CN113304155B - 一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和用途，属于抗肿瘤药物领域。该药物组合物由甲氨蝶呤和匹莫齐特组成。将甲氨蝶呤和匹莫齐特联合使用，对肿瘤细胞，特别是胃癌细胞以及高转移胃癌细胞的抑制效果显著优于单独使用甲氨蝶呤和匹莫齐特，效果显著，发挥了协同增效抗肿瘤以及防止肿瘤转移的效果。此外，将甲氨蝶呤和匹莫齐特联合使用，可以减少药物的使用剂量，降低药物毒副作用，安全性更好。将甲氨蝶呤和匹莫齐特作为活性成分制备抗肿瘤药物，或者将甲氨蝶呤和匹莫齐特用于制备抗肿瘤联合用药物，具有良好的应用前景。

Description

一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。肿瘤，特别是恶性肿瘤严重威胁人类的健康。目前，肿瘤的治疗手段包括传统手术治疗、放化疗、小分子抑制剂、单克隆抗体治疗以及细胞靶向治疗等。传统的手术治疗不能保证病灶的完全切除，易复发；放化疗可波及正常细胞，产生较强的毒副作用；生物靶向治疗存在耐药性，且较难寻找肿瘤特异性抗原和治疗靶点等；单一小分子药物使用时浓度高，易产生严重毒副作用，同时容易产生耐药性。
随着研究深入，制备多种小分子的联合药物，有望使各药物分子发挥协同增加的作用，降低单一药物使用剂量，降低毒副作用和耐药性。但是，药物之间的相互作用十分复杂，既可能出现协同效果，也可能出现拮抗效果。因此，如何筛选具有协同效果的抗肿瘤药物存在困难。
甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是一种抗叶酸类抗肿瘤药，通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，从而导致DNA的合成受到抑制而阻碍肿瘤细胞的合成，达到抗肿瘤目的。甲氨蝶呤在急性白血病、乳腺癌、胃癌、肝癌、骨肿瘤和头颈部肿瘤等多种肿瘤中证实了其抗肿瘤活性，但单一长期使用可引起胃肠道反应、肝损伤和肾损伤等严重不良反应。
匹莫齐特(Pimozide)，被报道作为抗精神病药物，对躁狂、妄想、幻觉、淡漠等具有很好的效果，该药物临床使用时间较长，安全性较好。近期报道显示，匹莫齐特可通过抑制stat3和stat5磷酸化水平，达到抗肿瘤目的，但单一使用效果不佳。
Figure BDA0003080928510000011
目前尚未见甲氨蝶呤和匹莫齐特联合使用治疗肿瘤的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种抗肿瘤的药物组合物，它由甲氨蝶呤和匹莫齐特组成。
进一步地，所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.005～400。
优选地，所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.2～400。
更优选地，所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.2～40。
本发明还提供了一种前述的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：按比例称取甲氨蝶呤和匹莫齐特，混合，即可。
本发明还提供了前述的药物组合物在制备抗肿瘤和/或防止肿瘤转移的药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为胃癌。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物制剂，它是由前述的药物组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了一种抗肿瘤的联合用药物，它含有相同或者不同规格的同时或者分别给药的甲氨蝶呤和匹莫齐特，以及药学上可接受的载体。
进一步地，所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.005～400。
优选地，所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.2～400。
更优选地，所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.2～40。
本发明还提供了前述的联合用药物在制备抗肿瘤和/或防止肿瘤转移的药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为胃癌。
将甲氨蝶呤和匹莫齐特联合使用，对肿瘤细胞，特别是胃癌细胞以及高转移胃癌细胞的抑制效果显著优于单独使用甲氨蝶呤和匹莫齐特，效果显著，发挥了协同增效抗肿瘤以及防止肿瘤转移的效果。此外，将甲氨蝶呤和匹莫齐特联合使用，可以减少药物的使用剂量，降低药物毒副作用，安全性更好。将甲氨蝶呤和匹莫齐特作为活性成分制备抗肿瘤药物，或者将甲氨蝶呤和匹莫齐特用于制备抗肿瘤联合用药物，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、Pimozide和MTX联合使用抑制MKN45细胞
1、方法
体外培养MKN45细胞系(人胃癌细胞系)，培养基为RPMI 1640完全培养基(RPMI1640基础培养基+10％新生牛血清)，细胞置于37℃，5％CO2细胞培养箱中培养。待细胞汇合度达到80％后，使用0.25％胰蛋白酶消化贴壁细胞。待细胞消化完成后，加入RPMI 1640完全培养基终止消化。300g×5min离心后，收集细胞。使用完全培养基重悬细胞沉淀，制成单细胞悬液，并进行细胞计数。用完全培养基稀释细胞，以每孔12000个细胞的密度接种于96孔板中，每孔体积为100μL。设置空白对照孔：仅含100μL完全培养基；细胞对照孔：仅含细胞和完全培养基，不加药物处理；药物处理孔：含细胞和不同浓度药物(药物为单独使用MTX、单独使用Pimozide以及MTX和Pimozide联合使用，药物用DMSO溶解，配制成10mmol/L母液，使用时用培养基配制成相应浓度)。将96孔板置于二氧化碳孵箱中培养24h。弃孔板中原培养基，加入新鲜培养基或完全培养基配制的不同浓度药物溶液。继续培养72h。
使用CCK8检测试剂盒，操作按说明书所示。在96孔板各孔中加入CCK8溶液10μL，37℃孵箱中继续培养1～4h。使用酶标仪，在450nm波长下检测各孔吸光度OD值，记录结果，计算细胞存活率。每组实验设置三个复孔。
细胞存活率计算公式：细胞存活率＝(A药物处理孔-A空白对照孔)/(A细胞对照孔-A空白对照孔)。
2、结果
单独使用Pimozide(匹莫齐特)或MTX(甲氨蝶呤)的结果如表1所示。单独使用Pimozide时，Pimozide剂量太小(0～1μM)对MKN45细胞几乎没有抑制效果，只有Pimozide大剂量使用(2～4μM)才对MKN45细胞有抑制效果(存活率＜70％)，随着Pimozide浓度增加，抑制效果增加。单独使用MTX时，对MKN45细胞的抑制效果均很差。
Pimozide(匹莫齐特)和MTX(甲氨蝶呤)联合使用的结果如表1所示。由表1可知：Pimozide和MTX联合使用后，可以在减小药物使用剂量的情况下，显著提高对MKN45细胞有抑制效果。即Pimozide和MTX联合使用后既可以提高对胃癌细胞的抑制效果，又可以降低药物使用剂量，降低毒副作用。其中，当Pimozide浓度为4μM，MTX浓度为0.1～20μM时，细胞活性受到十分显著抑制，细胞存活率低于15％。
表1.不同浓度MTX(μM)或/和Pimozide(μM)作用于MKN45细胞72h的细胞存活率(％)，结果以平均值±标准偏差表示
Figure BDA0003080928510000041
为了进一步分析MTX和Pimozide的协同作用效果，使用本领域认可且广泛使用的CompuSyn软件，对各浓度下MTX和Pimozide的协同指数进行了计算分析，协同指数CI＜1.1表示有协同增效作用，结果如表2所示。
由表2可知：Pimozide和MTX联合使用对胃癌细胞的抑制效果具有协同增效作用。
表2.使用CompuSyn软件计算MTX(μM)和Pimozide(μM)联合药物作用于MKN45细胞72h的联合药物协同指数值(Combination Index，CI value)
Figure BDA0003080928510000042
本实例结果表明：MTX和Pimozide联合使用，能产生显著的抑制MKN45肿瘤细胞活性的协同增效作用，可用于治疗胃癌。
实施例2、Pimozide和MTX联合使用抑制MKN74细胞
1、方法
以MKN74细胞系(人胃癌高转移细胞系)为试验对象，采用实施例1中的方法对其进行处置(细胞以8000个/孔的密度培养于96孔板中，培养基也为RPMI 1640完全培养基)。
2、结果
单独使用Pimozide(匹莫齐特)或MTX(甲氨蝶呤)的结果如表3所示。单独使用Pimozide时，Pimozide剂量太小(1μM)对MKN74细胞几乎没有抑制效果，只有Pimozide大剂量使用(2～4μM)才对MKN74细胞有抑制效果(存活率＜70％)，随着Pimozide浓度增加，抑制效果增加。单独使用MTX时，对MKN74细胞的抑制效果均很差。
Pimozide(匹莫齐特)和MTX(甲氨蝶呤)联合使用的结果如表3。由表3可知：Pimozide和MTX联合使用后，可以在减小药物使用剂量的情况下，显著提高对MKN74细胞有抑制效果。即Pimozide和MTX联合使用后既可以提高对高转移胃癌细胞的抑制效果，又可以降低药物使用剂量，降低毒副作用。其中，当Pimozide浓度为4μM，MTX浓度为0.01～20μM时，细胞活性受到十分显著抑制，细胞存活率低于15％。
表3.不同浓度MTX(μM)或/和Pimozide(μM)作用于MKN74细胞72h的细胞存活率(％)，结果以平均值±标准偏差表示
Figure BDA0003080928510000051
为了进一步分析MTX和Pimozide的协同作用效果，使用本领域认可且广泛使用的CompuSyn软件，对各浓度下MTX和Pimozide的协同指数进行了计算分析，协同指数CI＜1.1表示有协同增效作用，结果如表4所示。
由表4可知：Pimozide和MTX联合使用对高转移胃癌细胞的抑制效果具有协同增效作用。
表4.使用CompuSyn软件计算MTX(μM)和Pimozide(μM)联合药物作用于MKN74细胞72h的联合药物协同指数值(Combination Index，CI value)
Figure BDA0003080928510000052
本实例结果表明：MTX和Pimozide联合使用，能产生显著的抑制MKN74肿瘤细胞活性的协同增效作用，可用于治疗胃癌以及防止胃癌转移。
综上，将甲氨蝶呤和匹莫齐特联合使用，对肿瘤细胞，特别是胃癌细胞以及高转移胃癌细胞的抑制效果显著优于单独使用甲氨蝶呤和匹莫齐特，效果显著，发挥了协同增效抗肿瘤以及防止肿瘤转移的效果。此外，将甲氨蝶呤和匹莫齐特联合使用，可以减少药物的使用剂量，降低药物毒副作用，安全性更好。将甲氨蝶呤和匹莫齐特作为活性成分制备抗肿瘤药物，或者将甲氨蝶呤和匹莫齐特用于制备抗肿瘤联合用药物，具有良好的应用前景。

Claims (2)

1.一种药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的用途；
所述药物组合物由甲氨蝶呤和匹莫齐特组成；所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.05~40；
所述肿瘤为胃癌。
2.一种抗肿瘤的联合用药物在制备抗肿瘤的药物中的用途，其特征在于：它含有相同或者不同规格的同时或者分别给药的甲氨蝶呤和匹莫齐特，以及药学上可接受的载体；
所述甲氨蝶呤和匹莫齐特的摩尔比为1:0.05~40；
所述肿瘤为胃癌。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108430482A (zh) * 2015-11-10 2018-08-21 伊丽莎白·麦克纳 细胞氧化还原水平的控制

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2492059A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
CN101224207A (zh) * 2007-10-12 2008-07-23 中国科学院上海有机化学研究所 具有诱导自吞噬治疗错误折叠蛋白聚集所致疾病的药物及其筛选方法
WO2009070331A2 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Stc.Unm Compounds and methods for the selective inhibition of abcb1, abcc1 and abcg2 transporters and the treatment of cancers, especially drug resistant cancers and high throughput flow cytometry assay to detect selective inhibitors
AU2011243947A1 (en) * 2010-04-23 2012-12-06 Piramal Enterprises Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
JP2017031059A (ja) * 2014-01-29 2017-02-09 学校法人慶應義塾 がん幹細胞の増殖抑制剤および細胞内活性酸素蓄積誘導剤
EP3348266A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-18 Leukos Biotech, S.L. Combination therapy for treating cancer
CN108743591A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 苏州大学 用于治疗癌症的药物组合物及其应用
WO2020097324A1 (en) * 2018-11-08 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting the transcription factor nf-kb with harmine
WO2020132259A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of treating cancers by administering a phenothiazine-related drug that activates protein phosphatase 2a (pp2a)
CN111374981B (zh) * 2019-04-09 2023-09-26 健艾仕生物医药有限公司 匹莫齐特和甲氨蝶呤的药物组合及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108430482A (zh) * 2015-11-10 2018-08-21 伊丽莎白·麦克纳 细胞氧化还原水平的控制

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
甲氨蝶呤(MTX)与匹莫齐特(Pimozide)联合使用对人胃癌细胞的抑制效果;牟大超，等;《实用癌症杂志》;第37卷(第6期);第871-875页 *

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