CN109020808A - 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109020808A
CN109020808A CN201710438332.1A CN201710438332A CN109020808A CN 109020808 A CN109020808 A CN 109020808A CN 201710438332 A CN201710438332 A CN 201710438332A CN 109020808 A CN109020808 A CN 109020808A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
reaction
integer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710438332.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109020808B (zh
Inventor
高照波
郑辉
刘声民
李洁平
王长发
郑俊成
郭必豹
宋亮
刘阿情
胡凯
梅义将
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710438332.1A priority Critical patent/CN109020808B/zh
Priority to JP2019564969A priority patent/JP2020520974A/ja
Priority to KR1020197035381A priority patent/KR20200008127A/ko
Priority to PCT/CN2018/087969 priority patent/WO2018228149A1/zh
Publication of CN109020808A publication Critical patent/CN109020808A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109020808B publication Critical patent/CN109020808B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/44—Adipic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2‑[4‑(2‑氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。包括傅克反应，顺序可换的环合反应和偶联反应，以及还原反应。这种制备方法没有被现有技术教导，也不能从现有技术中获得技术启示。这种制备方法适于商业化规模的生产，为洛索洛芬钠的工业化生产提供了另一种技术方案。

Description

一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2-[4-(2-氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。
背景技术
取代苯乙酸衍生物公开于美国专利中，例如US4161538中，结构式如下：
在US4161538中，它们也被报导具备非常好的抗炎，止痛和退热活性效果。
当上述通式结构中A为氧，n的值为1，R1为甲基时，一个非常有代表性的取代苯乙酸衍生物是洛索洛芬，具体结构式如下：
洛索洛芬是非甾体抗炎丙酸衍生物一类药，这一类丙酸衍生物药其中还包括布洛芬和奈普生。洛索洛芬以钠盐的形式由Sankyo公司分别在巴西，墨西哥和日本上市，洛索洛芬钠，日本商品名为Loxonin，阿根廷商品名为Oxeno，印度的商品名为Loxomac。在这些国家适于口服给药，它的注射给药制剂在日本于2006年1月获批准销售。
在美国专利US4161538，它公开了如下图示路线去合成洛索洛芬，其中n的值为1，R1为甲基，
中国药物化学杂志20(1)25-28，2010以4-甲基苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原得到化合物I，化合物I不需要纯化直接氯化得到化合物II，化合物II在相转移催化剂存在下氰化得化合物III，化合物III在碱性条件下加热水解、酸化后得到化合物IV。以过氧化苯甲酰作引发剂引发溴化反应，制备得到化合物V，化合物V与甲醇进行酯化反应得到化合物VI，VI在碱性条件下与2-乙氧羰基环戊酮缩合得到化合物VII，然后用质量分数为48％的HBr在乙酸中加热水解脱羧得到洛索洛芬酸，进而制得洛索洛芬钠，其合成路线如下：
考虑到洛索洛芬钠良好的药用前景，而上述路线并不适合于工业化生产，因而，有必要开发出能够产业化合成洛索洛芬的路线。
发明内容
本发明提供了一种经济化的不同于现有技术中的路线的制备取代苯乙酸衍生物或它的无毒药用盐形式的方法，特别是洛索洛芬的制备方法。这种制备方法没有被现有技术教导，也不能从现有技术中获得技术启示。这种制备方法采用了较便宜的起始原料，适于商业化规模的生产。
本发明提供了一种通式F化合物，
其中，通式F化合物中的E部分表示为G为CN或COOR2，G1为O,NR6,S或C；n为1到3的整数；R5为COOR3,CN,OTf,OTs,OMs,卤素,OH,CHO,碳碳双键或碳碳叁键；R1,R2,R3,R6代表氢原子或低取代的烷基。
上述通式F化合物，可以为式F-1,式F-2,式F-3或式F-4化合物：
其中，G为CN或COOR2，n为1到3的整数；R1,R2,R3,R6代表氢原子或低取代的烷基。
较优选地为：为式Ⅱ-2化合物，式Ⅱ-2’，式Ⅰ-2或式Ⅰ-2’化合物，
其中，R1,R2,R3代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
本发明进一步提供了一种通式Ⅱ化合物经环合反应制备通式Ⅰ化合物的方法，用反应式1表示如下：
其中，R为X或R1,R2,R3代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数；X为卤素,OTf,OTs,OMs,硅烷基,硫烷基或者氨烷基，较优选地，为溴。
本发明R5为OH,CHO,OTf,OTs,OMs,卤素,碳碳双键或碳碳叁键的化合物F的制备，可先将其原料按照现有技术中的方法方便的转化为式Ⅱ化合物后，再进行后续的反应。
如反应式1所述，通式Ⅰ化合物由通式Ⅱ化合物经环合反应制备得到。
所述环合反应的试剂可以为本领域常用的碱。不限制于那些常用的无机物碱或者碱土金属的氢氧化物、碱金属弱酸盐、各种碱金属醇化物、氢化物、氨化物等，例如氢氧化钠，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸氢钾，磷酸钾，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氢化钙等，氨基钠等。不限制于那些常用的有机碱，胺类，吡啶类，咪唑类，哌啶类，吡咯类等化合物。
当R为X时，反应式为：
X为卤素，OTf,OTs,OMs,硅烷基,硫烷基或者氨烷基，较优选地，为溴；R3为烷基或氢。
当R为时，反应式为：
R1,R2,R3的定义与上述相同。
本发明进一步提供了式Ⅰ-2’化合物的制备方法，由式Ⅱ-2’化合物在碱中经环合反应制备，
其中，R1,R2代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
本发明上述式Ⅱ-2，Ⅰ-2化合物可由Ⅱ-1，Ⅰ-1与式a化合物经偶联反应制备，反应式如下：
R1，R2，R3，X，n的定义与上述相同。
即式F化合物可由式F’化合物经偶联反应制备，反应式如下：
其中，通式F,F’化合物中的E部分表示为G1为O,NR6,S或C；n为1到3的整数；R5为COOR3,CN,OTf,OTs,OMs,卤素,OH,CHO,碳碳双键或碳碳叁键；R1,R2,R3,R6代表氢原子或低取代的烷基；X与上述定义相同。
所述偶联反应在催化剂中进行，所述催化剂为镍或者钯的化合物或它们与配体的混合物。所述镍化合物可以为各种价态的Ni化合物，优选的为溴化镍，乙酰丙酮镍；所述钯化合物可以为各种价态的Pd化合物，优选的为二氯化钯，四三苯基膦钯；所述的配体为2-2’联吡啶，三联吡啶，菲啰啉或它们的衍生物，优选的为2-2’联吡啶；所述的金属为Cu，Zn，Fe，Mn，Mg等及其盐，更优选为Mn及其盐。
本发明再一方面提供了式Ⅱ-2化合物的另一种制备方法，由取代苯乙酸化合物与酰氯化物经傅克酰化反应制备，
R1，R2，R3，X，n的定义与上述相同。
或者由取代苯乙酸化合物与己二酸酐(n＝1)反应后进一步与醇经酯化制备，
R1，R2，R3，X，n的定义与上述相同。
所述醇为本领域常用的醇，如甲醇、乙醇等。
或者由取代苯乙酸化合物与相应的羧酸反应制备，
R1，R2，R3，X，n的定义与上述相同。
本发明上述式Ⅱ-1化合物，由卤代苯与己二酸酐(n＝1)反应后进一步与醇经酯化制备，
X为卤素，较优选地，为溴，R3的定义与上述相同。
所述醇为本领域常用的醇，如甲醇、乙醇等。
或者由卤代苯与酰卤如酰氯反应制备，
X为卤素，较优选地，为溴。R3的定义与上述相同。
或者由卤代苯与羧酸或羧酸酯反应制备，
X为卤素，较优选地，为溴。R3的定义与上述相同。
本发明另一方面还提供了取代苯乙酸化合物的制备方法，由上述的式Ⅰ-2化合物经羰基的还原可制备得到取代苯乙酸化合物，
R1,R2代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
本发明另一方面还提供了取代苯乙酸化合物的制备方法，由上述的式Ⅰ-2’化合物经酸或者碱水解后羰基还原可制备得到取代苯乙酸化合物，
R1,R2代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
所述还原剂为本领域常用的还原羰基的还原剂，如钯碳/氢气，Raney-镍，硼类还原剂或铝类还原剂，金属铁粉，锌粉，Zn-Hg或水合肼等。
当n为1，R1为甲基，R2为氢时，取代苯乙酸化合物为洛索洛芬。本领域技术人员可使用已知的方法获得洛索洛芬钠，如将洛索洛芬与氢氧化钠反应。
本发明涉及的反应可以用反应式图表示如下：
其中，X为卤素；R1,R2,R3代表氢原子或低取代的烷基；n＝0,1,2,3等整数。优选地，n为1，R1为甲基，R2为氢，X为溴。
本发明提供的制备方法有下述有益效果。首先，提供了制备取代苯乙酸衍生物的替代方案。第二，本发明的制备方法没有被现有技术所教导。第三，在反应过程中，使用苯丙酸，已二酸酐或者己二酸作为起始原料，价格便宜且方便获得。第四，本发明提供的制备方法适合工业化规模生产并具备一定的经济效益。
具体实施方式
实施例1：
在3L反应釜中，加入1.1kg(7w)的二氯甲烷，333.4g(2.5mol)的无水三氯化铝，升温回流，滴入己二酸酐(140.8g溶解在470g二氯甲烷中，己二酸酐由己二酸脱水制的)，滴加完成以后保温2-3小时。回流状态下滴加溴苯157g(1mol)，加完后3-5小时取样HPLC检测原料<0.5％，滴加甲醇160g(5mol)，保温3-4小时，HPLC检测，反应完全。冷却至室温，将反应液加入到1.78kg(10w)的碎冰中，充分搅拌，分得有机相，水相用356g(2w)二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用356g(2w)的5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，分得有机相浓缩得黄色固体A-5，用356g(2w)的正庚烷打浆，抽滤，40-45℃真空烘箱烘干10-16h，得253.0g白色固体II-1，收率84.6％，HPLC纯度98.1％。
实施例2：
在3L反应釜中，加入1.1kg(7w)的二氯甲烷，333.4g(2.5mol)的无水三氯化铝，升温回流，滴入己二酸酐140.8g溶解在470g二氯甲烷中，滴加完成以后保温2-3小时。回流状态下滴加2-苯基丙酸乙酯178g(1mol)，加完后3-5小时取样HPLC检测原料<0.5％，滴加甲醇160g(5mol)，保温3-4小时，HPLC检测，反应完全。冷却至室温，将反应液加入到1.78kg(10w)的碎冰中，充分搅拌，分得有机相，水相用356g(2w)二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用356g(2w)的5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，分得有机相浓缩得黄色固体A-5，用356g(2w)的正庚烷打浆，抽滤，40-45℃真空烘箱烘干10-16h，得271.3g白色固体II-2，收率84.8％，HPLC纯度98.4％。
实施例3：
在30L干燥的反应釜中，加入己二酸单甲酯16.00kg，控温10-25℃下滴加氯化亚砜11.30kg(0.95eq)，约5小时滴加结束，滴毕，室温搅拌2h，乙醇衍生化中控，反应完成以后，旋转蒸发仪水浴25-30℃浓缩得油状物，用二氯甲烷5kg带干，得A-4化合物16.02kg。收率90.0％，GC 92.8％。
实施例4：
在30L反应釜中加入二氯甲烷8.8kg，加入无水三氯化铝3.0kg，控温20-40℃，滴加A-4化合物2.35kg，滴毕，保温2小时，滴入溴苯1.76kg，0.5小时后滴毕，补加0.6kg无水三氯化铝，20-25℃保温10-14小时后取样HPLC中控，反应完成以后，将反应液滴加到20kg碎冰中，通过加碎冰控温<30℃。分得有机层，水相用二氯甲烷2kg萃取2次，合并有机相用5％碳酸钠溶液洗涤，有机相硫酸钠干燥浓缩。得粗品约3.1kg，加入3.5kg庚烷，20-25℃打浆1小时，抽滤，用庚烷淋洗2kg x 2。固体在40-45℃的真空烘箱中干燥10-16小时。得式Ⅱ-1化合物2.95kg，收率88％，HPLC＞97.6％。
实施例5：
在2L反应釜中加入二氯甲烷800g，加入无水三氯化铝200g，控温20-40℃，滴加A-4化合物195.8g，滴毕，保温2小时，滴入2-苯基丙酸乙酯178g，0.5小时后滴毕，补加60g无水三氯化铝，20-25℃保温10-14小时后取样HPLC中控，反应完成以后，将反应液滴加到500g碎冰中，通过加碎冰控温<30℃。分得有机层，水相用二氯甲烷100g萃取2次，合并有机相用5％碳酸钠溶液洗涤，有机相硫酸钠干燥浓缩。得粗品约310g，加入200g庚烷20-25℃打浆1小时，抽滤，用庚烷淋洗100g x 2。固体在40-45℃的真空烘箱中干燥10-16小时。得式Ⅱ-2化合物283.5g，收率88.6％，HPLC＞97.8％。
实施例6：
在1L的反应釜中，加入甲苯100g，加入29.9g的化合物II-1，加入3.9g的氨基钠，升温回流保温3-4h，HPLC检测原料<0.2％，冷却至室温，抽滤得滤液，加入乙酸调至pH＝6，用5％碳酸氢钠溶液洗涤3次，每次50g，有机相浓缩得粗品，用50g的正庚烷打浆，抽滤，40-45℃真空烘箱烘干10-16h，得24.5g白色固体I-1，收率92.0％，HPLC纯度98.1％。
实施例7：
在250mL的反应釜中，加入N-N’-二甲基甲酰胺100g，加入1.53g溴化镍，1.09g2-2’-联吡啶，6.05g的锰粉，，加入0.034g的三氟乙酸，升温至80-85℃，滴加加入29.9g的化合物I-1和13.66g 2-氯丙酸乙酯的混合液，滴加结束以后保温30分钟，HPLC检测原料<0.2％，冷却至室温，加入1N的盐酸至pH＝6，100g的EA萃取2次合并，用30g的5％碳酸氢钠溶液洗涤1次，有机相浓缩得粗品，高真空蒸馏得26.33g化合物II-2，收率82.3％，HPLC纯度99.2％。
实施例8：
在3L的反应釜中，加入甲苯960g(3w)，加入320.4g(1mol)的化合物II-2，加入39g(1.0mol)的氨基钠，升温回流保温约2小时，产生大量气体(氨气)，体系变得粘稠，继续保温2小时以后，体系逐渐变稀，反应4小时后HPLC检测原料<0.5％，冷却至室温，加入乙酸调至pH＝6，抽滤得滤液，用5％碳酸氢钠溶液洗涤3次，每次320g，有机相浓缩得粗品，用640g(2w)的正庚烷打浆，抽滤，40-45℃真空烘箱烘干10-16h，得267.0g白色固体I-2，收率92.6％，HPLC纯度98.2％。
实施例9：
在250mL的反应釜中，加入N-N’-二甲基甲酰胺100g，加入1.53g溴化镍，1.09g 2-2’-联吡啶，6.05g的锰粉，加入0.034g的三氟乙酸，升温至80-85℃，滴加加入29.9g的化合物I-1和13.66g 2-氯丙酸乙酯的混合液，滴加结束后，保温30分钟，HPLC检测原料<0.2％，冷却至室温，加入1N的盐酸至pH＝6，100g的EA萃取2次合并，用30g的5％碳酸氢钠溶液洗涤1次，有机相浓缩得粗品，高真空蒸馏得26.33g化合物II-2，收率82.3％，HPLC纯度99.2％。
实施例10：
在3L高压釜中，加入异丙醇1.5kg，加入576.7g(2mol)I-2，加入28.8g钯碳，N2置换，通气1.2-1.4MPa，100-110℃保温2小时，HPLC检测原料<0.5％，冷却至室温，排空后抽滤并用200g异丙醇淋洗，浓缩滤液得539.9g油状物I-3，收率98.4％，HPLC纯度98.1％。
实施例11：
在3L反应釜中，加入甲醇1kg，加入287.3g(1mol)化合物II-2’，加入甲醇钠固体81g(1.5mol)，升温回流，保温3小时，反应完成后冷却至室温抽滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯300g溶解，加水50g洗涤，分得有机相干燥浓缩得283.2g化合物I-2’，收率98.6％，HPLC纯度98.7％。
实施例12：
在3L反应釜中，加入10％的盐酸1kg，加入283.2g化合物I-2’，升温50-55℃，保温3小时，反应完成后冷却至室温，加乙酸乙酯300g萃取，水相加100g乙酸乙酯萃取一次，分得有机相干燥浓缩得266.1g化合物I-2，收率98.4％，HPLC纯度98.7％。
在3L高压釜中，加入异丙醇1.5kg，加入266.1g化合物I-2，加入28.8g钯碳，N2置换，通气1.2-1.4MPa，100-110℃保温2小时，HPLC检测原料<0.5％，冷却至室温，排空后抽滤并用200g异丙醇淋洗，浓缩滤液得248.1g油状物I-3，收率98.0％，HPLC纯度98.3％。

Claims (11)

1.一种通式F化合物，结构式如下：
其中，通式F化合物中的E部分表示为G为CN或COOR2，G1为O,NR6,S或C；n为1到3的整数；R5为COOR3,CN,OTf,OTs,OMs,卤素,OH,CHO,碳碳双键或碳碳叁键；R1,R2,R3,R6代表氢原子或低取代的烷基。
2.权利要求1中的通式化合物，其特征在于，为式F-1,式F-2,式F-3或式F-4化合物：
其中，G为CN或COOR2，n为1到3的整数；R1,R2,R3,R6代表氢原子或低取代的烷基。
3.权利要求1中的通式化合物，其特征在于，为式Ⅱ-2化合物，式Ⅱ-2’，式Ⅰ-2或式Ⅰ-2’化合物，
其中，R1,R2,R3代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
4.一种通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，由通式Ⅱ化合物经环合反应制备，
其中，R为X或R1,R2,R3代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数；X为卤素,OTf,OTs,OMs,硅烷基,硫烷基或者氨烷基。
5.权利要求3中式Ⅰ-2’化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ-2’化合物在碱中经环合反应制备，
其中，R1,R2代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
6.权利要求1中的式F化合物的制备方法，其特征在于，由F’化合物与a化合物经偶联反应制备，
其中，通式F,F’化合物中的E部分表示为G1为O,NR6,S或C；n为1到3的整数；R5为COOR3,CN,OTf,OTs,OMs,卤素,OH,CHO,碳碳双键或碳碳叁键；R1,R2,R3,R6代表氢原子或低取代的烷基；X为卤素,OTf,OTs,OMs,硅烷基,硫烷基或者氨烷基。
7.权利要求3中式Ⅱ-2,式Ⅱ-1化合物的制备方法，其特征在于，由傅克反应制备，反应式如下：
其中，R1,R2,R3代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数；X为卤素,OTf,OTs,OMs,硅烷基,硫烷基或者氨烷基。
8.一种取代苯乙酸化合物的制备方法，其特征在于，由权利要求3中的式Ⅰ-2化合物经羰基还原制备或由式Ⅰ-2’化合物经水解反应后，进一步地羰基还原制备，
其中，R1,R2代表氢原子或低取代的烷基，n为1到3的整数。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应在碱存在的条件下环合，所述碱为有机碱，无机碱或碱土金属的弱酸盐、各种碱金属的醇化物、氢化物或氨化物。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应在催化剂，金属或金属盐中进行，所述催化剂为镍化合物,钯化合物或它们与配体的混合物；所述金属或金属盐为Cu,Zn,Fe,Mg或Mn及其盐。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述羰基还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂为钯碳/氢气，Raney-镍，硼类还原剂、铝类还原剂，金属铁粉，锌粉，Zn-Hg或水合肼；所述水解反应的水解试剂为酸或碱。
CN201710438332.1A 2017-06-12 2017-06-12 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 Active CN109020808B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710438332.1A CN109020808B (zh) 2017-06-12 2017-06-12 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
JP2019564969A JP2020520974A (ja) 2017-06-12 2018-05-23 置換フェニル酢酸誘導体の調製方法
KR1020197035381A KR20200008127A (ko) 2017-06-12 2018-05-23 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법
PCT/CN2018/087969 WO2018228149A1 (zh) 2017-06-12 2018-05-23 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710438332.1A CN109020808B (zh) 2017-06-12 2017-06-12 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109020808A true CN109020808A (zh) 2018-12-18
CN109020808B CN109020808B (zh) 2021-07-06

Family

ID=64628498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710438332.1A Active CN109020808B (zh) 2017-06-12 2017-06-12 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP2020520974A (zh)
KR (1) KR20200008127A (zh)
CN (1) CN109020808B (zh)
WO (1) WO2018228149A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423319A (zh) * 2020-05-11 2020-07-17 上海应用技术大学 一种洛索洛芬的制备方法
CN111440059A (zh) * 2020-05-14 2020-07-24 上海柏狮生物科技有限公司 一种洛索洛芬的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078732A (en) * 1980-06-09 1982-01-13 Sankyo Co Anti-inflammatory phenylacetic acid derivatives for external use
US4407823A (en) * 1978-01-27 1983-10-04 Schering Aktiengesellschaft Novel phenylacetic acid derivatives
CN1372557A (zh) * 1999-08-25 2002-10-02 武田药品工业株式会社 促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂
WO2010127856A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Grünenthal GmbH Substituted phenyllureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
CN103508869A (zh) * 2013-10-24 2014-01-15 昆山力田医化科技有限公司 2-苄基环戊酮的合成方法
CN106316837A (zh) * 2015-06-24 2017-01-11 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2702911A1 (de) * 1977-01-21 1978-07-27 Schering Ag Neue phenylessigsaeure-derivate

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4407823A (en) * 1978-01-27 1983-10-04 Schering Aktiengesellschaft Novel phenylacetic acid derivatives
GB2078732A (en) * 1980-06-09 1982-01-13 Sankyo Co Anti-inflammatory phenylacetic acid derivatives for external use
CN1372557A (zh) * 1999-08-25 2002-10-02 武田药品工业株式会社 促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂
WO2010127856A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Grünenthal GmbH Substituted phenyllureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
CN103508869A (zh) * 2013-10-24 2014-01-15 昆山力田医化科技有限公司 2-苄基环戊酮的合成方法
CN106316837A (zh) * 2015-06-24 2017-01-11 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CRAM, DONALD J ET.AL: "Macro rings. XXV. Fate of carbonium ions held in π-clouds of benzene rings", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
HICKS, TERENCE A等: "Potential antiinflammatory compounds. 1. Antiinflammatory phenylpiperidine derivatives", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
R. D. CAMPBELL等: "β-Diketones. IV. Synthesis of monosubstituted benzoylcyclopentanones", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
STN: "RN号为883837-01-2", 《STN》 *
TSUYOSHI M AEKAWA等: "Synthesis and Biological Activity of Novel 5-(ω-Aryloxyalkyl)oxazole Derivatives as Brain-Derived Neurotrophic Factor Inducers", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *
WILLI KANTLEHNER等: "Orthoamide und Iminiumsalze, LXXVI [1].Ein weiterer Beitrag zur Chemie der Trialkoxyacetonitrile", 《ZEITSCHRIFT FUER NATURFORSCHUNG, B: A JOURNAL OF CHEMICAL SCIENCES》 *
张万年主编: "《现代药物设计学》", 31 May 2006, 中国医药科技出版社 *
朱彬编著: "《有机合成》", 31 January 2014, 西安交通大学出版社 *
荣国斌等编: "《高等有机化学》", 31 October 2007, 华东理工大学出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423319A (zh) * 2020-05-11 2020-07-17 上海应用技术大学 一种洛索洛芬的制备方法
CN111423319B (zh) * 2020-05-11 2022-11-04 上海应用技术大学 一种洛索洛芬的制备方法
CN111440059A (zh) * 2020-05-14 2020-07-24 上海柏狮生物科技有限公司 一种洛索洛芬的合成方法
CN111440059B (zh) * 2020-05-14 2022-11-15 上海柏狮生物科技有限公司 一种洛索洛芬的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018228149A1 (zh) 2018-12-20
KR20200008127A (ko) 2020-01-23
JP2020520974A (ja) 2020-07-16
CN109020808B (zh) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101412670B (zh) 洛索洛芬钠的合成方法
US3484445A (en) Derivatives of chromone-2-carboxylic acid
CN111187154B (zh) 一种西格列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法
IE45346B1 (en) Procress for preparing acetic acid derivatives
CN109020808A (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN103896855A (zh) 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
CN114605308A (zh) 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体
CN109553518B (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
DK156642B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater
JPS606933B2 (ja) ヒドロ芳香族化合物の製法
CN110734368B (zh) 一种布帕伐醌的制备方法
CN115417753B (zh) 一种美利曲辛及其中间体的合成方法
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
CN105884807A (zh) 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
US3868415A (en) Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methyl-sulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid
CN111138349A (zh) 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法
CN105601495B (zh) 一种奈妥吡坦中间体的合成方法
JPH10226683A (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物
IE41462B1 (en) Piperidyl-methylenedioxybenzene derivatives
Hormi et al. Flavone-3-carboxylic acids, esters, and related compounds from. beta.-(chloroarylidene) malonates
US3860640A (en) 3-alkoxy-5-substituted phenylacetic acids
CN104418718A (zh) 一种环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法
JP3903213B2 (ja) ４−ビフェニリル酢酸の製造方法
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
NO750877L (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant