胞存活率
Figure BSA0000228167880000052
Figure BSA0000228167880000061
表3 Palbociclib对H460的细胞存活率
Palbociclib浓度(μM) 细胞存活率(％)
0.016 99.14±1.9
0.031 97.23±3.2
0.062 94.31±3.1
0.125 89.25±2.3
0.25 85.17±1.4
0.5 79.21±1.7
1 73.25±2.3
2 50.66±2.5
4 42.57±3.4
8 23.43±2.7
表4 HCPT与Palbociclib联合用药对H460的细胞存活率与CI值
Figure BSA0000228167880000062
联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数CI来判断具体效果，CI＜1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI＞1，表示两药联合后具有拮抗作用。从上述结果可以看出，HCPT和Palbociclib同时给药时，CI值在一定剂量配比下可以达到＜1，此时，二者合用对H460细胞具有较好的协同作用.
实施例3
用二甲基亚砜分别稀释HCPT与Palbociclib为表中的浓度，不同浓度的HCPT与Palbociclib的单用时对增殖抑制作用的实验结果见图4-6及表5-7。
表5 HCPT对H1299的细胞存活率
HCPT浓度(μM) 细胞存活率(％)
0.02 97.91±2.0
0.039 89.33±1.7
0.078 82.34±3.1
0.156 76.51±2.6
0.3125 67.84±1.9
0.625 65.31±2.3
1.25 56.24±3.4
2.5 48.11±1.3
5 40.25±4.2
10 36.74±2.6
表6 Palbociclib对H1299的细胞存活率
Figure BSA0000228167880000071
Figure BSA0000228167880000081
表7 HCPT与Palbociclib联合用药对H1299的细胞存活率与CI值
Figure BSA0000228167880000082
联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数CI来判断具体效果，CI＜1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI＞1，表示两药联合后具有拮抗作用。从上述结果可以看出，HCPT和Palbociclib同时给药时，CI值在一定剂量配比下可以达到＜1，此时，二者合用对H1299细胞具有较好的协同作用。
实施例4
用二甲基亚砜分别稀释HCPT与Palbociclib为表中的浓度，不同浓度的HCPT与Palbociclib的单用时对增殖抑制作用的实验结果见图7-9及表8-10。
表8 HCPT对A549的细胞存活率
Figure BSA0000228167880000083
Figure BSA0000228167880000091
表9 Palbociclib对A549的细胞存活率
Palbociclib浓度(μM) 细胞存活率(％)
0.156 98.52±3.6
0.3125 94.31±1.8
0.625 90.26±2.3
1.25 87.24±1.7
2.5 76.02±5.1
5 67.28±2.9
10 58.14±1.0
20 47.22±1.6
40 33.17±2.3
80 18.34±4.1
表10 HCPT与Palbociclib联合用药对A549的细胞存活率与CI值
Figure BSA0000228167880000092
Figure BSA0000228167880000101
联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数CI来判断具体效果，CI＜1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI＞1，表示两药联合后具有拮抗作用。
从上述结果可以看出，HCPT和Palbociclib同时给药时，CI值在一定剂量配比下可以达到＜1，此时，二者合用对A549细胞具有较好的协同作用。

Claims (6)

1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：将化疗药物10-羟基喜树碱和靶向药物帕博西尼联合。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：10-羟基喜树碱和帕博西尼摩尔比为0.125∶1～8、1∶4和1∶1。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：10-羟基喜树碱和帕博西尼浓度分别为0.125μM∶1～8μM、0.02～10μM∶0.078～40μM、0.156～80μM∶0.156～80μM。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述化疗药物10-羟基喜树碱和靶向药物帕博西尼稀释溶剂为二甲基亚砜。
5.一种权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌制剂中的应用。
6.一种权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物在制备作为减毒增效用于恶性肿瘤的临床辅助治疗制剂中的应用。
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