CN1372557A - 促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂 - Google Patents

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Abstract

一种促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂,该药剂包含下式的唑衍生物或其盐,其中R1代表卤原子,可任选取代的杂环基,可任选取代的羟基,可任选取代的硫羟,或者可任选取代的氨基;A代表可任选取代的酰基,可任选取代的杂环基,可任选取代的羟基,或者可任选酯化或酰胺化的羧基;B代表可任选取代的芳基;X代表可任选取代的氧原子,硫原子或氮原子;及Y代表二价的烃基或杂环基;其可用作预防或治疗神经病的药剂。

Description

促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂
                        技术领域
本发明涉及促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂，该药剂包含唑衍生物或其盐并且用于治疗或预防神经病等，本发明还涉及新的具有促进神经营养蛋白产生/分泌活性的噻唑衍生物和噁唑衍生物。
                        背景技术
神经营养蛋白是表示神经生长因子(NGF)基因族的通称，是指在中枢和末梢神经细胞的分化和功能的自身稳定、突触形成及受伤神经细胞的再生或修复中起重要作用的蛋白质。除NGF之外，在哺乳动物中目前还发现了起源于大脑的神经营养因子(BDNF)，神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)(尽管已经在鱼中发现了神经营养蛋白-6(NT-6)，但还不清楚它是否也存在于哺乳动物中)。尽管这些物质具有类似的结构和生理活性，但已经清楚它们在相应神经元的特异性方面是不同的。另一方面，已经确认trk族的基因产物TrkA，TrkB和TrkC是神经营养蛋白的受体。NGF对trkA具有高的亲合性，BDNF和NT-4/5对TrkB具有高的亲合性，而NT-3对TrkC具有高的亲合性。认为神经营养蛋白对神经系统的复杂作用起因于有关神经营养蛋白及其受体调节机制的功能、分布及表达。
在神经营养蛋白对神经系统作用的多样性的基础上，现已提出了其在临床应用的可能性。事实上，动物实验揭示，颅内给药NGF可以增强记忆和学习能力，并且防止因大脑局部缺血而导致的神经细胞死亡(Brain Res.，vol.293，p.305(1985)；Science，vol.235，p.214(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.83，p.9231(1986)；等等)。此外，Lans Olsson等人证实，直接向Alzheimer疾病患者的大脑中注入NGF可以改善痴呆症状(1991 Symposiumon Alzheimer′s Disease)。而且，患糖尿病性神经病的患者表明血清NGF水平下降，在动物实验中，糖尿病性神经病的病理通过给药NGF而得以改善(Acta Neurol.Scand.，vol.81，p.402(1990)；Brain Res.，vol.634，p.7(1994))，并且基于这些和其它发现，认为NGF可以有效地作用于末稍神经系统疾病和中枢神经系统疾病。另一方面，已知大鼠坐骨神经受伤时，Schwann细胞瞬时地合成和分泌NGF，其后经长时间合成和分泌BDNF(J.Cell Biol.，vol.119，p.45(1992))。还已知通过肌肉将BDNF给药于由基因法培育的运动神经退化的摇摆病老鼠时，可以防止神经退化(Neurology，50(4S)A246(1998))，以及对大鼠运动神经的退化和神经细胞的死亡具有保护作用(40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society，238(1997)；15th Meetingof the International Society for Neurochemistry，S85(1995))，而且其对丙烯酰胺神经模式中运动功能和传感神经细胞具有保护作用(60th Meeting of theJapanese Pharmacological Society，P-532，1996)。
由于这些发现，目前正对NGF作为治疗由癌症化疗或糖尿病导致的周围神经病的治疗剂进行研究(Genentech)，而且对BDNF作为神经退化疾病或肌肉萎缩性的脊侧索硬化(ALS)的治疗剂进行研究(SumitomoPharmaceutical，Regeneron)。
但是，这些神经营养蛋白的每一种均为分子量10000或更大的大分子，而且已知应用这些神经营养蛋白作为治疗剂可能导致一些问题，如限制给药方法和安全性等问题。因此，寻求能够促进具体组织中神经营养蛋白产生/分泌的低分子量化合物，在开发预防/治疗中枢或末梢神经系统疾病的药剂中具有重大意义。迄今，已知的促进NGF产生/分泌活性的低分子量化合物包括儿茶酚衍生物(Furukawa，Y.，J.Biol.Chem.，vol.261，p.6039(1986)；JPKokai S63-83020；JP Kokai S63-156751；JP Kokai H02-53767；JP KokaiH02-104568；JP Kokai H02-149561；JP Kokai H03-99046；JP Kokai H03-83921；JP Kokai H03-86853；JP Kokai H05-32646)，醌衍生物(JP Kokai H03-81218；JP Kokai H04-330010；JP Kokai H07-285912)，谷氨酸衍生物(JP KokaiH07-228561)，不饱和脂肪酸衍生物(JP Kokai H08-143454)，桉叶烷衍生物(JPKokai H08-73395)，稠环噁唑衍生物(JP Kokai H08-175992)，咔唑衍生物(JPKokai H08-169879)，吲哚衍生物(JP Kokai H07-118152；JP Kokai H08-239362)，以及来源于天然产物的萜烯衍生物(JP Kokai H07-149633；JP KokaiH08-319289)。但是，它们的活性不足以令人满意，需要更有效的化合物。还已知嘌呤衍生物leteprinim(Neuro Therapeutics，USA)在动物模型中促进颅内神经营养蛋白的产生。
其间，一些其中X为O的下述式(I)化合物及其盐(其为本发明的活性成分)公开于JP Kokai H09-323983(WO97/36882)中，因此是已知的。然而，到目前为止，这些已知化合物的促进神经营养蛋白产生/分泌的活性是未知的。
本发明的目的是提供促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂，该药剂可用于预防和治疗糖尿病性神经病，因癌症化疗导致的其它类型周围神经疾病，糖尿病性心肌病，神经退化疾病，肌肉萎缩性的脊侧索硬化，多发性脑脊髓硬化症，大脑局部缺血疾病，Alzheimer氏疾病，Parkinson氏疾病，Huntington氏舞蹈病，抑郁症，炎症性肠疾病等。
                         发明公开
本发明人发现，特定种类的唑衍生物或其盐具有优异的促进神经营养蛋白产生/分泌的活性，进一步的研究结果完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)包含下式唑衍生物或其盐的促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂：
Figure A0081245300111
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；X代表可任选取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二价的烃基或杂环基；
(2)包含(1)中所定义的唑衍生物或其盐的前药的促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂；
(3)上面(1)中的药剂，其中R1为可任选取代的含氮杂环基；
(4)上面(1)中的药剂，其中R1为可任选取代的芳香性杂环基；
(5)上面(1)中的药剂，其中R1为可任选取代的含氮五员芳香杂环基；
(6)上面(1)中的药剂，其中R1可任选取代的咪唑基；
(7)上面(1)中的药剂，其中A为可任选取代的杂环基，或可任选取代的羟基；
(8)上面(1)中的药剂，其中A为可任选取代的芳氧基；
(9)上面(1)中的药剂，其中A为可任选取代的烷基取代的芳氧基；
(10)上面(1)中的药剂，其中B为可任选取代的苯基；
(11)上面(1)中的药剂，其中Y为二价的脂族烃基；
(12)上面(1)中的药剂，其中X为-O-；
(13)上面(1)中的药剂，其中X为-S-；
(14)上面(1)中的药剂，其中X为-NR4-式中R4代表氢原子，可任选取代的烃基，可任选取代的酰基，或可任选取代的杂环基；
(15)上面(1)中的药剂，其中该唑衍生物为4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇，4-(4-氯苯基)-5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇，4-(4-氯苯基)-5-[4-(1-咪唑基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，3-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，或4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑；
(16)上面(1)中的药剂，该药剂为预防/治疗神经病的药剂；
(17)上面(1)中的药剂，该药剂为预防/治疗周围神经病的药剂；
(18)下式的噻唑衍生物或其盐：
Figure A0081245300131
其中R1a代表可任选取代的杂环基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基；
(19)如上面(18)中所定义的噻唑衍生物或其盐的前药；
(20)上面(18)中的化合物，其中R1a为可任选取代的含氮五员芳香性杂环基；
(21)上面(18)中的化合物，其中R1a可任选取代的咪唑基；
(22)上面(18)中的化合物，其中A为可任选取代的芳氧基；
(23)上面(18)中的化合物，其中B为可任选取代的苯基；
(24)上面(18)中的化合物，其中Y为二价的脂族烃基；
(25)一种包含上面(18)中所定义的噻唑衍生物或其盐药物组合物；
(26)上面(25)中的组合物，其为促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂；
(27)上面(25)中的组合物，其为预防/治疗神经病的药剂；
(28)上面(25)中的组合物，其为预防/治疗周围神经疾病的药剂；
(29)下式的噁唑衍生物或其盐：
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以进一步取代的芳氧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基；
(30)上面(29)中的化合物，其中Ab为烷基取代的芳氧基；
(31)上面(29)中所定义的噁唑衍生物或其盐的前药；
(32)上面(29)中的化合物，其中R1为可任选取代的含氮五员芳香性杂环基；
(33)上面(29)中的化合物，其中R1为可任选取代的咪唑基；
(34)上面(33)中的化合物，其中R1为可任选被C1-10烷基取代的咪唑基；
(35)上面(29)中的化合物，其中B为可任选取代的苯基；
(36)上面(35)中的化合物，其中B为可任选被卤素取代的苯基；
(37)上面(29)中的化合物，其中Y为二价的脂族烃基；
(38)上面(37)中的化合物，其中Y为二价的C1-4脂族烃基；
(39)一种包含上面(29)中所定义的噁唑衍生物或其盐的药物组合物；
(40)上面(39)中的组合物，其为促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂；
(41)上面(39)中的组合物，其为预防/治疗神经病的药剂；
(42)上面(39)中的组合物，其为预防/治疗周围神经疾病的药剂；
(43)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐；
(44)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐的晶体；
(45)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐；
(46)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐的晶体；
(47)5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其盐；
(48)5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其盐的晶体；
(49)一种促进哺乳动物神经营养蛋白产生/分泌的方法，该方法包括将有效量的上面(1)中所定义的唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物；
(50)一种促进哺乳动物神经营养蛋白产生/分泌的方法，该方法包括将有效量的上面(18)中所定义的噻唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物；
(51)一种促进哺乳动物神经营养蛋白产生/分泌的方法，该方法包括将有效量的上面(29)中所定义的噁唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物；
(52)一种预防或治疗哺乳动物神经病的方法，该方法包括将有效量的(18)中所定义的噻唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物；
(53)一种预防或治疗哺乳动物神经病的方法，该方法包括将有效量的(29)中所定义的噁唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物
(54)上面(1)中所定义的唑衍生物或其盐在制备促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂中的用途；
(55)上面(18)中所定义的噻唑衍生物或其盐在制备促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂中的用途；
(56)上面(29)中所定义的噁唑衍生物或其盐在制备促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂中的用途；
(57)上面(18)中所定义的噻唑衍生物或其盐在制备预防或治疗神经病的药物制剂中的用途；
(58)上面(29)中所定义的噁唑衍生物或其盐在制备预防或治疗神经病的药物制剂中的用途；
                      附图简述
图1示出了得自实施例122的晶体的粉末X-射线衍射图案。
                     实施发明的最佳方案
在上面式(I)中，各取代基的定义如下：
1)杂环基(R1，A)
对于R1或A，可任选取代的杂环基包括五员或六员环，其除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子，氧原子和硫原子的成环原子，以及来源于它们的稠环。作为稠环，可以提及包含该五员或六员环及含1或2个氮原子的六员环或者苯环或者含1个硫原子的五员环的稠环。
杂环基的具体实例包括芳香性杂环基，例如吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(如2-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(如3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(如2-吡嗪基)，吡咯基(如1-吡咯基，2-吡咯基)，咪唑基(如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基(如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，噁唑基(如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，1，2，4-噁二唑基(如1，2，4-噁二唑-5-基)，1，2，4-三唑基(如1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基)，1，2，3-三唑基(如1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(如四唑-1-基，四唑-5-基)，苯并咪唑基(如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基)，吲哚基(如吲哚-1-基，吲哚-3-基)，1H-吲唑基(如1H-吲唑-1-基)，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基)，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(如1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基(如1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基(如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)，苯并三唑基等；及非芳香性杂环基，例如吡咯烷基(如1-吡咯烷基)，哌啶基(如1-哌啶基)，吗啉基(如吗啉-4-基)，硫代吗啉基(如硫代吗啉-4-基)，哌嗪基(如1-哌嗪基)，六亚甲基亚胺基(如六亚甲基亚胺-1-基)，噁唑烷基(如噁唑烷-3-基)，噻唑烷基(如噻唑烷-3-基，噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(如咪唑烷-3-基)，咪唑啉基(如咪唑啉-1-基，咪唑啉-2-基)，噁唑啉基(如噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(如噻唑啉-2-基)，噁嗪基(如噁嗪-2-基)等。优选的是唑基(如吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基，噁唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基)，唑啉基(如咪唑啉基，噁唑啉基，噻唑啉基)，及唑烷基(如吡咯烷基(pyrollidinyl)，噁唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基)。
1-1)杂环基上的取代基等
R1或A的杂环基在可取代的位置可以具有1～3个取代基。该取代基的实例包括脂族烃基，脂环族烃基，芳基，芳香性杂环基，非芳香性杂环基，卤原子，硝基，可任选取代的氨基，可任选取代的酰基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，可任选酯化或酰胺化的羧基，以及桥氧基。
作为氧取代的杂环基，可以提及例如被一个或两个桥氧基取代的唑烷基。其典型的实例是2-氧基咪唑烷基(如2-氧基咪唑烷-1-基)，2，4-二氧基咪唑烷基(如2，4-二氧基咪唑烷-3-基)，2，4-二氧基噁唑烷基(如2，4-二氧基噁唑烷-3-基)和2，4-二氧基噻唑烷基(如2，4-二氧基噻唑烷-3-基)。
所述脂族烃基包括直链或支链脂族烃基，其包含1～15个碳原子，例如烷基，链烯基，炔基等。
优选的烷基实例是C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2，-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基和癸基。
优选的链烯基实例是C2-10链烯基，如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
优选的炔基实例是C2-10炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
所述脂环族烃基包括含有3～12个碳原子的饱和或不饱和的脂环族烃基，如环烷基，环链烯基和环二烯基。
优选的环烷基实例是C3-10环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基。
优选的环链烯基实例是C3-10环链烯基，如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。
优选的环二烯基实例是C4-10环二烯基，如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
所述“芳基”是指单环或稠合的多环芳烃基，其优选的实例包括C6-14芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基。其中，优选苯基，1-萘基，2-萘基。
优选的芳香杂环基包括芳香性的单环杂环基，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等；芳香性的稠合杂环基，如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，indolidinyl，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基；等等。
优选的非芳香性杂环基的实例包括环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，thietanyl，四氢呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基和吡咯烷基。
卤原子的实例包括氟，氯，溴和碘。特别优选氟和氯。
可任选取代的氨基实例包括被选自下列的取代基单取代或二取代的氨基(-NH2基)：可被羟基取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C1-10酰基(如甲酰基，C1-9烷基-羰基)，C6-12芳基(如苯基等的C6-12芳基)，C7-10芳烷基(如苄基)。取代氨基的具体实例包括甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，环己基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯酰基氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，N-甲基-N-苄基氨基，N-甲基-N-羟乙基氨基。
在所述可任选取代的酰基中，酰基的实例包括C1-13酰基，特别是甲酰基和由C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C3-10环链烯基或C6-12芳基(如苯基等C6-12芳基)与羰基结合所形成的基团(如C1-10烷基-羰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基；C3-10环烷基-羰基，如环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基和环庚烷羰基；C2-10链烯基-羰基，如丁烯酰基；C3-10环链烯基-羰基，如2-环己烯羰基；及C6-12芳基-碳基，如苯甲酰基，烟酰基)；膦酰基等。所述取代酰基中的取代基的实例包括C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素(如氯，氟，溴)，硝基，羟基，氨基。
至于可任选取代的羟基，该取代的羟基的实例包括烷氧基，该烷氧基可以被任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基(如三氟乙酰氨基)所取代；链烯基氧基；芳烷氧基；酰氧基；芳氧基；烷基磺酰氧基；芳基磺酰氧基；2，3-二氢化茚基氧基；可被1～4个C1-6烷基(如甲基)取代的四氢萘氧基。
优选的烷氧基实例是C1-10烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基。
优选的链烯氧基实例是C2-10链烯氧基，如烯丙基氧基，丁烯基氧基，2-戊烯基氧基，3-己烯基氧基，2-环戊烯基甲氧基，2-环己烯基甲氧基。
优选的芳烷氧基实例是C7-10芳烷氧基，如苯基-C1-4烷氧基(如苄氧基，苯乙基氧基)。
优选的酰氧基实例是C2-13酰氧基，更优选C2-4烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基)。
优选的芳氧基实例是C6-14芳氧基，如苯氧基，萘氧基。所述芳氧(优选苯氧基)可以具有1或3(优选1或2)个取代基。这种取代基的实例包括卤素(如氯，氟，溴)，任选卤化的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基)；C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基)，其可被羟基，羧基，C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)或氰基所取代；氰基；羧基；羟基；C6-10芳氧基(例如苯氧基)；C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)；C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)；C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基)。作为取代的芳氧基，可以提及2-，3-或4-氯苯氧基；2-，3-或4-甲氧基苯氧基；2，3-或4-甲基苯氧基；2-，3-或4-氰基苯氧基；2-，3-或4-羟基苯氧基。
优选的烷基磺酰氧基实例是C1-10烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基。
优选的芳基磺酰氧基实例是C6-12芳基磺酰氧基(所述C6-12芳基磺酰氧基可以被C1-6烷基如甲基所取代)，如苯基磺酰氧基和4-甲基苯基磺酰氧基。
至于可任选取代的硫羟基(可任选取代的巯基)，其实例包括可被羟基取代的烷基硫烷基，芳基硫烷基，杂芳基硫烷基，芳烷基硫烷基，杂芳基烷基硫烷基和酰基硫烷基。
优选的烷基硫烷基的实例是C1-10烷基硫烷基(如甲基硫烷基，乙基硫烷基，丙基硫烷基，异丙基硫烷基，丁基硫烷基，异丁基硫烷基，仲丁基硫烷基，叔丁基硫烷基，戊基硫烷基，异戊基硫烷基，新戊基硫烷基，己基硫烷基，庚基硫烷基，壬基硫烷基，环丁基硫烷基，环戊基硫烷基，环己基硫烷基)。
优选的芳基硫烷基实例是可任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基硫烷基，如苯基硫烷基，萘基硫烷基和4-甲基苯基硫烷基。
杂芳基硫烷基的实例包括被上述芳香性杂环基取代的硫羟基。其中，优选2-吡啶基硫烷基，3-吡啶基硫烷基，2-咪唑基硫烷基，1，2，4-三唑-5-基硫烷基，2-嘧啶基硫烷基。
优选的芳烷基硫烷基实例是C7-10芳烷基硫烷基，如苯基-C1-4烷基硫烷基(如苄基硫烷基，苯乙基硫烷基)。
杂芳烷基硫烷基的实例包括被上述芳香性杂环基取代的烷基硫烷基。所述烷基硫烷基上面提及的那些烷基硫烷基。优选的杂芳烷基硫烷基实例包括吡啶基-C1-4烷基硫烷基(如2-吡啶基甲基硫烷基，3-吡啶基甲基硫烷基)。
优选的酰基硫烷基的实例包括C2-13酰基硫烷基，更优选C2-4酰基硫烷基(如乙酰基硫烷基，丙酰基硫烷基，丁酰基硫烷基，异丁酰基硫烷基)。
至于可酯化或酰胺化的羧基，酯化的羧基实例包括烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基和杂芳烷氧基羰基。
优选的烷氧基羰基的实例是C2-5烷氧基羰基，即C1-4烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和丁氧基羰基。
优选的芳烷氧基羰基实例是C8-10芳烷氧基羰基，即C7-9芳烷氧基-羰基，如苄氧基羰基。
优选的芳氧基羰基实例是C7-15芳氧基羰基，即可任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳氧基-羰基，如苯氧基羰基和对-甲苯氧基羰基。
杂芳烷氧基羰基的实例包括被上述芳香性杂环基取代的烷氧基羰基。作为所述的烷氧基羰基，可以提及与上述烷氧基羰基相同的那些烷氧基羰基。优选的杂芳烷氧基羰基的实例包括吡啶基-C1-4烷氧基-羰基(如2-吡啶基甲氧基羰基，3-吡啶基甲氧基羰基)。
至于所述可酯化或酰胺化的羧基，酰胺化的羧基包括式-CON(R5)(R6)的基团。
其中R5和R6相同或相异，每个均代表氢原子，可任选取代的烃基，可任选取代的羟基，或者可任选取代的杂环基。在R5或R6的可任选取代的烃基中，该烃基的实例包括脂族烃基，脂环族烃基及芳基，如杂环基上的R1或A的取代基一样。R5或R6的可任选取代的羟基包括与R1或A的可任选取代的羟基相同的基团。此外，在R5或R6的可任选取代的杂环基中，该杂环基的实例包括随R1或A的杂环基上的取代基实例提出的芳香性杂环基。作为R5或R6中的取代基，可以提及1～3个选自卤原子(如氯，氟，溴，碘)，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基。
1-2)杂环基上的取代基的取代基
参照式(I)，R1或A的杂环基上的取代基，当它们是包含脂族烃基、脂环族烃基、芳基、芳香性杂环基、非芳香性杂环基的取代基时，可以进一步具有1个或多个，优选1～3个适宜的取代基。这种取代基的实例包括C1-6烷基，该烷基可任选地被卤化或者被选自羧基、C2-8烷氧基羰基、羟基及任选卤化的C1-4烷氧基的取代基所取代；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-7环烷基；C6-14芳基(如苯基，萘基)；芳香性杂环基(如噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基)；非芳香性杂环基(如四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基)；C7-9芳烷基(如苄基)；氨基；N-单(C1-4)烷基氨基；N，N-二(C1-4)烷基氨基；C2-8酰基氨基(例如C1-7烷基羰基氨基，如乙酰基氨基和丙酰基氨基；苯甲酰基氨基)；脒基；C2-8酰基(例如C1-7烷基羰基，如乙酰基)；氨基甲酰基；N-单(C1-4)烷基氨基甲酰基；N，N-二(C1-4)烷基氨基甲酰基；氨基磺酰基；N-单(C1-4)烷基氨基磺酰基；N，N-二(C1-4)烷基氨基磺酰基；羧基；C2-8烷氧基羰基；羟基；任选卤化的C1-4烷氧基；C2-5链烯氧基；C3-7环烷氧基；C7-9芳烷氧基(如苄氧基)；C6-14芳氧基(如苯氧基，萘氧基)；巯基；任选卤化的C1-4烷基硫烷基；C7-9芳烷基硫烷基(如苄基硫烷基)；C6-14芳基硫烷基(如苯基硫烷基，萘基硫烷基)；磺基；氰基；叠氮基；硝基；亚硝基；及卤原子(如氟，氯，溴，碘)。
2)R1的定义
参照式(I)，R1的卤原子，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟基，及可任选取代的氨基分别包括作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的那些基团。
参照式(I)，R1优选为可任选取代的杂环基。R1优选为可任选取代的含氮的杂环基，以及可任选取代的芳香性杂环基。其中，R1更优选为可任选取代的五员含氮芳香性杂环基，特别优选可任选取代的咪唑基。
2′)A的定义
参照式(I)，A的可任选取代的酰基，可任选取代的羟基，及可任选酯化或酰胺化的羧基，分别包括作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的那些基团。
参照式(I)，A优选为可任选取代的杂环基，或可任选取代的羟基。其中，A优选为可任选取代的芳氧基。特别优选可任选地被烷基取代的苯氧基，该烷基可以任选地被取代(优选可任选地被烷基取代的苯氧基)。
3)B的芳基
参照式(I)，在B的可任选取代的芳基中，该芳基的实例包括芳香性烃基，芳香性杂环基等。
优选的芳香性烃基的实例是C6-14芳香性烃基，如C6-14芳基(如苯基，萘基)。
优选的芳香性杂环基的实例是作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的那些基团。其中，优选例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基。
3-1)B的芳基上的取代基
B的可任选取代的芳基中的取代基实例包括1～3个选自下列的取代基：卤原子，硝基，氰基，可任选取代的烷氧基，可任选取代的烷基，可任选取代的环烷基等。
卤原子的实例包括氟，氯，溴，碘等。
在可任选取代的烷氧基中，该烷氧基的实例包括作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的那些基团。其中，优选直链或支链的C1-6烷氧基。
在可任选取代的烷基中，该烷基的实例包括作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的那些基团。其中，优选直链或支链的C1-6烷基。
在可任选取代的环烷基中，该环烷基的实例包括作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的那些基团。其中，优选直链或支链的C3-7环烷基。
在上述可任选取代的烷氧基，可任选取代的烷基及可任选取代的环烷基中，所述取代基的实例包括1～3个选自卤原子(如氟，氯，溴，碘)，羟基，C1-6烷氧基的取代基。
取代的烷氧基的实例包括三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基和1，1-二氟乙氧基。
取代的烷基的实例包括三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氯甲基，1-羟基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基和2，2-二甲氧基乙基。
参照式(I)，B优选为可任选取代的芳香性烃基，特别常用的是可任选取代的苯基。
4)Y和X的定义
参照式(I)，Y的二价烃基包括二价的脂族烃基，二价的脂环族烃基和二价的芳烃基。
Y的二价脂族烃基可以是直链的或支链的，而且可以是饱和的或不饱和的。所述脂族烃基包括那些从作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的脂族烃基上去掉一个氢原子而形成的二价基团，并且优选包含1～7个碳原子。作为具体的实例，其中可以提及饱和的二价脂族烃基，如-CH2-，-CH(CH3)-，-(CH2)2-，-CH(C2H5)-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-和-(CH2)7-；及不饱和的二价脂族烃基，如-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-C(C2H5)＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH2-。Y优选为二价的C1-4脂族烃基，更优选为饱和的C1-4脂族烃基。Y的优选实例包括-(CH2)3-和-(CH2)4-。
Y的二价脂环族烃基包括那些从作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的脂环族烃基上去掉一个氢原子而形成的二价基团。
Y的二价芳烃基包括那些从作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的芳基上去掉一个氢原子而形成的二价基团。
参照式(I)，Y的二价杂环基的实例包括二价的芳香性杂环基和二价的非芳香性烃基。
Y的二价芳香性杂环基包括那些从作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的芳香性杂环基上去掉一个氢原子而形成的二价基团。
Y的二价非芳香性烃基包括那些从作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的非芳香性烃基上去掉一个氢原子而形成的二价基团。
参照式(I)，Y优选为二价的脂族烃基。特别是常用的亚烷基。
参照式(I)，X代表可任选取代的氧原子，硫原子或氮原子，并且优选为氧原子或硫原子。
X的可任选取代的氮原子的实例包括-NR4-式中R4代表氢原子，可任选取代的烃基，可任选取代的酰基，或者可任选取代的杂环基。
所述R4的可任选取代的烃基包括那些可任选取代的作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的烃基。
所述R4的可任选取代的酰基包括那些可任选取代的作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的酰基。
所述R4的可任选取代的杂环基包括那些可任选取代的作为R1或A的杂环基上的取代基实例提出的杂环基。
R4优选为氢原子和可任选取代的烃基。其中，优选氢原子和可任选取代的烷基。特别优选氢原子和低级(C1-4)烷基。
5)优选的化合物
本发明的式(I)化合物(下文中有时称作“化合物(I)”)的优选实施方案包括下列各种情形。
(1)其中的式(I)中R1为可任选取代的杂环基，且其中该杂环基为(i)五员或六员杂环，其除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为成环原子，或者(ii)这种五员或六员环与含有1个或2个氮原子的六员环、苯环或含有1个氮原子的五员环(更优选唑基)稠合的环的情形。
(2)其中的式(I)中A为可任选取代的杂环基，且其中该杂环基为(i)五员或六员杂环，其除碳原子之外还包含1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为成环原子，或者(ii)这种五员或六员环与含有1个或2个氮原子的六员环、苯环或含有1个氮原子的五员环(更优选唑基、唑啉基或唑烷基)稠合的环的情形。
(3)其中的式(I)中A为可任选取代的羟基，更优选为(i)羟基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)C2-10链烯氧基，(iv)C7-10芳烷氧基，(v)C2-13酰氧基，(vi)可任选被1～3个卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基取代的C6-14芳氧基，或者(vii)C1-10烷基磺酰氧基的情形。
(4)其中的式(I)中Y为含有1～7个碳原子的二价脂族烃基，更优选为含有2～4个碳原子的二价脂族烃基的情形。
(5)其中式(I)中的R1为(i)卤原子，(ii)咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，苯并咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或六亚甲基亚胺基，其可任选地具有1～3个选自C1-10烷基，C6-14芳基和C1-10烷基硫烷基的取代基，(iii)C1-10烷氧基，(iv)C6-14芳氧基，(v)C1-10烷基硫烷基，(vi)可任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基硫烷基，(vii)被咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基或吡啶基取代的硫羟基，所述咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基或吡啶基可任选地被C1-6烷基或C6-14芳基所取代，(viii)吡啶基-C1-4烷基硫烷基或(ix)可任选被1和或2个C1-10烷基或C3-10环烷基取代的氨基的情形；
A为(i)甲酰基，(ii)咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，噻唑烷基，噁唑啉基，噻唑啉基，2，4-二氧基咪唑烷基，2，4-二氧基噁唑烷基或2，4-二氧基噻唑烷基，其可被C1-10烷基所取代，(iii)羟基，(iv)C6-14芳氧基，其可任选地被卤素，C1-6烷基或C1-4烷氧基所取代，(v)C1-10烷基磺酰氧基，(vi)C1-4烷氧基-羰基，(vii)C7-9芳烷氧基-羰基或(viii)式-CON(R5)(R6)的基团，式中R5和R6独立地代表氢原子或C1-10烷基，该烷基可任选地被C1-10烷氧基或卤素所取代；
B为可任选地被卤素所取代的苯基；及
Y为-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-。
(6)其中的式(I)中R1为可任选取代的杂环基；A为可任选取代的杂环基；且Y为含有1～7个碳原子的二价脂族烃基的情形。
(7)上述情形(6)中R1和A的杂环基独立地为唑基，唑啉基或唑烷基的情形。
(8)上述情形(6)中R1的杂环基为唑基且A的杂环基为唑基，唑啉基或唑烷基的情形。
(9)上述情形(7)中R1和A的唑基，唑啉基或唑烷基为吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基，噁唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，吡咯烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，噁唑啉基和噻唑啉基的情形。
(10)上述情形(6)中R1为可任选具有1～3个选自C1-10烷基，C6-14芳基和C1-10烷基硫烷基的取代基的唑基的情形。
(11)上述情形(10)中的唑基为咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基的情形。
(12)上述情形(6)中A为唑基，唑啉基或唑烷基的情形，其可任选地被1或2个C1-10烷基或氧基，更优选可被C1-10烷基取代的咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，噻唑烷基，噁唑啉基，噻唑啉基，2，4-二氧基咪唑烷基，2，4-二氧基噁唑烷基或2，4-二氧基噻唑烷基所取代。
(13)上述情形(6)中B可任选取代的苯基，更优选可任选地被卤素取代的苯基的情形。
(14)上述情形(6)中Y为含有3～5个碳原子的二价脂族烃基，更优选为-(CH2)3-，-(CH2)4-或-(CH2)5-的情形。
(15)其中的式(I)中R1为可任选取代的杂环基；A可任选取代的羟基；且Y为含有1～7个碳原子的二价脂族烃基的情形。
(16)上述情形(15)中R1的杂环基为唑基(如吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基，噁唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基或四唑基)的情形。
(17)上述情形(15)中R1为可具有1～3个选自C1-10烷基，C6-14芳基和C1-10烷基硫烷基的取代基的唑基(如咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)的情形。
(18)上述情形(15)中A为(i)羟基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)C2-10链烯氧基，(iv)C7-10芳烷氧基，(v)C2-13酰氧基，(vi)可任选地被1～3个选自卤素，C1-6烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的C6-14芳氧基，或(vii)C1-10烷基磺酰氧基，更优选为可任选地被1～3个选自卤素，C1-6烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的C6-14芳氧基的情形。
(19)上述情形(15)中B为可任选取代的苯基，更优选为被卤素取代的苯基的情形。
(20)上述情形(15)中Y含有3～5个碳原子的二价脂族烃基，更优选为-(CH2)3-，-(CH2)4-或-(CH2)5-的情形。
(21)这样的情形，其中在式(I)中，所述化合物为4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇或其盐，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇或其盐，4-(4-氯苯基)-5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其盐，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇或其盐，或者4-(4-氯苯基)-5-[4-(1-咪唑基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其盐。
优选的式(I)化合物的具体实例包括下列化合物(1)～(7)：
(1)4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑
(2)3-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮
(3)4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑
(4)4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑
(5)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑
(6)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑
(7)5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑。
下文中，这些化合物有时简称为“化合物(1)”，“化合物(2)”等。
6)新化合物
在上述的化合物(I)或其盐中，新化合物为式(Ia)的噻唑衍生物或其盐：
其中R1a代表可任选取代的杂环基，A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或可任选酯化或酰胺化的羧基，B代表可任选取代的芳基，而Y代表二价的脂族烃基；及式(Ib)噁唑衍生物或其盐：
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或可任选取代的氨基，Ab代表被烷基取代的并且可以进一步取代的芳氧基，B代表可任选取代的芳基，而Y代表二价的烃基或杂环基。
上述各式中的取代基的定义与上述式(I)化合物中相应的取代基的定义相同。R1a与R1的可任选取代的杂环基相同。在可取代的芳氧基中，Ab代表作为上述A的实例提出的被烷基取代的且可以进一步取代的芳氧基。该烷基优选为C1-4烷基。该芳氧基优选为C6-14芳基。芳氧基上的取代基实例包括卤素(例如氯，氟，溴)，C1-4烷氧基，C1-4烷基，羟基，C1-6烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)。
Ab优选为被烷基取代的芳氧基，更优选为被C1-4烷基取代的C6-14芳氧基(优选苯氧基)，特别优选下式的基团：
Figure A0081245300281
其中C1-4烷基为甲基，乙基，丙基，异丙基等，优选甲基等。
优选的化合物(Ib)的实例包括下列的化合物：
Ab为被C1-4烷基取代的C6-14芳氧基(优选苯氧基)；R1为可任选取代的五员含氮芳香性杂环基，优选可任选取代的咪唑基，更优选可任选被C1-10烷基取代的咪唑基，特别优选下式的基团：
其中C1-10烷基为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基等，优选C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基和异丙基，更优选甲基等；B为可任选取代的苯基，优选任选被卤素取代的苯基，更优选为下式的基团：
Figure A0081245300283
其中Hal为卤原子，如氟、氯、溴和碘，优选氯等；Y为二价脂族烃基，优选含有1～4个碳原子的二价脂族烃基，更优选C1-4亚烷基，如-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-和-(CH2)4-，特别优选-(CH2)3-。
7)化合物的盐等
本发明的化合物(I)的盐优选为药理学上可接受的盐并且可以是例如与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐或与碱性或酸性氨基酸的盐。优选的与无机碱的盐的实例包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及铝盐，铵盐等。优选的与有机碱的盐的实例包括与三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N′-二苄基乙二胺等的盐。优选的与无机酸的盐的实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的盐。优选的与有机酸的盐包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。优选的与碱性氨基酸的盐包括与精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸的盐，而优选的与酸性氨基酸的盐包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。在这些盐中，钠盐和钾盐是最优选的。
本发明的化合物(I)或其盐可以是水合物的形式。
本发明的化合物(I)可以前药的形式使用。本文所使用的术语“前药”是指生理条件下能够通过酶或胃液的作用于在体内转化成化合物(I)的化合物，即其中是能够通过酶氧化、还原或水解而转化成化合物(I)的化合物，或是能够通过胃液水解而转化成化合物(I)的化合物。化合物(I)的前药包括通过化合物(I)的氨基的酰化、烷基化或磷酸化作用而衍生出来的化合物(例如由化合物(I)的氨基的二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基化，新戊酰氧基甲基化或叔丁基化而衍生出来的化合物)，通过化合物(I)的羟基的酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化作用而衍生出来的化合物(例如通过化合物(I)的羟基的乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化作用而衍生出来的化合物)，以及通过化合物(I)的羧基的酯化或酰胺化而衍生出来的化合物(例如通过化合物(I)的羧基的乙基酯化，苯基酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基碳基氧基乙基酯化，2-苯并[c]呋喃酮基酯化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化而衍生出来的化合物)等。这些化合物可以通过本身已知的方法由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前药可以是能够在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，见″Iyakuhin no Kaihatsu(Development of Drugs)″，vol 7，Molecular Designing，published by Hirokawa Shoten，1990，pages 163-198中的描述。
化合物(I)可以用同位素(如3H，14C，35S，125I)进行标记。
本发明的化合物(I)或其盐包括新的化合物，如式(Ia)的化合物或其盐，以及式(Ib)的化合物或其盐。
8)给药对象
本发明的化合物(I)或其盐(下文中有时简称为“本发明的化合物”)是低毒的并且可以安全地给药于哺乳动物(如人，老鼠，大鼠，兔子，狗，猫，牛，马，猪，猴子)，或者是以本发明的化合物或其盐，或者是以本发明的制剂的形式给药，所述制剂是通过与已知的药理上可接受的载体等相混合而制备的。
9)药物制剂
上述药理上可接受的载体包括多种常用作药物制剂材料的有机或无机载体物质。它们以赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等混到固体制剂中；以溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂，局部止痛剂等混到液体制剂中。根据需要，可以使用防腐剂，抗氧剂，着色剂和甜味剂等添加剂。
优选的赋形剂实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，D-山梨醇，淀粉，胶凝淀粉，糊精，结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，阿拉伯树胶，支链淀粉，轻质的硅脱水物，硅酸铝镁等。
优选的润滑剂实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和胶体二氧化硅。
优选的粘合剂实例包括胶凝淀粉，蔗糖，凝胶，阿拉伯树胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，蔗精，D-甘露醇，海藻糖，糊精，支链淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等。
优选的崩解剂实例包括乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲纤维素钠，羧甲基淀粉钠，低取代的羟丙基纤维素和轻质的硅脱水物。
优选的溶剂实例包括注射用水，生理盐水，Ringer溶液，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油和棉籽油。
优选的增溶剂实例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，海藻糖，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，水杨酸钠和乙酸钠。
优选的悬浮剂实例包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，洁尔灭，氯化苄乙氧铵和甘油单硬脂酸酯；亲水的聚合物，如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；聚山梨醇酯，聚氧乙烯硬化的蓖麻油等。
优选的等渗剂实例包括氯化钠，甘油，D-甘露醇，D-山梨醇和葡萄糖。
优选的缓冲剂实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。
优选的局部止痛剂实例包括苄醇等。
优选的防腐剂实例包括对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸和山梨酸。
优选的抗氧剂实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
优选的着色剂实例包括水溶性的有色焦油染料(例如食物色料，如食物颜色红2号和3号，食物颜色黄4号和5号，食物颜色蓝1号和2号)，不溶的色淀颜料(如上述水溶性可食用焦油染料的铝盐)，及天然色料(如β-胡萝卜素，叶绿素，氧化铁红)。
优选的甜味剂实例包括糖精钠，甘草酸二钾，天冬酰苯丙氨酸甲酯和stevia。
本发明的化合物或包含它的药物制剂(下文中简称为“本发明的制剂”)可以安全地以口服制剂形式给药，如片剂，胶囊(包括软胶囊和微胶囊)，颗粒，粉末，糖浆，乳剂和悬浮液；或者以非口服的形式给药，如注射剂(例如皮下注射剂，静脉注射剂，肌肉注射剂，腹膜内注射剂)，滴灌剂，外用制剂(如鼻制剂，皮肤制剂，软膏剂)，栓剂(如直肠栓剂，阴道栓剂)，丸剂，灌输液，持续释放制剂，滴眼剂，滴鼻剂等。
本发明的制剂可以根据制药技术领域中完全确立的方法来制备，例如根据日本药典中描述的方法来制备。下面详细描述制备这种制剂的一些典型的方法。
例如，口服制剂是通过混合物的模压成型而制备的，所述混合物是通过向活性成分中添加赋形剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂而制备的，需要时再通过本身已知的方法利用包衣物进行包衣，以获得味道掩蔽、肠溶衣或持续释放。
包衣物的实例包括糖包衣物，水溶性薄膜包衣物，肠溶性薄膜包衣物或持续释放性薄膜包衣物。
可作糖包衣物的是蔗糖，而且可以混合使用另外一种或多种选自滑石，沉淀碳酸钙，凝胶，阿拉伯树胶，支链淀粉，巴西棕榈蜡等的成分。
水溶性薄膜包衣物的实例包括纤维素聚合物，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素和甲基羟乙基纤维素；合成的聚合物，如聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[EudragitE(商标)，Rhom Pharma]和聚乙烯吡咯烷酮；及多糖如支链淀粉。
肠溶性薄膜包衣物的实例包括纤维素聚合物，如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，及邻苯二甲酸乙酸纤维素；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标)，Rhom Pharma]，甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标)，RhomPharma]和甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标)，Rhom Pharma]；及天然产物，如虫胶等。
持续释放性薄膜包衣物的实例包括纤维素聚合物，如乙基纤维素；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商标)，RhomPharma]和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标)，Rhom Pharma]等。
上述两种或多种包衣物可以适当的比例混合使用。包衣时，可以使用氧化钛、红色氧化铁等遮蔽剂。
注射剂是通过将活性成分与分散剂(如聚山梨醇酯80，聚氧乙烯硬化的蓖麻油60，聚乙二醇，羧甲基纤维素，海藻酸钠)，防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄醇，氯丁醇，苯酚)，等渗剂(如氯化钠，甘油，D-甘露醇，D-山梨醇，葡萄糖)等溶解、悬浮或乳化在含水溶剂(如蒸馏水，生理盐水，Ringer溶液)或油质溶剂(例如植物油，如橄榄油，芝麻油，棉籽油，玉米油；丙二醇)中而制备的。如果需要，可以使用增溶剂(如水杨酸钠，乙酸钠)，稳定剂(如人血清白蛋白)，止痛剂(如苄醇)等添加剂。
化合物(I)或其盐在本发明的制剂中的含量为例如0.1～100％重量。
10)剂量等
本发明制剂的剂量可以根据给药对象，给药途径，临床条件以及其它因素而变化。但是一般情况下，在口服给药于成人时，作为活性成分的本发明的化合物以一个剂量约0.05～500mg/kg体重，优选约0.5～100mg/kg体重的剂量给药。优选每天给药该剂量1～3次。
当本发明的制剂通过口腔给药于患有周围神经疾病(例如糖尿病性神经病)的成年病人时，作为活性成分的本发明化合物的单个给药剂量为约0.05～50mg/kg体重，优选约0.2～4mg/kg体重。优选每天给药该剂量1～3次。
11)作用及伴随药物等
本发明的制剂具有促进神经营养蛋白(特别是NGF，BDNF，NT-3)产生/分泌的活性。
本发明的制剂还具有提高运动神经传导速度和感觉神经传导速度的活性。
本发明的制剂几乎不产生副作用并且能够用作预防/治疗周围神经疾病(如糖尿病性神经病，癌症治疗诱发的神经病)的药剂，预防/治疗糖尿病性心肌病的药剂，预防/治疗周围神经受伤的药剂，预防/治疗脊柱受伤的药剂，预防/治疗肌肉萎缩性脊侧索硬化(ALS)的药剂，预防/治疗多发性硬化的药剂，预防/治疗脑局部缺血疾病的药剂，预防/治疗Alzheimer型老年痴呆症的药剂，预防/治疗Parkinson氏病或Huntington舞蹈病的药剂，预防/治疗抑郁症的药剂，预防/治疗炎症性肠疾病的药剂，改善周围神经疾病的药剂，或改善脑代谢失调的药剂。
本发明的制剂还可以用作慢性疼痛(例如癌痛等)，伴随痴呆的行为异常(如神志恍惚，侵略性等)，焦虑等的预防/治疗药剂。
本发明的制剂还可以用作感觉异常或受伤导致的疼痛等的预防/治疗药剂。
本发明的制剂还可以用作预防或治疗下列疾病的药剂，如糖尿病(例如胰岛素依赖的(I型)糖尿病，非胰岛素依赖的(II型)糖尿病)，葡萄糖耐受性降低，高血脂(例如高甘油三酯血症，高胆固醇症，低-高-密度-脂蛋白症，餐后高血脂症等)，高胰岛素血症，肥胖，食欲亢奋，高血压，心血管疾病(例如动脉粥样硬化等)；或者与这些疾病中某些并发的综合症(例如综合症X，内脏脂肪肥胖综合症等)。
本发明的制剂具有增加去极化作用诱导的Ca2+流入的活性，NF(核因子)
Figure A0081245300331
B抑制的活性等。
本发明的制剂可以与下列药物组合使用：如抗糖尿病药物，糖尿病并发症治疗剂，抗高血脂药物，抗高血压或低血压药物，抗肥胖药物，利尿剂，化疗剂，免疫治疗剂等(下文中有时简称为“伴随药物”)。这种情况下，对本发明制剂的给药时间与伴随药物的给药时间没有限制，而是可以同时或错开时间给药于患者。伴随药物的剂量可以根据临床上采用的剂量适当地选取。在本发明的制剂中所使用的化合物(I)或其盐与伴随药物的比例可以根据给药对象，给药途径，所治的疾病，临床症状，并发症，及其它因素适当地选择。例如，在给药对象是人的情况下，伴随药物可以按每重量份的化合物(I)或其盐0.01～100重量份的量来使用。
抗糖尿病药物的实例包括胰岛素制剂(如通过萃取牛或猪胰腺而得到的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术利用大肠杆菌或酵母合成的人胰岛素制剂；胰岛素-锌；鱼精蛋白-胰岛素-锌)，胰岛素敏化剂(如皮欧格力太腙盐酸盐，troglitazone，rosiglitazone或其马来酸盐，JTT-501，MCC-555，YM-440，GI-262570，KRP-297，FK-614，CS-011)，α-萄糖苷酶抑制剂(如voglibose，阿卡波糖，米格列醇(miglitol)，乙格列酯(emiglitate))，双胍(如苯乙双胍，二甲双胍，丁二胍)，磺酰脲(如甲苯磺丁脲，优降糖，甲磺吡脲，氯磺丙脲，甲磺氮卓脲，乙酰苯磺酰环己脲，氯磺丙脲，谷胱甘肽)，及其它胰岛素促分泌剂(如repaglinide，senaglinide，mitiglinide或其钙盐水合物，GLP-1，nateglinide)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278，PT-100，P32/98)，β3促效药(例如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140)，香树精促效药(例如pramlintide)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸)，糖原异生抑制剂(如糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运)抑制剂(如T-1095)等。
糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(如特力他，依帕斯他，zenarestat，zopolrestat，fidarestat(SNK-860)，minalrestat(ARI-509)，CT-112)，神经营养因子(如NGF，NT-3)，AGE抑制剂(例如ALT-945，pimagedine，pyradoxamine，溴化N-苯酰基噻唑啉翁(ALT-766)，EXO-226)，活性氧清除剂(如硫辛酸)，脑血管扩张剂(如tioburide)等。
抗高血脂药物的实例包括抑制素类化合物，其为胆固醇合成抑制剂(如帕伐他丁，西伐他丁，洛伐他丁，atorvastatin，氟伐他丁，cerivastatin或其盐(例如钠盐))，角鲨烯合酶抑制剂或具有降低甘油三酸酯作用的贝特类(fibrate)化合物(如苯扎贝特，安妥明，双贝特，克利贝特)等。
抗高血压药剂的实例包括血管紧缩素转化酶抑制剂(如卡托普利，依那普利，地拉普利)，血管紧缩素II拮抗剂(如losartan，candesartan cilexetil)，钙拮抗剂(例如马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，efonidipine，尼卡地平)，可乐定等。
抗肥胖药物的实例包括作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(如右旋氟苯丙胺，苯氟拉明，苯丁胺，西布茶明，anfepramon，右旋苯丙胺，马吲哚，苯基丙醇胺，氯苄苯丙胺)，胰脂肪酶抑制剂(如orlistat)，β3促效药(如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140)，降低食欲肽(如leptin，CNTF(纤毛神经营养因子))，肠促胰酶肽促效药(如lintitript，FPL-15849)等。
利尿剂的实例包括黄嘌呤衍生物(如可可碱与水杨酸钠，可可碱与水杨酸钙)，噻嗪类制剂(如乙噻嗪，环戊氯噻嗪，三氯噻嗪，双氢氯噻嗪，氢氟甲噻嗪，苯基二氢氯噻，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪)，抗醛甾酮制剂(如安体舒通，氨苯蝶啶)，碳酸脱水酶抑制剂(如乙酰唑胺)，氯苯磺酰胺制剂(如氯噻酮，强速尿灵，茚磺苯酰胺)，阿佐酰胺，异山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺等。
化疗剂的实例包括烷基化药物(如环磷酰胺，异环磷酰胺)，代谢拮抗剂(如氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶)，抗癌性抗生物质(如丝裂霉素，阿霉素)，来源于植物的抗癌抗菌素(如长春新碱，去乙酰长春酰胺，红豆杉醇)，顺氯氨铂，卡波铂，足叶乙甙等。其中，优选5-氟尿嘧啶衍生物如去氧氟脲苷和新去氧氟脲苷。
免疫治疗剂的实例包括来源于微生物或来源于细菌的组分(如胞壁酰基二肽衍生物，溶链菌)，免疫强化剂多糖(如蘑菇多糖，裂裥菌素，苛丽碱)，基因工程的细胞因子(如干扰素，白细胞间介素(IL))，集落刺激药物(如粒细胞集落刺激因子，促红细胞生成素)等。其中，优选IL-1，IL-2，IL-12等。
此外，那些改善恶病质的作用已经得到动物模型或临床确认的药物，即环加氧酶抑制剂(如消炎痛)(Cancer Research，vol.49，pp.5935-5939，1989)，黄体酮衍生物(如甲地孕酮乙酸酯)(Journal of Clinical Oncology，vol.12，pp.213-225，1994)，糖皮质激素(如地塞米松)，灭吐灵药物，四氢大麻酚药物(上述参考文献适用于二者)，改善大鼠脂肪代谢的药物(如二十碳五烯酸)(British Journal of Cancer，vol.68，pp.314-318，1993)，生长激素，IGF-1，及恶病质诱导因子TNF-α、LIF、IL-6或制瘤素M的抗体，均可以与本发明的制剂组合使用。
另外，糖化抑制剂(如ALT-711)，神经再生刺激物(如Y-128，VX853，prosaptide)，抗抑郁剂(如去甲丙咪嗪，阿米替林，丙咪嗪)，抗惊厥药(如拉莫三嗪)，抗心律失齐药物(如脉律定)，乙酰胆碱受体配体(如ABT-594)，内皮素受体拮抗剂(如ABT-627)，一元胺再吸收抑制剂(如曲马多)，麻醉止痛剂(如吗啡)，GABA受体配体(如gabapentin)，α-2受体配体(如可乐宁)，病灶止痛剂(如辣椒素)，蛋白激酶C抑制剂(如LY-333531)，抗焦虑药(如苯并二氮)，磷酸二酯酶抑制剂(如sildenafil)，多巴胺受体配体(如阿朴吗啡)等均可与本发明的制剂组合使用。
将本发明的制剂与上述伴随药物组合使用可提供良好的效果，例如强化本发明制剂或伴随药物作用的效果，降低本发明的制剂或伴随药物剂量的效果，降低本发明制剂或伴随药物副作用的效果等。
12)制备化合物的方法
本发明的化合物(I)可以通过本来已知的方法来制备。这种方法的实例包括下述方法或其修正，以及JP-A-S58-183676，JP-A-S59-190979和JP-A-H09-323983中所描述的方法或其修正。
方法A
Figure A0081245300361
其中Z代表卤原子，其它符号的意义同上。
Z的卤原子包括氯，溴和碘。
所需要的化合物(I-1)是通过化合物(II)与硫脲反应而制备的。该反应在不存在或存在对反应呈惰性的溶剂下进行。该惰性反应溶剂的实例包括醇，如甲醇和乙醇；芳烃，如甲苯和二甲苯；四氢呋喃，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙酸和水。可以适当比例混合使用两种或多种上述溶剂。该反应可以在作为去酸剂的碱的存在进行，而且所述的碱包括例如有机胺，如三乙基胺，N-甲基吗啉和N，N-二甲基苯胺；碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，乙酸钾和乙酸钠。这些碱的用量相对于化合物(II)而言为约1～5摩尔当量。该反应的温度一般为约0～200℃，优选约30～150℃。反应时间一般为约0.5～20小时。如此得到的化合物(I-1)可以通过已知的分离/纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、溶剂置换、色谱等进行分离与纯化。
方法B
Figure A0081245300371
其中的符号的意义同上。
化合物(I-2)是通过转化化合物(I-1)的氨基而制备的。该反应是在本来已知的Sandmeyer反应的条件下进行的，即在溶剂中存在盐酸或氢溴酸的情况下进行的。所述溶剂的实例包括醇，如甲醇和乙醇；醚，如四氢呋喃和二噁烷；芳香胺，如喹啉和吡啶；丙酮，二甲亚砜，磷酸，乙酸和水。可以适当比例混合使用两种或多种上述溶剂。对于重氮化反应，可以使用亚硝酸或亚硝酸盐如亚硝酸钠作为重氮化试剂。也可以使用亚硝酰卤如亚硝酰氯。相对于化合物(I-1)，这种重氮化试剂的用量为约1～5摩尔当量。作为该反应中要使用的一价或二价铜盐，可以提及氯化亚铜(I)，溴化亚铜(I)，碘化亚铜(I)，氯化铜(II)，溴化铜(II)，碘化铜(II)等，且该盐相对于化合物(I-1)的用量为约1～5摩尔当量。反应温度一般为约-20～200℃，优选为约0～150℃。反应时间一般约0.5～20小时。
该反应也可以通过在一价或二价铜盐的存在下于对反应呈惰性的溶剂中使亚硝基烷烃发生反应来进行。所述的溶剂包括醚，如四氢呋喃和二噁烷；乙腈，丙酮，二甲亚砜等。可以适当比例混合使用两种或多种上述溶剂。要使用的一价或二价铜盐包括氯化亚铜(I)，溴化亚铜(I)，碘化亚铜(I)，氯化铜(II)，溴化铜(II)，碘化铜(II)等，且该盐相对于化合物(I-1)的用量为约1～5摩尔当量。要使用的亚硝基烷烃的实例包括亚亚硝基叔丁烷，亚硝基异戊烷等，且所使用的亚硝基烷烃的量相对于化合物(I-1)为约1～5摩尔当量。反应温度一般为约-20～200℃，优选为约0～150℃。反应时间一般为约0.5～20小时。如此得到的化合物(I-2)可以通过已知的分离/纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、溶剂置换、色谱等进行分离与纯化。
方法C
Figure A0081245300381
其中的符号的意义同上。
举例来说，化合物(I-3)是通过化合物(I-2)与化合物(III)反应而制备的。该反应一般是在碱的存在下于对反应呈惰性的溶剂中进行的。当化合物(III)中的R1a为可任选取代的氨基时，可以使用过量的化合物(III)作为溶剂。该惰性溶剂的实例包括醇，如甲醇和乙醇；芳烃，如甲苯和二甲苯；醚，如四氢呋喃和二噁烷；N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，乙腈和水。可以适当比例混合使用两种或多种上述溶剂。所述碱的实例包括有机胺，如三乙基胺，N-甲基吗啉和N，N-二甲基苯胺；碱金属盐，如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸钠；金属氢化物，如氢化钠；甲醇钠和乙醇钠。化合物(III)相对于化合物(I-2)的用量一般为约1～10摩尔当量。如果化合物(III)中的R1a为可任选取代的氨基，则化合物(III)相对于化合物(I-2)的用量一般为约1～50摩尔当量。当使用碱时，该碱相对于化合物(I-2)的用量一般为约1～5摩尔当量。反应温度一般为约0～200℃，优选为约30～150℃。反应时间一般为约0.5～20小时。如此得到的化合物(I-3)可以通过已知的分离/纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、溶剂置换、色谱等进行分离/纯化。
方法D
举例来说，式(Ib)的化合物可以通过使式(IV)的化合物进行本来已知的Mitsunobu反应而制备：
Figure A0081245300382
其中的符号的意义同上，并且可以通过使式(V)：H-Ab的化合物进行本身已知的Mitsunobu反应而制备，其中的符号的意义同上。
该反应一般是在惰性溶剂中在有机磷化合物和亲电试剂的存在下进行的。
所述惰性溶剂的实例包括卤化烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷)，芳烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯)，醚(例如乙醚，异丙醚，四氢呋喃，二噁烷)，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜。可以适当比例混合使用两种或多种上述溶剂。该溶剂优选芳烃或醚，特别优选甲苯或四氢呋喃。
有机磷化合物的实例包括三苯基膦，三丁基膦。
亲电试剂的实例包括偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯，偶氮二羰基哌嗪。
有机磷化合物和亲电试剂相对于化合物(IV)的用量一般为约1～5摩尔当量。反应温度一般为约-50～150℃，优选为约-10～120℃。反应时间一般为约0.5～20小时。
如此得到的化合物(Ib)可以通过已知的分离/纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、溶剂置换、色谱等进行分离和纯化。
上述方法A～D中使用的原料化合物和所需化合物可以形成盐。这种盐的实例包括上面化合物(I)所涉及的那些盐。
上述化合物(II)，(III)，(IV)和(V)可以根据本身已知的方法(如WO97/36882中所描述的方法或其类似的方法)来制备。
下面的实施例旨在用来更详细地描述本发明，而不应以任何方式将这些实施例理解成是对本发明范围的限制。除非另外说明，否则％表示重量百分数。室温表示1～30℃。
制剂实施例1(胶囊的制备)
1)化合物(1)                30mg
2)细碎的纤维素             10mg
3)乳糖                     19mg
4)硬脂酸镁                 1mg
                     总计  60mg
将1)，2)，3)和4)混合并填充凝胶胶囊。
制剂实施例2(片剂的制备)
1)化合物(1)                30g
2)乳糖                     50g
3)玉米淀粉                 15g
4)羧甲基纤维素钙           44g
5)硬脂酸镁                 1g
                   1000片  140g
将全部量的1)，2)和3)以及30g的4)与水一起捏和，并在真空干燥之后对该混合物进行造粒。将该颗粒混合物与14g的4)和1g的5)混合，并利用压片机将所得到的混合物制成片剂，得到每片含30mg化合物(1)的片剂1000片。
制剂实施例3(胶囊的制备)
1)化合物(5)                30mg
2)细碎的纤维素             10mg
3)乳糖                     19mg
4)硬脂酸镁                 1mg
                     总计  60mg
将1)，2)，3)和4)混合并填充凝胶胶囊。
制剂实施例4(片剂的制备)
1)化合物(5)                30g
2)乳糖                     50g
3)玉米淀粉                 15g
4)羧甲基纤维素钙           44g
5)硬脂酸镁                 1g
                   1000片  140g
将全部量的1)，2)和3)以及30g的4)与水一起捏和，并在真空干燥之后对该混合物进行造粒。将该颗粒混合物与14g的4)和1g的5)混合，并利用压片机将所得到的混合物制成片剂，得到每片含30mg化合物(5)的片剂1000片。
制剂实施例5(膜包衣的片剂的制备)
[包衣剂的制备]
将209.6g羧丙基甲基纤维素2910(TC-5)和42.0g聚乙二醇6000(聚乙二醇6000)溶解于2520g纯水中。在所得到的溶液中，分散28.0g氧化钛和0.4g黄色氧化铁，得到包衣剂。
[普通片剂的制备]
在流态化造粒干燥器(FD-3S，POWREX)中，将62.5g化合物(5)、3738g乳糖和750.0g玉米淀粉混合均匀。在该干燥器中一边进行造粒一边喷洒其中溶解了150g羟丙基纤维素(HPC-L)的水溶液。然后，在该在流态化造粒干燥器进行干燥。
所得到的颗粒通过具有1.5mm冲击筛的Power-Mill粉碎机(P-3，Showa Machinery Co.，Ltd.)粉碎，得到粉碎了的粉末。向4136g的粉碎了的粉末中，加入220g交联羧甲纤维素纳和44g硬脂酸镁，并于滚筒式混合器(TM-15，Showa Machinery Co.，Ltd.)中混合，得到压片用的颗粒。通过冲孔8.5mm的旋转压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.)按200mg的重量对所得到的颗粒进行压片，得到普通的片剂(制片压力：7KN/冲孔)。
[膜包衣的片剂的制备]
在Driacoater包衣机(DRC-500，POWREX)中，将上述包衣剂喷洒到所得到的普通片剂上，得到19000片薄膜包衣的片剂，该片剂具有下列配方，并且每片含有2.5mg的化合物(5)。
普通片剂的配方(每片的组成)
1)化合物(5)              2.5mg
2)乳糖                   149.5mg
3)玉米淀粉               30.0mg
4)交联羧甲纤维素钠       10.0mg
5)羟丙基纤维素           6.0mg
6)硬脂酸镁               2.0mg
                   总计  200.0mg
薄膜包衣的片剂的配方(每片的组成)
1)普通片剂               200.0mg
(薄膜成分)
2)羟甲基纤维素2910        5.24mg
3)聚乙二醇6000            1.05mg
4)氧化钛                  0.7mg
5)黄色氧化铁              0.01mg
                    总计  207.0mg
制剂实施例6(膜包衣的片剂的制备)
按与制剂实施例5相同的方法制备19000片具有下列配方且每片含有15mg化合物(5)的片剂，只是化合物(5)和乳糖的用量分别为375.0g和3425g。
普通片剂的配方(每片的组成)
1)化合物(5)               15.0mg
2)乳糖                    137.0mg
3)玉米淀粉                30.0mg
4)交联羧甲纤维素钠        10.0mg
5)羟丙基纤维素            6.0mg
6)硬脂酸镁                2.0mg
                    总计  200.0mg
薄膜包衣的片剂的配方(每片的组成)
1)普通片剂                200.0mg
(薄膜成分)
2)羟甲基纤维素2910        5.24mg
3)聚乙二醇6000            1.05mg
4)氧化钛                  0.7mg
5)黄色氧化铁              0.01mg
                    总计  207.0mg
制剂实施例7(膜包衣的片剂的制备)
按与制剂实施例5相同的方法制备19000片具有下列配方且每片含有60mg化合物(5)的片剂，只是化合物(5)和乳糖的用量分别为1500.0g和2300g。
普通片剂的配方(每片的组成)
1)化合物(5)               60.0mg
2)乳糖                   92.0mg
3)玉米淀粉               30.0mg
4)交联羧甲纤维素钠       10.0mg
5)羟丙基纤维素           6.0mg
6)硬脂酸镁               2.0mg
                   总计  200.0mg
薄膜包衣的片剂的配方(每片的组成)
1)普通片剂                   200.0mg
(薄膜成分)
2)羟甲基纤维素2910           5.24mg
3)聚乙二醇6000               1.05mg
4)氧化钛                     0.7mg
5)黄色氧化铁                 0.01mg
                       总计  207.0mg
参考实施例1A Schwann细胞的培养
Schwann细胞的制备如下，先用含0.01％脱氧核糖核酸酶(DNase，由Sigma生产)的0.25％胰蛋白酶对从10个新生SD大鼠中收集的背脊根神经节进行酶处理，然后由所得到的细胞群进行克隆。这样，细胞就被分配到聚L-赖氨酸涂布的直径60mm的皮氏培养皿中，并于最少的基本培养基中进行培养。所述培养基包含10％新生小牛血清(FCS)，0.5％葡萄糖，20μg/ml庆大霉素和2.5μg/ml两性霉素B。培养3天之后，用补充了DNA合成抑制剂胞嘧啶阿拉伯糖苷的相同的培养基替换该培养基，然后培养2天以上，以去除迅速生长的成纤维细胞。然后，用补充了50μg/ml牛脑垂体提取物(由Sigma生产)和10-5M毛喉素(由Sigma生产)代替10-5M DNA合成抑制剂的新鲜培养基替换该培养基，由此活化Schwann细胞的增殖。如此得到的Schwann细胞用补充了10％FCS的Dulbecco′s修饰的Eagle培养基(DMEM)进行培养。由此，Schwann细胞分布在聚L-赖氨酸涂布的48-孔板上，并在二氧化碳培养箱(37℃，5％二氧化碳)培养，直至融合为止。去除培养基之后，用含0.5％牛血清白蛋白(Fraction V，由Sigma生产)的DMEM洗涤细胞。将补充了0.5％牛血清白蛋白且含预定浓度试验化合物的DMEM加到Schwann细胞中。将该Schwann细胞在二氧化碳培养箱中培养24小时。
实验实施例1
促进神经营养蛋白产生/分泌的活性
回收参考实施例1A的每一轮中得到培养液，并就其中的神经营养蛋白的含量进行分析。NGF是通过Murase等在Biochemistry International，vol.22，p.807(1990)所描述的酶免疫测定法进行分析的。于是，将抗-NGF的抗体(100μg/ml)(利用老鼠NGF作抗原并使携带该抗原的新西兰白化兔子免疫而得到的抗体)分配成10-μl的几份于96孔的圆底板孔中，并通过室温下的静置使抗体吸附持续2小时。去除抗体之后，用洗涤液洗涤每个孔3次。将10-μl一份的上述回收培养液或标准的NGF溶液放置于每个板孔中，并使培养板在室温下静置2.5小时。每个板孔洗涤3次之后，向其中加入20μl生物素化的抗-NGF抗体(35ng/ml)，然后静置于4℃下过夜。该生物素化的抗-NGF抗体是这样制备的，即将D-生物素基-ε-氨基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.48mg/μl，由Boehringer Mannheim制备)加到IgG(35μg/100μl)中，使反应在室温下继续进行2小时，然后用100μl 1M的三氨基甲烷盐酸缓冲液(Tris-hydrochloride buffer，pH8.0)终止该反应。洗涤生物素化的抗-NGF抗体之后，加入20μl β-D-半乳糖苷酶标记的链霉抗生物素蛋白(streptoavidin，由Boehringer Mannheim生产)，并使混合物在室温下静置1小时。洗涤之后，向底物中加入30μl 4-羟甲香豆素基(4-methylumbelliferyl)-β-D-半乳糖苷(由Sigma生产)(10μg/μl)，使反应在室温下进行4小时，然后通过加入130μl 0.1M甘氨酸-氢氧化钠缓冲液(pH10.3)使反应终止，并测定所产生的4-羟甲香豆素(4-methylumbelliferone)的荧光强度(Ex：360nm；Em：450nm)。根据标准曲线计算NGF的量，并以相对于按相同方式处理但不加试验化合物的细胞所产生和分泌的NGF(对照)的量的相对倍数来表示。按与NGF分析试验相同的方式，使用抗-BDNF抗体(由Promega生产)和标准的BDNF(由Peprotech生产)对BDNF进行分析。
化合物(1)和(5)在10-4～10-8M浓度下表现出优异的促进NGF和BDNF产生/分泌的活性。
实验实施例2
在大鼠周围和脑组织中促进神经营养蛋白产生/分泌的活性
通过将链脲菌素(STZ)以70mg/kg体重的剂量注射到6周龄SD大鼠的尾静脉中建立糖尿病性神经病模型。4周之后，通过口腔将0.1～3mg/kg体重的化合物(5)给药4周，并收集每种组织。对于所收集的组织，补充25～40倍于湿组织重量的中断缓冲液(0.1M三氨基甲烷盐酸缓冲液，pH7.6，含有1M氯化钠，2％BSA，2mM EDTA，80胰蛋白酶单位/L的抑蛋白酶肽和0.02％叠氮化钠)，并对其进行超声波处理。在15,000rpm下离心30分钟之后，用上清液作样品并按与实验实施例1相同的方式测定NGF和BDNF的含量。
化合物(5)在坐骨神经和海马状突起的位置表现出优异的促进NGF和BDNF产生/分泌的活性。结果示于表1中。
[表1]处理                 BDNF(ng/g组织)              NGF(pg/g组织)
              坐骨         海马状         坐骨        海马状
              神经          突起          神经         突起未处理          6.0±1.1*    3.4±0.6*    430±127621±166加有STZ的组            3.7±0.9      2.7±0.5      282±173524±107加有STZ和化合物(5)的组   5.0±0.6*    3.5±0.3*    495±143*    738±105*
平均值±SD(n＝8～9)
*：p＜0.05vs STZ组(t-检验)
实验实施例3
通过将链脲菌素(STZ)以70mg/kg体重的剂量注射到6周龄SD大鼠的尾静脉中建立糖尿病性神经病模型。4月的圈养之后，将悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素中的化合物(5)以10mg/kg体重/天的量通过口服给药4个月。给药之后，用戊巴比妥麻醉大鼠，并利用加热的电炉和电灯使大鼠的体温保持为37℃。
然后，利用感应电位试验装置(Neuropack 2，由Nihon Kohden制造)按下列方式测定运动神经和感觉神经的传导速度。
[运动神经传导速度的测定]
将针状电极置于大鼠的大腿和踝处。然后，以大体上1.6mA刺激坐骨神经或胫神经，并记录来自足底肌肉动作电位。由两个不同刺激部位的距离和反应时间来计算运动神经的传导速度。
[感觉神经传导速度的测定]
以大体上0.8mA刺激大鼠腓肠神经的最接近或末梢部位，并记录足底皮肤处的电位。由两个不同刺激部位的距离和反应时间来计算感觉神经的传导速度。
结果示于表2中。在该表中，MNCV和SVCV分别代表运动神经的传导速度和感觉神经的传导速度。
[表2]处理                   MNCV(m/s)               SNCV(m/s)未处理                 53.2±4.9##           40.7±5.5##加有STZ的组                   38.6±3.5              29.9±2.5加有STZ和化合物(5)的组          54.9±7.6**           41.1±7.9**
平均值±SD(n＝5～8)
**：p＜0.01 vs STZ组(Dunnet检验)
##：p＜0.01 vs STZ组(t-检验)
如表2所示，与正常组相比，给用了STZ组的运动神经和感觉神经的传导速度降低了。但是在给用了化合物(5)的组中，两种神经的传导速度得到了恢复。
实验实施例4
通过将链脲菌素(STZ)以70mg/kg体重的剂量注射到6周龄SD大鼠的尾静脉中建立糖尿病性神经病模型。4月的圈养之后，将悬浮于0.5％(w/v)甲基纤维素中的化合物(5)以10mg/kg体重/天的量通过口服给药1个月。给药之后，进行痛觉过敏试验，利用压力刺激痛觉计(由Ugo Basil制造)测定后肢的痛觉阈值。
同时，从脑干中收集桥脑，以测定神经营养因子的含量。按与实验实施例2相同的方式测定BDNF含量。按与实验实施例2相同的方式测定NT-3含量，只是使用抗-NT-3抗体(Brain Res.1994，12，pp.143-146；Clin Chim Acta1994，227，pp.23-36)。
结果示于表3和表4中。
[表3]
处理                      痛觉阈值(g)
未处理                     117±8##
加有STZ
的组                       74±8
加有STZ和
化合物(5)的组              109±19**
平均值±SD(n＝10)
**：p＜0.01 vs STZ组(Dunnet检验)
##：p＜0.01 vs STZ组(t-检验)
[表4]
处理                 BDNF(pg/g组织)      NT-3(pg/g组织)
未处理                3209±883##        323±64##
加有STZ
的组                  1447±794           215±58
加有STZ和
化合物(5)的组         4151±1161**       352±118**
平均值±SD(n＝10)
**：p＜0.01 vs STZ组(Dunnet检验)
##：p＜0.01 vs STZ组(t-检验)
如表3所示，与正常组相比，给用了STZ的组的痛觉阈值降低了。然而，在给用了化合物(5)的组中，痛觉过敏得到了改善。
如表4所示，与正常组相比，给用了STZ的组的脑桥中的BDNF和NT-3的量降低了。然而，在给用了化合物(5)的组中，这些量却增加了。
实施例1
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，2-甲基苯酚(340mg)，三丁基膦(640mg)和四氢呋喃(20ml)的混合物中，滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并搅拌所得混合物5小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(385mg，60％)结晶。用丙酮-异丙醚对其进行重结晶。无色的棱柱形结晶。熔点110-111℃。
NMR(CDCl3)δ：2.15-2.35(2H，m)，2.24(3H，s)，2.75(3H，s)，3.18(2H，t，J＝7.5Hz)，4.06(2H，t，J＝5.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，t，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.2(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例2
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，4-甲氧基苯酚(390mg)，三丁基膦(640mg)和四氢呋喃(20ml)的混合物中，滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并将所得混合物搅拌3小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(490mg，73％)结晶。用异丙醚-己烷对其进行重结晶。无色的针状结晶。熔点53-54℃。
实施例3
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，3-甲氧基苯酚(390mg)，三丁基膦(640mg)和四氢呋喃(20ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并将所得混合物搅拌3小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)唑(470mg，70％)，其为油状物。
NMR(CDCl3)δ：1.9-2.1(4H，m)，2.77(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.82(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.85-6.95(4H，m)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例4
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(500mg)，2-乙氧基苯酚(435mg)，三丁基膦(640mg)和四氢呋喃(20ml)混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.37g)，并将所得混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-乙氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，得到390mg(57％)的无色针状结晶。熔点96-97℃。
实施例5
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(300mg)，2-甲氧基苯酚(340mg)，三丁基膦(550mg)和四氢呋喃(15ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.18g)，并将所得混合物搅拌24小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(275mg，69％)结晶。用乙酸乙酯-异丙醚对其进行重结晶。无色的针状结晶。熔点72-73℃。
实施例6
室温下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(670mg)，4-羟基苯甲酸甲酯(320mg)，三苯基膦(551mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，957mg)，并将所得混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-[4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯结晶(520mg，51％)。用乙酸乙酯-异丙醚对其进行重结晶。无色的棱柱形结晶。熔点111-112℃。
实施例7
室温下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(500mg)，4-氰基苯酚(192mg)，三苯基膦(505mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，836mg)，并将所得混合物搅拌2小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-5-[4-(4-氰基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(650mg)。用乙酸乙酯-异丙醚对其进行重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(430mg，66％)。熔点110-114℃。
实施例8
于85-90℃下，搅拌4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁基甲磺酸酯(350mg)，4-氯苯酚(259mg)，无水碳酸钾(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物2小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，生成物用100ml水洗涤并通过无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到5-[4-(4-氯苯氧基)丁基]-4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶，并用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到得到浅黄色棱柱形结晶(175mg，50％)。熔点81-82℃。
实施例9
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(3.32g)，4-羟基苯甲酸甲酯(2.28g)，三苯基膦(3.93g)和四氢呋喃(50ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，6.53g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-[4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯结晶，并经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到无色针状结晶(3.81g，82％)。熔点106-108℃。
实施例10
冰冷却下，向4-[4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯(930mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中逐步加入氢化铝锂(76mg)，并将所得混合物搅拌1小时。小心地向反应混合物中加入0.3ml水，过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤滤纸上的剩余物。滤液浓缩之后，向剩余物中加入异丙醚，得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(4-羟基甲基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(750mg，86％)结晶。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到无色的棱柱形结晶。熔点106-107℃。
实施例11
向4-[4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸甲酯(1.86g)，四氢呋喃(20ml)和乙醇(10ml)的混合物中加入15ml 1N的氢氧化钠水溶液，并将所得到的混合物在60-65℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，然后用10％的柠檬酸水溶液稀释，滤出沉淀物，用水洗涤并风干，得到4-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丁氧基]苯甲酸结晶。经四氢呋喃-异丙醚重结晶，得到无色的棱柱形结晶(1.15g，51％)。熔点214-216℃。
实施例12
在85-90℃下，搅拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(800mg)，4-三氟甲氧基苯酚(713mg)，无水碳酸钾(553mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层用0.5N的氢氧化钠水溶液(50ml×2)和水(100ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(594mg，61％)。熔点85-86℃。
实施例13
在85-90℃下，搅拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(800mg)，4-氰基苯酚(477mg)，无水碳酸钾(553mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层用0.5N的氢氧化钠水溶液(50ml×2)和水(100ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(700mg，84％)。熔点93-94℃。
实施例14
在85-90℃下，搅拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(1.05g)，4-三氟甲基苯酚(650mg)，无水碳酸钾(574mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层用0.5N氢氧化钠水溶液(50ml×2)和水(100ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(3∶2，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(299mg，24％)。熔点80-82℃。
实施例15
室温下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(170mg)，2-甲氧基苯酚(124mg)，三丁基膦(202mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，435mg)，并将所得混合物搅拌14小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙酸乙酯-己烷重结晶后，得到无色的棱柱形结晶(64mg，29％)。熔点81-82℃。
实施例16
加热回流下，搅拌2-氯-4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁酸乙基酯(1.50g)，粉末锌(4.50g)和乙酸(30ml)的混合物1小时。滤除不溶物，并浓缩滤液。剩余物用100ml饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到1.18g的油状物。将该油状物溶解于四氢呋喃(10ml)，冰冷却下向其中逐步加入氢化铝锂(127mg)，并将所得混合物搅拌1小时。将水(0.5ml)小心地加到反应混合物中，过滤所得到的混合物，滤纸上的剩余物用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到油状的4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁醇(800mg，69％)。
NMR(CDCl3)δ：1.5-1.9(5H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，3.69(2H，t，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝3.5Hz)，7.05(1H，d，J＝3.5Hz)，7.76(1H，s)
实施例17
室温下，向4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁醇(800mg)，2-甲氧基苯酚(770mg)，三丁基膦(1.24g)和四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，2.61g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(5-氯-2-噻吩基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]噁唑(420mg，37％)。
NMR(CDCl3)δ：1.8-2.0(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.85(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，6.85-6.95(5H，m)，7.04(1H，d，J＝4.5Hz)，7.76(1H，s)
实施例18
加热回流下，搅拌5-溴-5-(5-氯-2-噻吩羰基)戊酸乙酯(1.46g)，硫脲(0.64g)乙醇(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到1.30g黄色固体。将该固体溶解于乙酸(20ml)，向其中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(518mg)。加热回流下搅拌该混合物1小时。反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到1.40g的黄色油状物。将该油状物溶解于四氢呋喃(10ml)，在冰冷却下向其中逐步加入氢化铝锂(152mg)。将该混合物搅拌1小时。将水(0.5ml)小心加到反应混合物中，过滤所得到的混合物，滤纸上的剩余物用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液得到1.08g黄色油状物。室温下，向该油状物(1.08g)，2-甲氧基苯酚(745mg)，三丁基膦(1.20g)和四氢呋喃(20ml)的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，2.61g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-2-(1-吡咯基)噻唑结晶。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(584mg，4-步的总产率为32％)。熔点77-78℃。
实施例19
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(600mg)，2-甲氧基苯酚(500mg)，三丁基膦(800mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.74g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶(272mg，34％)。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后得到无色的棱柱形结晶。熔点109-110℃。
实施例20
在氮气氛中，于40-45℃下搅拌4-(4-氯苯基)-2-(1-吡唑基)-5-噁唑丙醇(1.02g)，2-甲氧基苯酚(1.20g)，氰基亚甲基三丁基正膦(2.0g，由Tokyo Kasei制备)和四氢呋喃(20ml)的混合物1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(1-吡唑基)噁唑结晶(702mg，51％)。经丙酮-己烷重结晶之后得到浅黄色棱柱形结晶。熔点103-104℃。
实施例21
在氮气氛中，于55-60℃下搅拌4-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-噁唑丙醇(0.61g)，2-甲氧基苯酚(500mg)，氰基亚甲基三丁基正膦(1.00g，由Tokyo Kasei生产)和四氢呋喃(10ml)的混合物1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噁唑结晶(553mg，67％)。经丙酮-己烷重结晶之后得到浅黄色棱柱形结晶。熔点106-107℃。
实施例22
加热回流下，搅拌5-溴-5-(4-氯苯甲酰基)戊酸乙酯(17.4g)，硫脲(4.57g)和乙醇(50ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经乙醇重结晶得到2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁酸乙基酯(14.6g，85％)，其为浅黄色棱柱形结晶。熔点114-115℃。
实施例23
冰冷却下，向2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁酸乙基酯(6.50g)，无水氯化铜(4.03g)和乙腈(50ml)的混合物中滴加亚硝基叔丁烷(3.09g)，并于室温下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倒入水(200ml)并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到黄色的油状物(6.00g)。冰冷却下，向该油状物(6.00g)，2-甲基咪唑(3.00g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中逐步加入氢化钠(60％于油中，1.0g)，并于110-120℃下搅拌所得混合物4小时。将反应混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯(150ml×3)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁酸乙酯(2.00g，29％)，其为黄色的油状物。
NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.95-2.15(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7Hz)，2.71(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，7.35(1H，d，J＝1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例24
将4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁酸乙酯(2.00g)溶解于20ml的四氢呋喃，在冰冷却下向其中逐步加入氢化铝锂(195mg)。搅拌所得混合物1小时。将水(0.5ml)小心地加到反应混合物中，过滤所得混合物，并用乙酸乙酯洗涤滤纸上的剩余物。浓缩滤液得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁醇结晶(1.28g，72％)。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点98-99℃。
实施例25
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噻唑丁醇(600mg)，2-甲氧基苯酚(434mg)，三丁基膦(707mg)和四氢呋喃(20ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，1.52g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噻唑。经丙酮-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(395mg，51％)。熔点105-107℃。
实施例26
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基1-咪唑基)-5-噻唑丁醇(348mg)，2-氰基苯酚(238mg)，三丁基膦(404mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并于60-70℃下搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[4-(2-氰基苯氧基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噻唑结晶。经丙酮-乙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(193mg，43％)。熔点109-110℃。
实施例27
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，2-氰基苯酚(479mg)，三丁基膦(808mg)和四氢呋喃(15ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.08g)，并于60-70℃下搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-氰基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(677mg，82％)。熔点136-137℃。
实施例28
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-吡啶基硫烷基)-5-噁唑丙醇(340mg)，2-甲氧基苯酚(250mg)，三丁基膦(400mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(500mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-吡啶基硫烷基)噁唑(251mg，57％)。
NMR(CDCl3)δ：2.20-2.35(2H，m)，3.17(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.05(2H，t，J＝7Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.55-7.65(3H，m)，8.44(1H，d，J＝4Hz)
实施例29
将2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙酸乙酯(2.00g)，2-巯基嘧啶(819mg)，无水碳酸钾(1.10g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物加热至100～110℃并搅拌4小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫烷基)-5-噁唑丙酸乙酯，其为黄色油状物(1.42g，57％)。
NMR(CDCl3)δ：2.79(2H，t，J＝7Hz)，3.30(2H，t，J＝7Hz)，3.67(3H，s)，7.08(1H，t，J＝5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝5Hz)
实施例30
将4-(4-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫烷基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.42g)溶解于四氢呋喃(10ml)，冰冷却下向其中逐步加入氢化铝锂(100mg)。搅拌所得混合物1小时。将水(0.2ml)小心地加到反应混合物中，过滤所得到的混合物，滤纸上的剩余物用乙酸乙酯萃取。滤液浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫烷基)-5-噁唑丙醇结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(210mg，23％)。熔点99-101℃。
实施例31
室温下，向2-(2-嘧啶基硫烷基)-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(174mg)，2-甲氧基苯酚(124mg)，三丁基膦(202mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(252mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-嘧啶基硫烷基)噁唑(182mg，80％)。
NMR(CDCl3)δ：2.20-2.40(2H，m)，3.21(2H，t，J＝7Hz)，3.85(3H，s)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，6.80-6.95(4H，m)，7.05(1H，d，J＝5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，8.48(2H，d，J＝5Hz)
实施例32
将2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁酸乙酯(3.25g)溶解于四氢呋喃(10ml)，在冰冷却下，向其中逐步加入氢化铝锂(380mg)。搅拌所得混合物1小时。将十水合硫酸钠(2.0g)小心地加到反应混合物中，将所得混合物在室温下搅拌30分钟然后过滤。滤纸上的剩余物用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(3∶1，v/v)-洗脱馏分得到2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁醇结晶(1.80g，63％)。经乙酸乙酯-乙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点119-121℃。
实施例33
室温下，向2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丁醇(565mg)，2-甲氧基苯酚(496mg)，三丁基膦(808mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(750mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶3，v/v)-洗脱馏分得到579mg浅黄色的棱柱形结晶。熔点57-59℃(丙酮-异丙醚)。元素分析结果暗示该结晶是由1∶1的2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噻唑与三丁基膦缩合而得到的化合物。
NMR(CDCl3)δ：0.92(9H，t，J＝7Hz)，1.30-2.15(20H，m)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6Hz)，6.80-6.95(4H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)。
冰冷却下，向该结晶(348mg)，无水氯化铜(150mg)和乙腈(10ml)的混合物中滴加亚硝基叔丁烷(120mg)，室温下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噻唑(135mg，59％)，其为黄色的油状物。
NMR(CDCl3)δ：1.80-2.00(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例34
将2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙酸乙酯(9.00g)溶解于四氢呋喃(100ml)，将该溶液冷却至-78℃，然后一边搅拌一边滴加1N的二异丁基铝的甲苯(65ml)溶液。滴加完毕后，除去冷浴使内部温度升高至-20℃。将十水合硫酸钠(10.0g)加到反应混合物中，并将温度升高至室温。过滤反应混合物，滤纸上的剩余物用乙酸乙酯萃取。浓缩滤液得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇结晶(7.00g，86％)。
NMR(CDCl3)δ：1.90-2.10(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.73(2H，t，J＝6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例35
室温下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(1.28g)，2-甲氧基苯酚(931mg)，三丁基膦(1.52g)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.89g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶。(1.00g，56％)。熔点81-82℃。
实施例36
冰冷却下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(394mg)，2-巯基-1-甲基咪唑(229mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中加入氢化钠(80mg)，并于80-90℃下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倒入水中(100ml)并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用水(100ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(1-甲基-2-咪唑基硫烷基)噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(200mg，34％)。熔点118-119℃。
实施例37
室温下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(300mg)，3-巯基-1-丙醇(200mg)，无水碳酸钾(400mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，然后用水(100ml)洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(3-羟基-1-丙基硫烷基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(201mg，59％)。熔点77-78℃。
实施例38
冰冷却下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，DL-alaninol(150mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入氢化钠(80mg)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将三氟乙酸酐(600mg)加到反应混合物中，并在室温下将其再搅拌1小时。将水(1.0ml)加到反应混合物中，然后对其进行浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分N-[2-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-噁唑基氧基]-1-甲基乙基]三氟乙酰胺结晶。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(222mg，43％)。熔点92-95℃。
实施例39
在加热回流之下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，吗啉(435mg)和2-丁酮(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用10％的柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(4-吗啉基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(353mg，82％)。熔点81-82℃。
实施例40
在加热回流之下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，异哌啶甲酸乙酯(1.57g)和2-丁酮(10ml)的混合物6小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，有机层用10％的柠檬酸水溶液(50ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经乙酸乙酯-己烷重结晶后，得到N-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-噁唑基]异哌啶甲酸乙酯，其为浅黄色棱柱形结晶(345mg，69％)。熔点80-81℃。
实施例41
加热回流之下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，N-甲基苄基胺(870mg)和异丙醇(10ml)的混合物12小时。将反应混合物倒入10％的柠檬酸水溶液(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，萃取物用无水硫酸镁干燥。有机层浓缩之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(N-甲基-N-苄基氨基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(351mg，76％)。熔点56-59℃。
实施例42
在100℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，4，5-二苯基咪唑(270mg)，无水碳酸钾(220mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物12小时。将反应混合物倒入水中，滤出所生成的固体沉淀物并风干。该固体经丙酮-异丙醚重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(4，5-二苯基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(220mg，46％)。熔点118-119℃。
实施例43
在100℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，苯并咪唑(177mg)，无水碳酸钾(207mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物12小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶2，v/v)-洗脱馏分得到2-(1-苯并咪唑基)-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(358mg，77％)。熔点116-117℃。
实施例44
加热回流之下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，3-羟基甲基哌啶(1.29g)和2-丁酮(10ml)的混合物12小时。将反应混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用100ml的水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-2-(3-羟基甲基-1-哌啶基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(102mg，27％)。
NMR(CDCl3)δ：1.30-2.00(6H，m)，2.10-2.30(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，3.20-3.40(2H，m)，3.54(2H，d，J＝7Hz)，3.60-3.80(2H，m)，3.87(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例45
加热回流之下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，N-甲基乙醇胺(750mg)和2-丁酮(10ml)的混合物6小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-2-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基]-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(108mg，26％)。
NMR(CDCl3)δ：2.10-2.30(2H，m)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，3.57(2H，t，J＝7Hz)，3.80-3.95(2H，m)，3.87(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例46
在100℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，苯并三唑(238mg)，无水碳酸钾(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用10％的柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到2-(1-苯并三唑基)-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙酸乙酯重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(232mg，51％)。熔点128-129℃。
实施例47
加热回流之下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，1-苯基哌嗪(810mg)和2-丁酮(15ml)的混合物12小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用10％的柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(4-苯基-1-哌嗪基)噁唑(168mg，33％)。
NMR(CDCl3)δ：2.15-2.30(2H，m)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，3.20-3.30(4H，m)，3.60-3.70(4H，m)，3.87(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，6.80-7.00(8H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例48
室温下，向(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(100mg)，4-羟基苯基乙酸甲酯(76mg)，三丁基膦(93mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(116mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基乙酸甲酯(103mg，70％)。
NMR(CDCl3)δ：2.15-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.69(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例49
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(300mg)，4-苯氧基苯酚(352mg)，三丁基膦(382mg)和四氢呋喃(15ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(478mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后得到，浅黄色棱柱形结晶(353mg，61％)。熔点114-115℃。
实施例50
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(300mg)，4-氯-3-氟苯酚(352mg)，三丁基膦(382mg)和四氢呋喃(15ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(478mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到5-[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(272g，73％)。熔点84-86℃。
实施例51
加热回流之下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(378mg)，二甲基胺水溶液(50％，1.0ml)和2-丁酮(10ml)的混合物12小时。浓缩反应混合物，所得剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-2-二甲基氨基-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(348mg，90％)。经丙酮-己烷重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点67-68℃。
实施例52
室温下，向4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(315mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(505mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑(367mg，91％)。
NMR(CDCl3)δ：1.90-2.10(4H，m)，2.20(3H，s)，2.78(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，6.75-6.90(2H，m)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7.47(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60-7.70(2H，m).
实施例53
室温下，向5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁醇(180mg)，2-甲基苯酚(108mg)，三丁基膦(202mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二碳基)二哌啶(252mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑(180mg，80％)。
NMR(CDCl3)δ：1.60-2.00(4H，m)，2.20(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，6.65-6.75(1H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.20(3H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.15-8.25(1H，m).
实施例54
室温下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(40.7g)，2-甲基苯酚(21.6g)，三丁基膦(40.4g)和四氢呋喃(300ml)的混合物中逐步加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(40.0g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶6，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(43.0g，79％)。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶。熔点74-75℃。
实施例55
在120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，咪唑(680mg)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，并滤出固体沉淀物，风干，用丙酮-异丙醚重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(662mg，61％)。熔点113-114℃。
实施例56
在120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-乙基咪唑(960mg)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，并滤出固体沉淀物，风干，用丙酮-异丙醚重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-乙基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(438mg，38％)。熔点91-92℃。
实施例57
在120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-乙基咪唑(960mg)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，并滤出所生成的沉淀物，风干，用丙酮-异丙醚重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-乙基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(618mg，53％)。熔点78-79℃。
实施例58
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，3-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑。经丙酮-异丙醚重结晶之后得到，无色的棱柱形结晶。(453mg，56％)。熔点62-63℃。
实施例59
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，4-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(4-甲基苯氧基)丙基]噁唑(475mg，58％)。
NMR(CDCl3)δ：2.15-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.69(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7Hz)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例60
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(1.00g)，2-异丙氧基苯酚(913mg)，三丁基膦(1.00g)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.26g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-[2-(2-丙氧基)苯氧基]丙基]噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶。(1.33g，93％)。熔点76-77℃。
实施例61
0℃下，搅拌4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-[2-(2-丙基氧基)苯氧基]丙基]噁唑(200mg)，氯化钛(IV)(380mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩，剩余物经丙酮-异丙醚重结晶，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-羟基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，其为无色的棱柱形结晶。(90mg，51％)。熔点110-111℃。
实施例62
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，4-氯-2-甲基苯酚(570mg)，三丁基膦(809mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.01g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(630mg，71％)。熔点74-76℃。
实施例63
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(635mg)，4-氯-2-甲氧基苯酚(634mg)，三丁基膦(609mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(756mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到5-[3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶(573mg，63％)。熔点85-87℃。
实施例64
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(1.32g)，2-甲基苯酚(865mg)，三丁基膦(1.21g)和四氢呋喃(30ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.51g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑结晶(1.61g，96％)。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶。熔点71-72℃。
实施例65
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇(690mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[5-(2-甲基苯氧基)戊基]噁唑结晶。经乙醚-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(573mg，66％)。熔点61-62℃。
实施例66
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑己醇(360mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[6-(2-甲基苯氧基)己基]噁唑结晶。经乙醚-己烷重结晶，得到无色的棱柱形结晶(280mg，62％)。熔点70-71℃。
实施例67
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，4-叔丁基苯酚(300mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(370mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(93mg，21％)。熔点75-77℃。
实施例68
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，4-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(303mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(370mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，4-二甲基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(168mg，39％)。熔点76-77℃。
实施例69
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-咪唑甲酸乙酯(990mg)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，并滤出所生成的沉淀物，风干，经丙酮-异丙醚重结晶，得到1-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-噁唑基]咪唑-2-甲酸乙酯，其为浅黄色棱柱形结晶(290mg，23％)。熔点90-91℃。
实施例70
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-异丙基咪唑(661mg)，碳酸钾(830mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-2-(2-异丙基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(333mg，28％)。
NMR(CDCl3)δ：1.39(6H，d，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，2.20-2.35(2H，m)，3.19(2H，t，J＝7Hz)，3.70-3.85(1H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，6.75-6.80(1H，m)，6.80-6.95(1H，m)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝2.05Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例71
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，2-苯基咪唑(432mg)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-2-(2-苯基-1-咪唑基)噁唑(512mg，39％)。
NMR(CDCl3)δ：1.90-2.10(2H，m)，2.19(3H，s)，3.03(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，t，J＝7Hz)，6.65-6.75(1H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.25-7.60(11H，m)
实施例72
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(1.00g)，3，5-二甲基吡唑(1.00g)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，并滤出所生成的固体沉淀物，风干，经丙酮-异丙醚重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基-1-吡唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(187mg，16％)。熔点103-104℃。
实施例73
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，苯酚(188mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-苯氧基丙基)噁唑。经乙醚-己烷重结晶，得到无色的棱柱形结晶(130mg，33％)。熔点76-77℃。
实施例74
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，3-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2，3-二甲基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙醚-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(207mg，49％)。熔点102-104℃。
实施例75
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，3，5-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3，5-二甲基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙醚-己烷重结晶，得到无色的棱柱形结晶(340mg，81％)。熔点96-97℃。
实施例76
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，6-二甲基苯酚(245mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，6-二甲基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶(300mg，71％)。熔点114-115℃。
实施例77
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-甲基-5-异丙基苯酚(300mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基-5-异丙基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙醚-己烷重结晶，得到无色的棱柱形结晶(280mg，62％)。熔点90-91℃。
实施例78
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-异丙基苯酚(272mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(504mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-异丙基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经乙醚-己烷重结晶，得到无色的棱柱形结晶(349mg，80％)。熔点83-84℃。
实施例79
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-羟基茚满(268mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-5-[3-(5-茚满氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑(418mg，96％)。
NMR(CDCl3)δ：2.00-2.20(2H，m)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，2.80-2.90(4H，m)，3.1 5(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，t，J＝7Hz)，6.60-6.70(1H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例80
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，1-羟基萘满(296mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(5，6，7，8-四氢-1-萘氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶(387mg，86％)。熔点125-126℃。
实施例81
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2-羟基萘满(296mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到油状的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)丙基]噁唑(358mg，80％)。
NMR(CDCl3)δ：1.70-1.90(4H，m)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，2.77(3H，s)，3.14(2H，t，J＝7Hz)，4.01(2H，t，J＝7Hz)，6.50-6.70(2H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例82
室温下，向4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇(655mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(810mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(757mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)丁基]噁唑结晶。经乙醚-己烷重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(532mg，64％)。熔点59-60℃。
实施例83
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(500mg)，2-丙基咪唑(1.10g)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，过滤所生成的固体沉淀物，风干，并用丙酮-己烷重结晶，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-丙基-1-咪唑基)噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(233mg，39％)。熔点89-90℃。
实施例84
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]噁唑(500mg)，2-十一烷基咪唑(500mg)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用乙醚-己烷重结晶，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-十一烷基-1-咪唑基)噁唑，其为浅黄色棱柱形结晶(100mg，13％)。熔点53-54℃。
实施例85
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(500mg)，2-咪唑丙酸甲酯(500mg)，碳酸钾(690mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物6小时。将反应混合物倒入100ml的水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到1-[4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-2-噁唑基]-2-咪唑丙酸甲酯。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(350mg，53％)。熔点82-83℃。
实施例86
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，3，4，5-三甲基苯酚(272mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3，4，5-三甲基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶(222mg，51％)。熔点75-76℃。
实施例87
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，4，6-三甲基苯酚(273mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶(82mg，20％)。熔点110-111℃。
实施例88
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，3-二甲氧基苯酚(308mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，3-二甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶(359mg，79％)。熔点104-105℃。
实施例89
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，3，4，5-三甲氧基苯酚(368mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(346mg，71％)。熔点146-147℃。
实施例90
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，2，6-二甲氧基苯酚(308mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2，6-二甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(336mg，74％)。熔点83-84℃。
实施例91
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(800mg)，2-甲基磺酰基苯酚(560mg)，三丁基膦(809mg)和四氢呋喃(20ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(800mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基磺酰基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(664mg，60％)。熔点118-119℃。
实施例92
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(953mg)，3-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(1.08g)，三丁基膦(1.21g)和四氢呋喃(20ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.20g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯结晶。经丙酮-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(1.05g，73％)。熔点91-92℃。
实施例93
冰冷却下，向3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯(400mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中逐步加入氢化铝锂(40mg)，并将所得混合物搅拌1小时。将十水合硫酸钠(400mg)小心地加到反应混合物中，并对其进行过滤。滤纸上的剩余物用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，并向剩余物中加入己烷，得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-(3-羟基丙基)苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶(264mg，65％)。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶。熔点119-120℃。
实施例94
向3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯(400mg)，四氢呋喃(5ml)和乙醇(5ml)的混合物中加入5ml 1N的氢氧化钠水溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，并用1N的盐酸中和该混合物。滤出所生成的固体沉淀物，用水洗涤并风干，得到3-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]丙酸粗结晶。经四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色的棱柱形结晶(260mg，54％)。熔点184-185℃。
实施例95
冰冷却下，向2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丙酸甲酯(6.00g)，无水氯化铜(4.03g)和乙腈(40ml)的混合物中滴加亚硝基叔丁烷(3.09mg)，并于室温下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倒入水(200ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到黄色的油状物(3.16g)。将该油状物溶解于四氢呋喃(50ml)，在搅拌和-78℃下，向其中滴加氢化二异丁基铝(1.0M的己烷溶液，25ml)。然后将温度升高至-20℃，加入十水合硫酸钠(1.0g)，并通过搅拌使该混合物回到室温下，然后过滤。浓缩滤液，得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丙醇油状物(2.02g，70％)。
NMR(CDCl3)δ：1.80-2.00(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70(2H，t，J＝6.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例96
室温下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噻唑丙醇(1.90g)，2-甲基苯酚(1.30g)，三丁基膦(2.43g)和四氢呋喃(30ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.50g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物用硅胶柱色谱进行处理。浓缩乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分，得到黄色油状物，将该油状物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。向反应混合物中加入2-甲基咪唑(1.64g)和碳酸钾(2.76g)，然后将其在120-130℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，滤出所生成的固体沉淀物，风干并用丙酮-己烷进行重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噻唑，其为浅黄色棱柱形结晶(394mg，14％)。熔点112-113℃。
实施例97
将4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯(12.5g)，三氯氧磷(24.5g)和吡啶(3.16g)的混合物加热至120-130℃并搅拌45分钟。将反应混合物倒入冰水(200ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层依次用10％的碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁酸乙酯，其为黄色的油状物(5.79g，48％)。
NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.90-2.05(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，4.04(2H，q，J＝7.Hz)，6.79(1H，d，J＝4Hz)，6.97(1H，d，J＝4Hz)
实施例98
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(5-氯-2-噻吩基)-5-噁唑丁酸乙酯(4.34g)，2-甲基咪唑(3.54g)，碳酸钾(5.97g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。然后浓缩有机层。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸乙酯结晶(4.10g，83％)。经己烷-乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点89-90℃。
实施例99
将4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸酯(1.80g)溶解于20ml的四氢呋喃，冰冷却下，向其中逐步加入氢化铝锂(210mg)。搅拌所得混合物1小时。将水(0.5ml)小心地加到反应混合物中，过滤所得到的混合物，滤纸上的剩余物用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到4-(5-氯-2-噻吩基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇结晶。经己烷-乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(497mg，31％)。熔点77-79℃。
实施例100
将4-[4-(4-氟苯基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯(7.00g)，三氯氧磷(14.7g)和吡啶(1.89g)的混合物加热至120-130℃并搅拌45分钟。将反应混合物倒入冰水(200ml)中，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层依次用10％的碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-4-(4-氟苯基)-5-噁唑丁酸乙酯，其为黄色的油状物(4.23g，57％)。
NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.90-2.05(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，q，J＝7.Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.55-7.65(2H，m)
实施例101
120-130℃下，搅拌2-氯-4-(4-氟苯基)-5-噁唑丁酸乙酯(3.11g)，2-甲基咪唑(2.46g)，碳酸钾(4.15g)和N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸乙酯油状物(3.47g，57％)。转化成盐酸盐，然后用己烷-乙酸乙酯进行重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点140-145℃。
实施例102
将4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁酸乙酯(2.31g)溶解于20ml的四氢呋喃，冰冷却下，向其中逐步加入氢化铝锂(269mg)。搅拌所得混合物1小时。将水(0.5ml)小心地加到反应混合物中。过滤所得到的混合物，滤纸上的剩余物用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇结晶。经乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(885mg，47％)。熔点97-98℃。
实施例103
室温下，向2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇(700mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(750mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-三氟甲基苯基)噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后得到无色的棱柱形结晶(591mg，67％)。熔点101-102℃。
实施例104
室温下，向4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(352mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(450mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑结晶。经丙酮-异丙醚重结晶之后得到无色的棱柱形结晶(271mg，61％)。熔点116-117℃。
实施例105
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(317mg)，3-氰基苯酚(238mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶(311mg，74％)。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到无色的棱柱形结晶(200mg，47％)。熔点78-79℃。
实施例106
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(317mg)，4-氰基-2-甲氧基苯酚(300mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶(413mg，92％)。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到无色的棱柱形结晶(313mg，70％)。熔点131-132℃。
实施例107
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(317mg)，4-氟-2-甲基苯酚(190mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(400mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶(303mg，71％)。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到无色的棱柱形结晶(202mg，47％)。熔点74-75℃。
实施例108
100℃下，搅拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(400mg)，4-羟基苄基磷酸二乙酯(365mg)，碳酸钾(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，并由乙酸乙酯-洗脱馏分得到4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苄基磷酸二乙酯，其为黄色的油状物(526mg，97％)。
NMR(CDCl3)δ：1.24(6H，t，J＝7Hz)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.09(2H，d，J＝21Hz)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.9-4.1(6H，m)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝1.5Hz)，7.61(2H，d、J＝8.5Hz)
实施例109
100℃下，搅拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(400mg)，2-氯-6-甲基苯酚(285mg)，碳酸钾(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到5-[3-(2-氯-6-甲基苯基)丙氧基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑结晶(350mg，79％)。经丙酮-异丙醚重结晶之后得到浅黄色棱柱形结晶。熔点115-116℃。
实施例110
100℃下，搅拌3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基甲磺酸酯(400mg)，4-羟基苯基乙腈(200mg)，碳酸钾(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物4小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶1，v/v)-洗脱馏分得到2-[4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]苯基]乙腈，其为黄色的油状物(380mg，89％)。
NMR(CDCl3)δ：2.15-2.30(2H，m)，2.76(3H，s)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝1.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例111
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(318mg)，5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘醇(409mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(500mg)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)丙基]噁唑，其为黄色油状物(400mg，79％)。
NMR(CDCl3)δ：1.26(12H.s)，1.67(4H，s)，2.15-2.30(2H，m)，2.75(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，t，J＝6Hz)，6.67(1H，dd，J＝3，8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.98(1H，d，J＝1.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例112
室温下，向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(4.00g)，(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸酯(2.96g)，三丁基膦(3.64g)和四氢呋喃(50ml)的混合物中逐步加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(3.75g)，并将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物之后，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到[4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酸酯结晶(5.00g，85％)。经丙酮-己烷重结晶之后得到无色的棱柱形结晶(4.60g，78％)。熔点99-100℃。
实施例113
室温下，搅拌[4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酸酯(4.30g)，37％盐酸(3ml)和甲醇(150ml)的混合物1小时。浓缩倒入10％碳酸氢钠水溶液中的反应混合物。滤出沉淀的结晶，用纯水洗涤并风干，得到4-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙氧基]-3-甲基苯酚结晶(3.90g，99％)。经四氢呋喃-己烷重结晶后，得到无色的棱柱形结晶(2.56g，65％)。熔点175-176℃。
实施例114
将3-[2-氧-4-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑啉基-5-基]丙酸甲酯(3.90g)，三氯氧磷(11.5g)和吡啶(0.98g)的混合物加热至100-105℃并搅拌1小时。将反应混合物滴加到30℃的热水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯，其为黄色油状物(2.66g，64％)。
NMR(CDCl3)δ：2.77(2H，t，J＝7Hz)，3.24(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例115
将3-[4-(3，4-二氯苯基)-2-oxo-4-噁唑啉基-5-基]丙酸甲酯(9.0g)，三氯氧磷(26.2g)和吡啶(2.25g)加热至100-105℃并搅拌1小时。将反应混合物滴加到30℃的热水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯，其为黄色油状物(5.00g，52％)。
NMR(CDCl3)δ：2.76(2H，t，J＝7Hz)，3.20(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.49(2H，d，J＝1Hz)，7.79(1H，d，J＝1Hz)
实施例116
110℃下，搅拌2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.33g)，2-甲基咪唑(1.33g)，碳酸钾(2.00g)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入冰水(100ml)中。滤出沉淀的结晶，用水洗涤并风干，得到2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯结晶。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶(1.07g，71％)。熔点94-95℃。
实施例117
120℃下，搅拌2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)，2-甲基咪唑(0.82g)，碳酸钾(0.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入冰水(100ml)中。滤出沉淀的结晶，依次用水和异丙醚洗涤并风干，得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶(0.82g，72％)。熔点116-117℃。
实施例118
将2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)溶解于甲苯(15ml)。0℃下，向所得到的溶液中滴加70％二氢二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液(1.20g)和甲苯(5ml)的混合物，并将其在0℃下搅拌30分钟。小心地向反应混合物中加入10％的(+)-半水合酒石酸钠水溶液(50ml)，并将其在室温下搅拌1小时。滤出沉淀的结晶，依次用10％的(+)-半水合酒石酸钠水溶液、纯水和异丙醚洗涤并风干，得到2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇结晶(0.75g，81％)。经乙酸乙酯-异丙醚重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点127-129℃。
实施例119
将4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯(0.67g)溶解于甲苯(5ml)。0℃下，向所得到的溶液中滴加70％二氢二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液(0.81g)和甲苯(5ml)的混合物，并将其在0℃下搅拌1小时。小心地向反应混合物中加入10％的(+)-半水合酒石酸钠水溶液(50ml)，并将其在室温下搅拌1小时。滤出沉淀的结晶，依次用10％的(+)-半水合酒石酸钠水溶液、纯水和异丙醚洗涤并风干，得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇结晶(0.46g，74％)。经丙酮-己烷重结晶之后得到浅黄色棱柱形结晶。熔点140-141℃。
实施例120
向4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑(1.0g)和丙酮(10ml)的混合物中加入浓盐酸(0.3ml)，并使其在室温下静置。滤出沉淀的结晶(0.97g)。经乙醇重结晶后，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑盐酸盐。
元素分析(对C23H22ClN3O·HCl·1/3H2O)
计算：C，61.35；H，5.30；N，9.33
测量：C，61.61；H，5.24；N，9.37
NMR(CDCl3)δ：2.20(3H，s)，2.25-2.38(2H，m)，3.17(3H，s)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.08(2T，t，J＝5.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(2H，t，J＝7.2Hz)，7.37-7.43(3H，m)，7.52-7.61(3H，m)
实施例121
室温下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-5-噁唑丙醇(40.7g)，2-甲基苯酚(21.6g)，三丁基膦(40.4g)和四氢呋喃(300ml)的混合物中逐步加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(50.4g)，并将所得混合物搅拌1小时。过滤反应混合物之后，剩余的固体用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，并对其进行浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶6，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)]噁唑结晶(38.5g，71％)。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶。熔点74-75℃。
实施例122
125℃下，搅拌2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(30.0g)，2-甲基咪唑(20.6g)，碳酸钾(34.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物1小时。将反应混合物倒入冰水(500ml)中。滤出沉淀的结晶，依次用水和异丙醚洗涤并风干，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗结晶(34.5g)。
按相同的方式，由2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(14.0g)得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗结晶(27.0g)。再次进行类似的反应，由2-氯-4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑(14.0g)得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗结晶(17.0g)。
将通过这三个反应得到的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑粗结晶(总计78.5g)重结晶三次，一次用丙酮-己烷重结晶，两次用丙酮-异丙醚，得到4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑，其为无色的棱柱形结晶(53.0g，总产率66％)。熔点111-112℃。
本发明的晶体粉末X射线衍射图案如图1所示，其是利用RINTUltima+2100型粉末X射线衍射仪(Rigakudenki制造)，以Cu-Kα射线为射线源(电压：40KV；电流：50mA)进行测定的。
粉末X射线衍射的数据(主峰)
       衍射角：2θ(°)          间距：d值(埃)
           12.3                      7.21
           13.4                      6.62
           18.0                      4.93
           21.2                      4.18
           25.8                      3.45
           26.5                      3.36
参考例1
冰冷却下，一边搅拌一边向2-氯噻吩(36.0g)和氯化己二酸单乙酯(36.9g)的混合物中逐步加入氯化铝(50.8g)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(1L)中并用乙醚(200ml×2)萃取。有机层用10％的碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯油状物(52.5g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.90(4H，m)，2.55-2.80(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，6.96(1H，d，J＝4Hz)，7.49(1H，d，J＝4Hz)
参考例2
将6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯(50.0g)溶解于二氯甲烷(150ml)，室温下，一边搅拌一边向其中滴加溴(24.5g)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后小心地加入10％的亚硫酸钠水溶液，直至溴的红色消失为止，用乙醚(200ml×2)对其进行萃取。有机层用10％的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到5-溴-6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯油状物(64.4g，＞99％)。
NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.55-2.00(4H，m)，2.00-2.30(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.90(1H，dd，J＝6/8Hz)，6.99(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)
参考例3
加热回流下，搅拌5-溴-6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧基己酸乙酯(64.4g)，甲酸钠(60.0g)和甲醇(150ml)的混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释并用水(200ml×2)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到6-(5-氯-2-噻吩基)-5-羟基-6-氧基己酸乙酯，其为黄色的油状物(21.6g，41％)。
NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.55-2.05(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，3.48(1H，d，J＝6Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.81(1H，bs)，7.01(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz)
参考例4
冰冷却下，一边搅拌一边向6-(5-氯-2-噻吩基)-5-羟基-6-氧基己酸乙酯(21.6g)，吡啶(6.4g)和四氢呋喃(100ml)的混合物中滴加氯碳酸苯基酯(12.7g)。室温下搅拌所得混合物16小时之后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(400ml)稀释并用水(200ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯。其为黄色的油状物(30.5g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.85-2.00(4H，m)，2.00-2.15(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，5.56(1H，t，J＝6Hz)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，7.15-7.45(5H，m)，7.70(1h，d，J＝4Hz)
参考例5
加热回流下，搅拌6-(5-氯-2-噻吩基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯(30.5g)，乙酸铵(28.6g)和乙酸(100ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入500ml的水中，收集所生成的固体沉淀物，用水和异丙醚洗涤并风干，得到4-[4-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯结晶(13.6g，58％)。经丙酮-异丙醚重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点95-96℃。
参考例6
冰冷却下，一边搅拌一边向氟苯(37.3g)和氯化己二酸单乙酯(18.0g)的混合物中逐步加入氯化铝(26.6g)，室温下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倒入冰水(500ml)中并用乙醚(200ml×2)萃取。有机层用10％的碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯油状物(14.1g，57％)。
NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-1.9(4H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，7.05-7.15(1H，m)，8.00-8.10(1H，m)
参考例7
将6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯(14.0g)溶解于二氯甲烷(100ml)，室温下一边搅拌一边滴加溴(8.87g)。室温下搅拌1小时之后，小心地加入10％的亚硫酸钠水溶液，直至溴的红色消失为止，然后用乙醚(100ml×2)萃取该混合物。有机层用10％的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到5-溴-6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯油状物(17.6g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-1.9(2H，m)，2.1 5-2.30(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.05-7.15(2H，m)，8.0-8.1(2H，m).
参考例8
加热回流下，搅拌5-溴-6-(4-氟苯基)-6-氧基己酸乙酯(17.6g)，甲酸钠(16.9g)和甲醇(150ml)的混合物16小时。反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水(200ml×2)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥然后浓缩，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到6-(4-氟苯基)-5-羟基-6-氧基己酸乙酯，其为黄色的油状物(13.8g，96％)。
NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.0(4H，m)，2.30-2.45(2H，m)，3.64(1H，ns)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.05(1H，dd，J＝3/8Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)
参考例9
冰冷却下，一边搅拌一边向6-(4-氟苯基)-5-羟基-6-氧基己酸乙酯(13.5g)，吡啶(4.40g)和四氢呋喃(100ml)的混合物中滴加氯碳酸苯酯(8.67g)。将该混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯(400ml)稀释并用水(200ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6-(4-氟苯基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯，其为黄色的油状物(18.1g，93％)。
NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.8-2.0(4H，m)，2.30-2.45(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，5.82(1H，dd，J＝5/8Hz)，7.1-7.4(7H，m)，7.9-8.1(2H，m)
参考例10
加热回流下，搅拌6-(4-氟苯基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯(18.0g)，乙酸铵(17.8g)和乙酸(100ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(500ml)中并用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，萃取物用水(200ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到4-[4-(4-氟苯基)-2-氧-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯油状物(7.67g，56％)。
NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.9-2.1(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，10.30(1H，bs)
参考例11
冰冷却下，一边搅拌一边向1-氟萘(20.0g)和氯化己二酸单乙酯(27.5g)的混合物中逐步地加入氯化铝(38.5g)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(500ml)中并用乙醚(200ml×2)萃取。有机层用10％的碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯油状物(27.7g，67％)。
NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，3.07(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，7.15(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.89(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.5-8.6(1H，m)
参考例12
将6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯(27.7g)溶解于二氯甲烷(100ml)，并于室温下，一边搅拌一边加入溴(14.6g)。室温下搅拌1小时之后，小心加入10％的亚硫酸钠水溶液，直至溴的红色消失为止，用乙醚(300ml×2)对其进行萃取。有机层用10％的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到5-溴-6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯油状物(34.9g，定量的)。
NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，5.21(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.60-7.80(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)
参考例13
加热回流下，搅拌5-溴-6-(4-氟-1-萘基)-6-氧基己酸乙酯(34.3g)，甲酸钠(34.0g)和甲醇(150ml)的混合物16小时。反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释并用水(200ml×2)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到6-(4-氟-1-萘基)-5-羟基-6-氧基己酸乙酯，其为黄色油状物(19.0g，65％)。
NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.5-2.0(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.89(1H，d，J＝6Hz)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)
参考例14
冰冷却下，一边搅拌一边向6-(4-氟-1-萘基)-5-羟基-6-氧基己酸乙酯(19.0g)，吡啶(5.50g)和四氢呋喃(100ml)的混合物中滴加氯碳酸苯酯(10.8g)。室温下搅拌16小时之后，将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(400ml)稀释并用水(200ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6-(4-氟-1-萘基)-6-氧-5-苯氧基羰基氧基己酸乙酯，其为黄色的油状物(26.3g，96％)。
NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.8-2.0(4H，m)，2.25-2.35(2H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，5.86(1H，t，J＝6Hz)，7.25-7.35(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝5/8Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.50-8.55(1H，m)
参考例15
加热回流下，搅拌6-(4-氟-1-萘基)-6-氧-5-苯氧基羰基己酸乙酯(18.0g)，乙酸铵(17.8g)和乙酸(100ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(500ml)中并用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，萃取物用水(200ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)-洗脱馏分得到4-[4-(4-氟-1-萘基)-2-oxo-4-噁唑啉基-5-基]丁酸乙酯结晶(3.64g，18％)。经己烷-乙酸乙酯重结晶后，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点70-73℃。由乙酸乙酯-己烷(3∶2，v/v)-洗脱馏分得到5-[4-(4-氟-1-萘基)-2-氧-4-噁唑啉基-4-基]丁酸乙酯结晶(4.09g，18％)。经己烷-乙酸乙酯重结晶后，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点77-79℃。
参考例16
将4-[5-(4-氟-1-萘基)-2-氧-4-噁唑啉基-4-基]丁酸乙酯(3.09g)，三氯氧磷(6.00g)和吡啶(0.80g)的混合物加热至120-130℃并搅拌45分钟。将反应混合物倒入100ml的冰水中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。有机层依次用10％的碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和的氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。将有机层浓缩，剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)-洗脱馏分得到2-氯-5-(4-氟-1-萘基)-4-噁唑丁酸乙酯，其为黄色油状物(903mg，28％)。
NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.9-2.05(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7Hz)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，3.99(2H，q，J＝7.Hz)，7.21(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.47(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)
参考例17
120-130℃下，搅拌2-氯-5-(4-氟-1-萘基)-4-噁唑丁酸乙酯(700mg)，2-甲基咪唑(821mg)，碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱处理，由乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)-洗脱馏分得到5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁酸乙酯油状物(675mg，77％)。
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.95-2.1(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，q，J＝7.Hz)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.20(1H，dd，J＝8/10Hz)，7.44(1H，dd，J＝6/8Hz)，7.54(1H，d，J＝2Hz)，7.55-7.65(2H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.15-8.2(1H，m)
参考例18
将5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁酸乙酯(401mg)溶解于10ml的四氢呋喃，冰冷却下向其中逐步加入氢化铝锂(50mg)，并将该混合物搅拌1小时。将水(0.1ml)小心地加到反应混合物中，并对其进行过滤。滤纸上的剩余物用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到5-(4-氟-1-萘基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-噁唑丁醇结晶。经丙酮-乙醚重结晶之后，得到无色的棱柱形结晶(294mg，82％)。熔点107-109℃。
参考例19
加热回流下，搅拌2-溴-4′-三氟甲基苯乙酮(40.0g)，甲酸钠(40.0g)和甲醇(200ml)的混合物6小时。将反应混合物浓缩并倒入水(500ml)中。滤出沉淀的结晶，用水洗涤并风干，得到2-羟基-4′-三氟甲基苯乙酮结晶(24.5g，80％)。熔点112-114℃。
参考例20
冰冷却下，向2-羟基-4′-三氟甲基苯乙酮(24.0g)，吡啶(10.3g)和四氢呋喃(200ml)的混合物中滴加氯碳酸苯酯(20.4g)，并将其在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将其倒入水(500ml)中，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物通过加入异丙醚经重结晶得到2-氧-2-(4-三氟甲基苯基)乙基苯基碳酸酯结晶(18.9g，53％)。熔点134-135℃。
参考例21
加热回流下，搅拌2-氧-2-(4-三氟甲基苯基)乙基苯基碳酸酯(18.0g)，乙酸铵(20g)和乙酸(100ml)的混合物1小时。将反应混合物浓缩并倒入冰水(200ml)中。滤出固体沉淀物，用水洗涤并风干，得到4-(4-三氟甲基苯基)-2-噁唑酮结晶(10.8g，85％)。熔点：250℃或更高的温度下分解。
参考例22
加热回流下，搅拌4-(4-三氟甲基苯基)-2-噁唑酮(10.8g)，丙烯酸甲酯(8.10g)，三氟化硼乙醚复合物(6.86g)和甲苯(50ml)的混合物3小时。将反应混合物浓缩并倒入冰水(200ml)中。滤出固体沉淀物，用水洗涤并风干。经异丙醇-异丙醚重结晶，得到3-[2-氧-4-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑啉-5-基]丙酸甲酯，其为浅黄色棱柱形结晶(4.00g，27％)。熔点156-157℃。
参考例23
加热回流下，搅拌2-溴-3′，4′-二氯苯乙酮(78.0g)，甲酸钠(68.0g)和甲醇(300ml)的混合物16小时。将反应混合物浓缩并倒入水(1L)中。滤出固体沉淀物，用水洗涤，然后用异丙醚洗涤并风干。剩余物在减压下干燥，得到2-羟基-3′，4′-二氯苯乙酮结晶(25.0g，42％)。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点115-118℃。
参考例24
将2-羟基-3′，4′-二氯苯乙酮(10.3g)，氰化钾(8.1g)和2-丙醇(100ml)的混合物加热至50℃，并于50℃下向其中逐步地滴加乙酸(6.0g)，且在50℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并倒入冰水(200ml)中。滤出固体沉淀物，用水洗涤并风干，得到4-(3′，4′-二氯苯基)-2-噁唑酮结晶(6.0g，52％)。经四氢呋喃-己烷重结晶，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点262-263℃。
参考例25
加热回流下，搅拌4-(3′，4′-二氯苯基)-2-噁唑酮(8.9g)，丙烯酸甲酯(13.2g)，三氟化硼乙醚复合物(8.5g)和甲苯(100ml)的混合物12小时。将反应混合物浓缩并倒入冰水(500ml)中。滤出固体沉淀物，用水洗涤并风干，得到3-[2-氧-4-(3′，4′-二氯苯基)-4-噁唑啉基-5-基]丙酸甲酯结晶(9.0g，75％)。经乙酸乙酯-己烷重结晶之后，得到浅黄色棱柱形结晶。熔点129-130℃。
                        工业实用性
本发明的制剂具有促进神经营养蛋白产生/分泌的活性和低毒性并且可以用作例如预防/治疗周围神经疾病(如糖尿病性神经病，治疗癌症诱发的神经病)的药剂，预防/治疗糖尿病性心肌症的药剂，预防/治疗周围神经受伤的药剂，预防/治疗脊柱受伤的药剂，预防/治疗萎缩性侧脊索硬化(ALS)的药剂，预防/治疗多发性硬化的药剂，预防/治疗脑局部缺血疾病的药剂，预防/治疗Alzheimer型老年性痴呆的药剂，预防/治疗Parkinson氏疾病或Huntington舞蹈病的药剂，预防/治疗抑郁症的药剂，预防/治疗炎性肠病的药剂，改善慢性疼痛的药剂，改善周围神经的药剂，或者改善大脑代谢紊乱的药剂。

Claims (58)

1.一种促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂，该药剂包含下式的唑衍生物或其盐：
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；X代表可任选取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二价的烃基或杂环基。
2.一种促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂，该药剂包含权利要求1所定义的唑衍生物或其盐的前药。
3.权利要求1的药剂，其中R1为可任选取代的含氮杂环基。
4.权利要求1的药剂，其中R1为可任选取代的芳香性杂环基。
5.权利要求1的药剂，其中R1为可任选取代的含氮五员芳香杂环基。
6.权利要求1的药剂，其中R1为可任选取代的咪唑基。
7.权利要求1的药剂，其中A为可任选取代的杂环基，或可任选取代的羟基。
8.权利要求1的药剂，其中A为可任选取代的芳氧基。
9.权利要求1的药剂，其中A为可用任选取代的烷基取代的苯氧基。
10.权利要求1的药剂，其中B为可任选取代的苯基。
11.权利要求1的药剂，其中Y为二价的脂族烃基。
12.权利要求1的药剂，其中X为-O-。
13.权利要求1的药剂，其中X为-S-。
14.权利要求1的药剂，其中X为-NR4-，式中R4代表氢原子，可任选取代的烃基，可任选取代的酰基，或者可任选取代的杂环基。
15.权利要求1的药剂，其中该唑衍生物为4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丁醇，4-(4-氯苯基)-5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑戊醇，4-(4-氯苯基)-5-[4-(1-咪唑基)丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，3-[3-[4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑基]丙基]-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮，4-(4-氯苯基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，4-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑，或者4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑。
16.权利要求1的药剂，该药剂为预防/治疗神经病的药剂。
17.权利要求1的药剂，该药剂为预防/治疗周围神经病的药剂。
18.一种具有下式的噻唑衍生物或其盐：
Figure A0081245300031
其中R1a代表可任选取代的杂环基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
19.权利要求18的噻唑衍生物或其盐的前药。
20.权利要求18的化合物，其中R1a为可任选取代的含氮五员杂环基。
21.权利要求18的化合物，其中R1a为可任选取代的咪唑基。
22.权利要求18的化合物，其中A为可任选取代的芳氧基。
23.权利要求18的化合物，其中B为可任选取代的苯基。
24.权利要求18的化合物，其中Y为二价的脂族烃基。
25.一种包含权利要求18的噻唑衍生物或其盐的药物组合物。
26.权利要求25的药物组合物，该药物组合物为促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂。
27.权利要求25的组合物，该组合物为预防/治疗神经病的药剂。
28.权利要求25的组合物，该组合物为预防/治疗周围神经病的药剂。
29.一种具有下式的噁唑衍生物或其盐：
Figure A0081245300041
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以进一步取代的芳氧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
30.权利要求29的化合物，其中Ab为烷基取代的芳氧基。
31.权利要求29的噁唑衍生物或其盐的前药。
32.权利要求29的化合物，其中R1为可任选取代的含氮五员杂环基。
33.权利要求29的化合物，其中R1为可任选取代的咪唑基。
34.权利要求33的化合物，其中R1为可任选被C1-10烷基取代的咪唑基。
35.权利要求29的化合物，其中B为可任选取代的苯基。
36.权利要求35的化合物，其中B为可任选被卤素取代的苯基。
37.权利要求29的化合物，其中Y为二价的脂族烃基。
38.权利要求37的化合物，其中Y为二价的C1-4脂族烃基。
39.一种包含权利要求29的噁唑衍生物或其盐的药物组合物。
40.权利要求39的组合物，该组合物为促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂。
41.权利要求39的组合物，该组合物为预防/治疗神经病的药剂。
42.权利要求39的组合物，该组合物为预防/治疗周围神经病的药剂。
43. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐。
44. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐的晶体。
45. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐。
46. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]噁唑或其盐的晶体。
47. 5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其盐。
48. 5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)噁唑或其盐的晶体。
49.一种促进哺乳动物神经营养蛋白产生/分泌的方法，该方法包括将有效量的下式的唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物：
Figure A0081245300051
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；X代表可任选取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二价的烃基或杂环基。
50.一种促进哺乳动物神经营养蛋白产生/分泌的方法，该方法包括将有效量的下式的噻唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物：
其中R1a代表可任选取代的杂环基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
51.一种促进哺乳动物神经营养蛋白产生/分泌的方法，该方法包括将有效量的下式的噁唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物：
Figure A0081245300061
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以进一步取代的芳氧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
52.一种预防或治疗哺乳动物神经病的方法，该方法包括将有效量的下式的噻唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物：
Figure A0081245300062
其中R1a代表可任选取代的杂环基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
53.一种预防或治疗哺乳动物神经病的方法，该方法包括将有效量的下式的噁唑衍生物或其盐给药于所述的哺乳动物：
Figure A0081245300063
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以进一步取代的芳氧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
54.下式的唑衍生物或其盐在制备促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂中的用途：
Figure A0081245300071
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；X代表可任选取代的氧原子，硫原子或氮原子；及Y代表二价的烃基或杂环基。
55.下式的噻唑衍生物或其盐在制备促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂中的用途：
Figure A0081245300072
其中R1a代表可任选取代的杂环基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
56.下式的噁唑衍生物或其盐在制备促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂中的用途：
Figure A0081245300081
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以进一步取代的芳氧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
57.下式的噻唑衍生物或其盐在制备预防或治疗神经病的药物制剂中的用途：
Figure A0081245300082
其中R1a代表可任选取代的杂环基；A代表可任选取代的酰基，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，或者可任选酯化或酰胺化的羧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
58.下式的噁唑衍生物或其盐在制备预防或治疗神经病的药物制剂中的用途：
其中R1代表卤原子，可任选取代的杂环基，可任选取代的羟基，可任选取代的硫羟，或者可任选取代的氨基；Ab代表烷基取代的并且可以进一步取代的芳氧基；B代表可任选取代的芳基；及Y代表二价的烃基或杂环基。
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