CN112915191A - 卡非佐米与表柔比星联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用 - Google Patents
卡非佐米与表柔比星联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及卡非佐米与表柔比星联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用。本发明首次提出卡非佐米与表柔比星联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用，两者具有明显的协同作用，有效提高疗效，相对于单一组分疗效更为显著，提高了对肿瘤细胞的杀伤性；有效降低用药量，从而减少毒副作用。两者联合使用也可节约成本，减轻病人的经济负担，为肝癌的防治提供了一条新途径，在医药学领域有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及卡非佐米与表柔比星联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用。
背景技术
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，可分为原发性和继发性两大类。肝癌细胞增殖能力强，肿瘤结节可达十几厘米，同时转移性强，既可肝内转移，也可转移到肝外组织，最常见的为肺转移，亦可转移到肾上腺、骨、肾、脑等。目前肝癌的治疗手段仍以手术、放疗、化疗为主，其疗效尚未有突破性的进展。
表柔比星（表阿霉素，Epirubicin）是蒽环类抗肿瘤抗生素中的一种代表性药物，为阿霉素的同分异构体，是一种细胞周期非特异性药物，对多种转移性肿瘤均有疗效。其作用机制有两个：1.通过嵌入DNA碱基对之间干扰其转录过程，使mRNA的形成受抑制，从而阻止DNA和RNA的合成。2.对拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase type Ⅱ）的活性有抑制作用，从而导致基因组DNA的崩解。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
卡非佐米英文名Carfilzomib，分子式为C40H57N5O7，是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂，可选择性的、不可逆地结合至20S蛋白酶体的苏氨酸活性位点的N-末端，蛋白水解的核心颗粒26S蛋白酶体。2012年7月20日，美国食品与药物监督管理局（FDA）经优先审批程序批准了奥尼克斯（Onyx）制药公司开发的卡非佐米注射剂上市销售，商品名：Kyprolis。卡非佐米在体外对实体瘤以及血液肿瘤细胞有抗增殖和凋亡活性。在动物试验中，卡非佐米抑制在血液和组织中的蛋白酶体活性，并且在多发性骨髓瘤，血液学和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。
关于卡非佐米与表柔比星共同作用效果的报道尚未出现。本发明在人肝癌模型和小鼠中研究了卡非佐米联合表柔比星在治疗肝癌中的作用。
发明内容
发明目的
提出卡非佐米联合表柔比星在制备治疗肝癌药物中的应用，增强了抗肿瘤药物的疗效，为老药新用提供依据。
技术方案
本发明提供了卡非佐米与表柔比星联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用。
因此，卡非佐米和表柔比星联用在制备抗肝癌药物方面的应用，以及一种同时含有卡非佐米和表柔比星的抗肝癌药物，都在本发明的保护范围之内。
优选地，所述肝癌为人肝癌细胞HEPG2。
优选地，所述卡非佐米和表柔比星的用量比例为2 ~4μg/ml：320~640ng/ml。
特别优选地，所述卡非佐米和表柔比星的用量比例为4μg/ml：640ng/ml。
有益效果
本发明首次公开了卡非佐米联合表柔比星用药在抑制肝癌肿瘤方面的发现，可以实现协同增效的作用，实现抗肿瘤效果的显著提高，通过联合用药减少了卡非佐米和表柔比星用量，从而减低毒副作用，对卡非佐米和表柔比星联合用药抗肝癌应用具有显著的意义。
附图说明
图1是MTT方法检测卡非佐米或表柔比星单独处理肝癌细胞后的抑制率分析结果图。
图2是MTT方法检测卡非佐米和表柔比星联合用药处理肝癌细胞后的抑制率分析结果图。
图3是给予不同药物后各组裸鼠移植瘤形态比较。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂盒材料均为市购。
实施例1 MTT法检测肝癌细胞对卡非佐米和表柔比星的敏感性
1、实验材料
（1）药物：卡非佐米，表柔比星。
（2）肝癌细胞：人肝癌细胞HEPG2。
（3）市购的MTT试剂盒。
2、实验分组
（1）卡非佐米组：使用不同浓度的卡非佐米处理肝癌细胞。
（2）表柔比星组：使用不同浓度的表柔比星处理肝癌细胞。
3、MTT法检测肿瘤细胞对卡非佐米和表柔比星的敏感性
（1）将人肝癌细胞HEPG2以每孔5000~9000个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁后，分别加入不同浓度的卡非佐米或表柔比星的PBS溶液。培养24h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT再培养4h，然后弃培养液每孔加入100μl的DMSO，用酶标仪在490nm读取每孔的吸光值。对数据进行统计分析。
（2）分析结果如图1所示，说明卡非佐米或表柔比星对肝癌细胞都有一定的抑制作用。
实施例2卡非佐米和表柔比星联合用药对肝癌细胞抑制率的影响
1、实验材料
（1）药物：卡非佐米、表柔比星。
（2）肝癌细胞：人肝癌细胞HEPG2。
（3）市购的MTT试剂盒。
2、实验分组
不同浓度的卡非佐米和表柔比星联合使用处理肝癌细胞。
3、MTT法检测肝癌细胞对卡非佐米和表柔比星联合用药的敏感性
（1）将人肝癌细胞HEPG2以每孔5000~9000个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁后，分别加入不同的卡非佐米和表柔比星的配比的PBS溶液。培养24h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT再培养4h，然后弃培养液每孔加入100μl的DMSO，用酶标仪在490nm读取每孔的吸光值。对数据进行统计分析。
（2）分析结果如图2所示，结合图1可知卡非佐米和表柔比星联合用药相对于单独用药能更显著地抑制肝癌细胞增殖，联合用药对肿瘤的抑制率远大于表柔比星和卡非佐米单独用药肿瘤抑制率的数量之和，显示卡非佐米和表柔比星联合使用显著提高了肝癌的治疗效果，实现了协同增效的治疗效果。
实施例3 小鼠实验
1、实验材料
（1）药物：卡非佐米、表柔比星。
（2）4~6周龄裸鼠，重量18~20g/只，雌雄各半。
2、实验分组
（1）对照组：不进行任何治疗处理。
（2）卡非佐米组：给予卡非佐米16mg/kg，灌胃给药，一天一次。
（3）表柔比星组：给予表柔比星60mg/kg，灌胃给药，一天一次。
（4）卡非佐米及表柔比星联合组：卡非佐米及表柔比星剂量及用药方法同以上两组。
3、给药处理观察小鼠移植肿瘤重量和体积变化。
（1）HEPG2细胞贴壁生长于含10%胎牛血清的RPMI-1640完全培养基，在37℃、5%CO2、饱和湿度培养箱中常规培养，2~3天换液传代一次。收集浓缩成2×106/L细胞悬液，取0.2ml注射入裸鼠肩背部皮下，形成直径3mm左右皮下隆起，观察一周至瘤体长径8~10mm时，将裸鼠随机分为4组，即对照组、卡非佐米组、表柔比星组、卡非佐米及表柔比星联合组。按各组剂量进行治疗，观察裸鼠的生存状态。
（2）注射细胞5周后处死裸鼠，分离出移植瘤，由图3可见移植瘤表面不平，不规则，色粉红，质中。卡非佐米及表柔比星联合组较对照组、卡非佐米组和表柔比星组相比，移植瘤体积明显小，由上述内容可以得知，联合组移植瘤体积增长速度明显低于其他各组。
（3）将分离出的移植瘤称重，各组肿瘤重量及抑瘤率见表1，测量移植瘤体积，各组肿瘤体积及抑瘤率见表2。 由表1和表2可知，卡非佐米及表柔比星联合组较其他三组比，移植瘤重量明显降低，体积明显较小，由上述内容可以得知，卡非佐米和表柔比星联合用药对抑制肝癌细胞效果显著。
表1各组裸鼠移植瘤重量及抑瘤率
| 组别 | 移植瘤重量（g） | 抑瘤率（%） |
| 对照组 | 0.902±0.029 | |
| 卡非佐米组 | 0.732±0.012 | 18.9 |
| 表柔比星组 | 0.643±0.023 | 28.7 |
| 卡非佐米及表柔比星组 | 0.355±0.052 | 60.6 |
表2各组裸鼠移植瘤体积及抑瘤率
| 组别 | 移植瘤体积（mm<sup>3</sup>） | 抑瘤率（%） |
| 对照组 | 1523.490±0.075 | |
| 卡非佐米组 | 1231.480±0.029 | 19.2 |
| 表柔比星组 | 1098.230±0.034 | 27.9 |
| 卡非佐米及表柔比星组 | 574.870±0.014 | 62.3 |
Claims (5)
1.卡非佐米与表柔比星联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的卡非佐米与表柔比星的用量比例为2 ~4μg/ml：320~640ng/ml。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的卡非佐米与表柔比星的用量比例为4μg/ml：640ng/ml。
4.一种治疗肝癌的制剂，其特征是：由如权利要求1~3所述的组合物和药学上可接受的辅料组成。
5.如权利要求4所述的治疗肝癌的制剂，其特征是：所述制剂的剂型为注射剂、片剂、粒剂或胶囊。
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