CN112438980A - 米氮平与甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用 - Google Patents
米氮平与甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及米氮平和甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用。本发明首次提出米氮平和甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用，两者具有明显的协同作用，有效提高疗效，相对于单一组分疗效更为显著，提高了对肿瘤细胞的杀伤性；有效降低用药量，从而减少毒副作用。两者联合使用也可节约成本，减轻病人的经济负担，为肝癌的防治提供了一条新途径，在医药学领域有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及米氮平与甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用。
背景技术
肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，可分为原发性和继发性两大类。肝癌细胞增殖能力强，肿瘤结节可达十几厘米，同时转移性强，既可肝内转移，也可转移到肝外组织，最常见的为肺转移，亦可转移到肾上腺、骨、肾、脑等。目前肝癌的治疗手段仍以手术、放疗、化疗为主，其疗效尚未有突破性的进展。
甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。其选择性地作用于S期，属于细胞周期特异性药物。甲氨蝶呤本身不具备选择性，从而导致一系列毒副作用，限制其临床应用效果。
米氮平是作用于中枢的突触前α2受体拮抗剂，对以增强肾上腺素能的神经传导，适用于抑郁症的发作。此药物是美国Organon公司开发的，有较好的耐受性，几乎无抗胆碱能作用，对心血管系统无影响，目前已经在全世界许多国家临床上广泛应用。关于米氮平与甲氨蝶呤共同作用效果的报道尚未出现。本发明在人肝癌模型中研究了米氮平在增敏甲氨蝶呤治疗肝癌中的作用。
发明内容
发明目的
提出米氮平增敏甲氨蝶呤在制备治疗肝癌药物中的应用，增强了该化合物的疗效，为老药新用提供依据。
技术方案
本发明提供了米氮平与甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用
因此，米氮平与甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用，以及一种同时含有米氮平和甲氨蝶呤的抗肝癌药物，都在本发明的保护范围之内。
优选地，所述肝癌为人肝癌细胞HEPG2细胞和SMMC-7721细胞。
优选地，所述肝癌为人肝癌组织类器官。
另外，优选地，所述米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为0.25~64μg/ml：300ng/ml。
优选地，所述米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为0.25~64μg/ml：600ng/ml。
优选地，所述米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为0.25~64μg/ml：1200ng/ml。
特别优选地，所述米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为64μg/ml：1200ng/ml。
有益效果
本发明首次公开了米氮平在提高肝癌细胞对甲氨蝶呤敏感性方面的发现，可以实现协同增效的作用，实现抗肿瘤效果的显著提高，通过联合用药减少了甲氨蝶呤用量，从而减低毒副作用，对米氮平和甲氨蝶呤联合用药抗肝癌应用具有显著的意义。
附图说明
图1是MTT方法检测米氮平单独处理肝癌细胞后的抑制率分析结果图。
图2是MTT方法检测甲氨蝶呤单独使用或米氮平和甲氨蝶呤联合用药处理肝癌细胞后的抑制率分析结果图；其中，A：HEPG2细胞结果分析；B:SMMC-7721细胞结果分析。
图3是甲氨蝶呤单独使用或米氮平和甲氨蝶呤联合用药处理人肝癌组织类器官后的抑制率分析结果图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂盒材料均为市购。
实施例1 MTT法检测不同肝癌细胞对米氮平的敏感性
1、实验材料
（1）药物：米氮平的化学结构式如下所示：
（2）肝癌细胞：人肝癌细胞HEPG2细胞和SMMC-7721细胞。
（3）市购的MTT试剂盒。
2、实验分组
（1）对照组：空白对照，即肝癌细胞不经过任何药物处理。
（2）实验组：使用不同浓度的米氮平处理肝癌细胞。
3、MTT法检测不同肿瘤细胞对米氮平的敏感性
（1）将人肝癌细胞HEPG2细胞和7761细胞以每孔5000~9000个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁后，分别加入不同浓度的米氮平的PBS溶液。培养24h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT再培养4h，然后弃培养液每孔加入100μl的DMSO，用酶标仪在490nm读取每孔的吸光值。对数据进行统计分析。
（2）分析结果如图1所示，说明米氮平对肝癌细胞有一定抑制增殖的作用，但抑制的效果较弱。
实施例2 甲氨蝶呤单独使用或米氮平和甲氨蝶呤联合用药对肝癌细胞抑制率的影响
1、实验材料
（1）药物：米氮平、甲氨蝶呤。
（2）肝癌细胞：人肝癌细胞HEPG2细胞和SMMC-7721细胞。
（3）市购的MTT试剂盒。
2、实验分组
（1）对照组：肝癌细胞仅使用甲氨蝶呤处理。
（2）实验组：不同浓度的米氮平和甲氨蝶呤联合使用处理肝癌细胞。
3、MTT法检测肝癌细胞对米氮平和甲氨蝶呤联合用药的敏感性
（1）将人肝癌细胞HEPG2细胞和SMMC-7721细胞以每孔5000~9000个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁后，分别加入不同的米氮平和甲氨蝶呤的配比的PBS溶液。培养24h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT再培养4h，然后弃培养液每孔加入100μl的DMSO，用酶标仪在490nm读取每孔的吸光值。对数据进行统计分析。
（2）分析结果如图2所示，在甲氨蝶呤使用基础上加用米氮平，相对于单独用药能更显著地抑制肝癌细胞增殖，显示米氮平和甲氨蝶呤联合使用显著提高了肝癌的治疗效果，实现了协同增效的治疗效果。
实施例3 甲氨蝶呤单独使用或米氮平和甲氨蝶呤联合用药对人肝癌组织类器官抑制率的影响
1、实验材料
（1）药物：米氮平、甲氨蝶呤 。
（2）肝癌细胞：人肝癌组织类器官。
（3）市购的CellTiter-Glo 3D试剂盒。
2、实验分组
（1）对照组：仅使用甲氨蝶呤处理。
（2）实验组：不同浓度的米氮平和甲氨蝶呤联合使用处理人肝癌组织类器官。
3、人肝癌组织类器官对米氮平和甲氨蝶呤联合用药的敏感性
（1）将处理过的人肝癌细胞与Matrigel基质胶混合，在48孔板上，每孔加入50μl混匀后的Mtrigel基质胶，成胶后每孔加入250μl完全培养基，置于37℃，CO2浓度为5%的细胞培养箱内培养。每3-4天更换一次培养液，每1-2周可进行传代、冻存。类器官建模成功后，传代培养进行药物处理，每孔加入含不同的米氮平和甲氨蝶呤的配比的培养液，置于培养箱内培养5天。每孔加入与培养基等体积的CellTiter-Glo 3D检测试剂，震荡混匀后在室温下孵育25分钟，用酶标仪检测，对数据进行统计分析。
（2）分析结果如图2所示，在甲氨蝶呤使用基础上加用米氮平，相对于单独用药能更显著地抑制人肝癌组织类器官的细胞增殖，显示米氮平和甲氨蝶呤联合使用显著提高了肝癌的治疗效果，实现了协同增效的治疗效果。
Claims (7)
1.米氮平和甲氨蝶呤联合用药在制备治疗肝癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为0.25~64μg/ml：300ng/ml。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为0.25~64μg/ml：600ng/ml。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为0.25~64μg/ml：1200ng/ml。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的米氮平和甲氨蝶呤的用量比例为64μg/ml：1200ng/ml。
6.一种治疗肝癌的制剂，其特征是：由如权利要求1~5所述的组合物和药学上可接受的辅料组成。
7.如权利要求6所述的治疗肝癌的制剂，其特征是：所述制剂的剂型为注射剂、片剂、粒剂或胶囊。
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|---|---|---|---|---|
| CN115400131A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-11-29 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | Cb7在增敏甲氨蝶呤对治疗肝癌药物中的应用 |
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