CN114306291B - 一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途 - Google Patents

一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途，所述化合物如结构式I所示，
Figure DDA0003468903030000011
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、烷基和乙酰基中的一种。

Description

一种化合物在预防和/或治疗癌症中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种用于预防和/或治疗癌症的化合物。
背景技术
根据世界卫生组织(WHO)统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。为了攻克癌症这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力来进行研究，希望能早日找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。因此，抗癌药物的化合物的筛选是当前研究的一个热点。
经过多年的发展，抗癌药物的研发取得了许多重要的进展。然而，面对威胁人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一方面反映了抗癌药物研发的艰难，另一方面也意味着还需要开发新型抗癌化合物药物。
发明内容
本发明之一提供了如结构式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癌细胞和/或癌症药物中的用途；
Figure BDA0003468903020000011
其中，R1、R2和R3独立地选自氢、烷基和乙酰基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基和丙基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述R1和R2独立地选自氢或乙酰基。
在一个具体实施方式中，所述R3选自甲基、乙基和丙基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述化合物为如结构式II、III和IV所示中的至少一种；
Figure BDA0003468903020000012
在一个具体实施方式中，所述癌细胞为人肝癌细胞、人肺癌细胞、人恶性黑色素瘤细胞、人结直肠癌细胞、人肾癌细胞和人卵巢癌细胞中的至少一种。
在一个具体实施方式中，所述人肝癌细胞为人肝癌细胞LM3，所述人肺癌细胞为人肺癌细胞A549，所述人恶性黑色素瘤细胞为人恶性黑色素瘤细胞A375，所述人结直肠癌细胞为人结直肠癌细胞HCT116，所述人肾癌细胞为人肾癌细胞G401，所述人卵巢癌细胞为人卵巢癌细胞A2780。
在一个具体实施方式中，所述癌症为肝癌、肺癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌、肾癌和卵巢癌中的至少一种。
本发明之二提供了一种组合物，其包括如本发明之一中任意一项所述的用途中的所述化合物和药学上可接受的载体。
本发明的有益效果：
本发明首次发现如结构式I的化合物对多种不同类型人癌均极为优良的活性，为广谱的抗癌药物提供了可选方案。
具体实施方式
以下通过优选的实施案例的形式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但其不构成对本发明的限制。
如无特别说明，本发明的实施例中的试剂均可通过商业途径购买。
RPMI1640培养基、胎牛血清购自Biological Industries；PBS、Hank平衡盐溶液(hank's balanced salt solution,HBSS)、青链霉素购自Hyclone公司；0.25％胰酶(含EDTA)购自Gibico公司；Taxol购自Sigma-Aldrich；MTS试剂购自Promega公司。
细胞株用含有10％胎牛血清、100IU/mL氨苄青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基在37℃、5％CO2和90％湿度下培养。
人肝癌细胞LM3、人肺癌细胞A549、人恶性黑色素瘤细胞A375、人结直肠癌细胞HCT116、人肾癌细胞G401和人卵巢癌细胞A2780这些常规癌细胞均保藏于中国科学院昆明动物研究所细胞库。
Figure BDA0003468903020000021
实施例1
采用常规的MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5(3-羧甲酯基)-2-(4-磺苯基-2H-四唑))法测定如结构式II、III、IV所示的化合物对细胞生长抑制活性。其中，活细胞的线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，因此，甲臜的光密度OD(490nm)值与活细胞数目成正比。
将化合物II、III和IV分别溶于DMSO中，然后再配制成各化合物浓度分别为50μM的0.1％DMSO溶液、20μM的0.1％DMSO溶液、10μM的0.1％DMSO溶液、7.5μM的0.1％DMSO溶液、5μM的0.1％DMSO溶液、2.5μM的0.1％DMSO溶液、1.0μM的0.1％DMSO溶液、0.5μM的0.1％DMSO溶液、0.1μM的0.1％DMSO溶液。以以上溶液作为待测溶液。
将人肝癌细胞LM3(5×103/孔)分别接种于96孔板，于37℃5％CO2恒温培养箱中培养24h后，然后向每孔的细胞培养物中分别加入待测溶液；阴性对照则为仅向细胞培养物中加入DMSO至总体积的0.1％。然后置于培养箱中孵化72h，加入20μl MTS溶液(购自Promega公司)后在37℃下继续孵化1h，然后在490nm用酶标仪下测定各孔光密度(OD值)，并基于OD490确定活细胞的数量，使用Reed&Muench法计算IC50值(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,1991,1(11),611-614)，结果见表1。
表1.化合物II至IV对人肝癌细胞LM3细胞株的半数生长抑制浓度IC50(μM)
Figure BDA0003468903020000031
根据表1的结果可知，化合物II至IV对人肝癌细胞LM3细胞株具有较强的癌细胞毒活性，特别是如结构式II的化合物的活性是结构式III和结构式IV化合物活性的7.330倍和6.741倍。
实施例2
将人肝癌细胞LM3替换为人肺癌细胞A549。
其他同实施例1。
IC50值的结果见表2。
表2.化合物II至IV对人肺癌细胞A549的半数生长抑制浓度IC50(μM)
Figure BDA0003468903020000041
根据表2的结果可知，化合物II至IV对人肺癌细胞A549具有较强的癌细胞毒活性，特别是如结构式III和结构式IV的化合物的活性是结构式II化合物活性的22.344倍和3.750倍。
实施例3
将人肝癌细胞LM3替换为人恶性黑色素瘤细胞A375。
其他同实施例1。
IC50值的结果见表3。
表3.化合物II至IV对人恶性黑色素瘤细胞A375的半数生长抑制浓度IC50(μM)
Figure BDA0003468903020000042
根据表3的结果可知，化合物II至IV对人恶性黑色素瘤细胞A375具有较强的癌细胞毒活性，特别是如结构式II和结构式IV的化合物的活性是结构式III化合物活性的2.432倍和2.139倍。
实施例4
将人肝癌细胞LM3替换为人结直肠癌细胞HCT116。
其他同实施例1。
IC50值的结果见表4。
表4.化合物II至IV对人结直肠癌细胞HCT116的半数生长抑制浓度IC50(μM)
Figure BDA0003468903020000043
根据表4的结果可知，化合物II至IV对人结直肠癌细胞HCT116具有较强的癌细胞毒活性，特别是如结构式II的化合物的活性是结构式III和结构式IV化合物活性的4.140倍和10.321倍。
实施例5
将人肝癌细胞LM3替换为人肾癌细胞G401。
其他同实施例1。
IC50值的结果见表5。
表5.化合物II至IV对人肾癌细胞G401的半数生长抑制浓度IC50(μM)
Figure BDA0003468903020000051
根据表5的结果可知，化合物II至IV对人肾癌细胞G401具有较强的癌细胞毒活性，特别是如结构式II和结构式III的化合物的活性分别是结构式IV化合物活性的5.503倍和5.715倍。
实施例6
将人肝癌细胞LM3替换为人卵巢癌细胞A2780。
其他同实施例1。
IC50值的结果见表6。
表6.化合物II至IV对人卵巢癌细胞A2780的半数生长抑制浓度IC50(μM)
Figure BDA0003468903020000052
根据表6的结果可知，化合物II至IV对人卵巢癌细胞A2780具有较强的癌细胞毒活性，特别是如结构式II和结构式IV的化合物的活性分别是结构式III化合物活性的3.208倍和2.974倍。

Claims (1)

1.如结构式III所示的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的用途；
Figure FDA0004213685500000011
其中，所述癌症为肺癌。
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