JPH10226683A - ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物 - Google Patents
２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物Info
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- JPH10226683A JPH10226683A JP9240306A JP24030697A JPH10226683A JP H10226683 A JPH10226683 A JP H10226683A JP 9240306 A JP9240306 A JP 9240306A JP 24030697 A JP24030697 A JP 24030697A JP H10226683 A JPH10226683 A JP H10226683A
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- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 原料の入手や取り扱い性、そして収率などの
経済性を考慮した総合的な観点から、従来の製法と比較
して実用性が優れるザルトプロフェン［２−（１０，１
１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピ
ン−２−イル）プロピオン酸］の新規な製造方法を提供
すること。 【解決手段】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を原料とし、
たとえば、その原料をジアゾ化した後、チオフェノール
と反応させることによって、２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくは
その塩を生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付す
ことを特徴とする製造方法など、そして、その製造に有
用な中間体化合物。
経済性を考慮した総合的な観点から、従来の製法と比較
して実用性が優れるザルトプロフェン［２−（１０，１
１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピ
ン−２−イル）プロピオン酸］の新規な製造方法を提供
すること。 【解決手段】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を原料とし、
たとえば、その原料をジアゾ化した後、チオフェノール
と反応させることによって、２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくは
その塩を生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付す
ことを特徴とする製造方法など、そして、その製造に有
用な中間体化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ザルトプロフェ
ン、即ち、［２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸］の新規な製造方法に関する。本発明はまた、ザルト
プロフェンの製造に有利に利用することのできる新規な
中間体化合物にも関する。
ン、即ち、［２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸］の新規な製造方法に関する。本発明はまた、ザルト
プロフェンの製造に有利に利用することのできる新規な
中間体化合物にも関する。
【０００２】
【従来の技術】ザルトプロフェンは優れた抗炎症作用と
鎮痛作用を有する医薬品として知られている。このよう
な優れた薬理作用を示すザルトプロフェンの製造法とし
ては、特開昭５５−５３２８２号公報に記載されている
ような、５−（α−シアノエチル）−２−フェニルチオ
フェニル酢酸エチルを加水分解して、５−（α−シアノ
エチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸に変え、次い
でこの化合物の閉環とシアノ基のアミド化とを行ない、
次いで、得られた化合物のアミド基の加水分解を行なう
方法が知られていた。
鎮痛作用を有する医薬品として知られている。このよう
な優れた薬理作用を示すザルトプロフェンの製造法とし
ては、特開昭５５−５３２８２号公報に記載されている
ような、５−（α−シアノエチル）−２−フェニルチオ
フェニル酢酸エチルを加水分解して、５−（α−シアノ
エチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸に変え、次い
でこの化合物の閉環とシアノ基のアミド化とを行ない、
次いで、得られた化合物のアミド基の加水分解を行なう
方法が知られていた。
【０００３】また、上記の製法の改良方法として、特開
昭５７−１０６６７８号公報に記載されているような、
５−（α−シアノエチル）−２−フェニルチオフェニル
酢酸エチルを加水分解して、２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸に変え、
次いでこの化合物を縮合剤の存在下で閉環させる方法も
知られている。
昭５７−１０６６７８号公報に記載されているような、
５−（α−シアノエチル）−２−フェニルチオフェニル
酢酸エチルを加水分解して、２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸に変え、
次いでこの化合物を縮合剤の存在下で閉環させる方法も
知られている。
【０００４】一方、ハロケタール化合物を出発原料とし
てザルトプロフェンを製造する方法も知られている（特
開昭６２−２９２７８０号公報、特開昭６３−１０７５
６号公報）。さらに、特開昭６３−２９７０号公報に
は、５−プロピオニル−２−フェニルチオフェニル酢酸
メチルにオルトギ酸エステルと金属亜鉛あるいはハロゲ
ン化亜鉛を反応させて、２−（３−メトキシカルボニル
メチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸メチ
ルを得て、これを原料としてザルトプロフェンを得る製
法が記載されている。
てザルトプロフェンを製造する方法も知られている（特
開昭６２−２９２７８０号公報、特開昭６３−１０７５
６号公報）。さらに、特開昭６３−２９７０号公報に
は、５−プロピオニル−２−フェニルチオフェニル酢酸
メチルにオルトギ酸エステルと金属亜鉛あるいはハロゲ
ン化亜鉛を反応させて、２−（３−メトキシカルボニル
メチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸メチ
ルを得て、これを原料としてザルトプロフェンを得る製
法が記載されている。
【０００５】このように、ザルトプロフェンの製法とし
ては、これまでに種々の製法が知られているが、原料の
入手や取り扱い性、そして収率などの経済性を考慮する
と、これらの製法は必ずしも充分満足できる製法ではな
かった。
ては、これまでに種々の製法が知られているが、原料の
入手や取り扱い性、そして収率などの経済性を考慮する
と、これらの製法は必ずしも充分満足できる製法ではな
かった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、これまでに
知られているザルトプロフェンの製法とは異なる新規の
ザルトプロフェンの製造方法を提供することを目的とす
る。本発明は、特に、原料の入手や取り扱い性、そして
収率などの経済性を考慮した総合的な観点から、従来の
ザルトプロフェンの製法と比較して実用性が優れるザル
トプロフェンの新規な製造方法を提供することを目的と
する。
知られているザルトプロフェンの製法とは異なる新規の
ザルトプロフェンの製造方法を提供することを目的とす
る。本発明は、特に、原料の入手や取り扱い性、そして
収率などの経済性を考慮した総合的な観点から、従来の
ザルトプロフェンの製法と比較して実用性が優れるザル
トプロフェンの新規な製造方法を提供することを目的と
する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、２−（４−ア
ミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸も
しくはその塩をジアゾ化した後、チオフェノールと反応
させることによって、２−（３−カルボキシメチル−４
−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
を生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付すことを
特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸の製造方法［製法１］にある。
ミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸も
しくはその塩をジアゾ化した後、チオフェノールと反応
させることによって、２−（３−カルボキシメチル−４
−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
を生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付すことを
特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸の製造方法［製法１］にある。
【０００８】本発明は、２−（４−アミノ−３−カルボ
キシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジ
アゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させることによっ
て、２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、この生成
物をチオフェノールと反応させて、２−（３−カルボキ
シメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸も
しくはその塩を得た後、この生成物を閉環反応に付すこ
とを特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸の製造方法［製法２］にもある。
キシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジ
アゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させることによっ
て、２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、この生成
物をチオフェノールと反応させて、２−（３−カルボキ
シメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸も
しくはその塩を得た後、この生成物を閉環反応に付すこ
とを特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸の製造方法［製法２］にもある。
【０００９】本発明は、２−（４−アミノ−３−カルボ
キシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジ
アゾ化した後、チオサリチル酸と反応させることによ
り、２−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボキ
シフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸もしくはその
塩を生成させ、次にこの生成物をエステル化することに
より、２−［３−（低級）アルコキシカルボニルメチル
−４−（２−（低級）アルコキシカルボニルフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエステル
とし、次にこのエステルを閉環させることによって、２
−（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシ
カルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−２−イル）プロピオン酸（低級）アルキルエステルを
生成させ、次いで生成物を加水分解し、脱炭酸すること
を特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オ
キソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオ
ン酸の製造方法［製法３］にもある。
キシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジ
アゾ化した後、チオサリチル酸と反応させることによ
り、２−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボキ
シフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸もしくはその
塩を生成させ、次にこの生成物をエステル化することに
より、２−［３−（低級）アルコキシカルボニルメチル
−４−（２−（低級）アルコキシカルボニルフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエステル
とし、次にこのエステルを閉環させることによって、２
−（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシ
カルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−２−イル）プロピオン酸（低級）アルキルエステルを
生成させ、次いで生成物を加水分解し、脱炭酸すること
を特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オ
キソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオ
ン酸の製造方法［製法３］にもある。
【００１０】本発明はまた、２−（４−アミノ−３−カ
ルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させることによ
り２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いでこ
の生成物をチオサリチル酸と反応させることにより、２
−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボキシフェ
ニルチオ）フェニル］プロピオン酸もしくはその塩を生
成させ、次いでこの生成物をエステル化することによ
り、２−［３−（低級）アルコキシカルボニルメチル−
４−（２−（低級）アルコキシカルボニルフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエステル
とし、次にこのエステルを閉環させることにより、２−
（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシカ
ルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸（低級）アルキルエステルを生
成させ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭酸するこ
とを特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸の製造方法［製法４］にもある。
ルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させることによ
り２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いでこ
の生成物をチオサリチル酸と反応させることにより、２
−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボキシフェ
ニルチオ）フェニル］プロピオン酸もしくはその塩を生
成させ、次いでこの生成物をエステル化することによ
り、２−［３−（低級）アルコキシカルボニルメチル−
４−（２−（低級）アルコキシカルボニルフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエステル
とし、次にこのエステルを閉環させることにより、２−
（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシカ
ルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸（低級）アルキルエステルを生
成させ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭酸するこ
とを特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸の製造方法［製法４］にもある。
【００１１】上記の各製法の出発物質である、２−（４
−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン
酸もしくはその塩は従来知られていない新規物質である
が、下記のような様々な方法で製造することが可能であ
る。
−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン
酸もしくはその塩は従来知られていない新規物質である
が、下記のような様々な方法で製造することが可能であ
る。
【００１２】１）２−（３−カルボキシメチル−４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の還元によ
り得る。
トロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の還元によ
り得る。
【００１３】２）下記式（Ａ）：
【００１４】
【化１０】
【００１５】（上記式（Ａ）において、Ｒ1 は、シアノ
基、カルボキシル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜
７のアルキルカルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコ
キシカルボニル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキ
シカルボニル基、または炭素原子数８〜１９のアラルキ
ルオキシカルボニル基を表わし、そしてＲ2 、Ｒ3 及び
Ｒ4 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６
のアルキル基、または炭素原子数６〜１２のアリール
基、炭素原子数７〜１８のアラルキル基を表わす）で表
わされるメチルマロン酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応
に付すことによって、２−（３−カルボキシメチル−４
−ニトロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を得た
後、これを還元して得る。
基、カルボキシル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜
７のアルキルカルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコ
キシカルボニル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキ
シカルボニル基、または炭素原子数８〜１９のアラルキ
ルオキシカルボニル基を表わし、そしてＲ2 、Ｒ3 及び
Ｒ4 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６
のアルキル基、または炭素原子数６〜１２のアリール
基、炭素原子数７〜１８のアラルキル基を表わす）で表
わされるメチルマロン酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応
に付すことによって、２−（３−カルボキシメチル−４
−ニトロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を得た
後、これを還元して得る。
【００１６】３）酢酸エステル誘導体と２−（３−ハロ
ゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロン酸ジア
ルキルエステル［＝２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフ
ェニル）−２−メチルプロパン二酸ジアルキルエステ
ル］とを反応させて、上記の式（Ａ）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸
誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２−
（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピ
オン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還
元して得る。
ゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロン酸ジア
ルキルエステル［＝２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフ
ェニル）−２−メチルプロパン二酸ジアルキルエステ
ル］とを反応させて、上記の式（Ａ）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸
誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２−
（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピ
オン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還
元して得る。
【００１７】４）２，４−ジハロゲノニトロベンゼンに
メチルマロン酸ジエステルと酢酸エステル誘導体とを順
次反応させて、上記式（Ａ）で表わされるメチルマロン
酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸誘導体を
加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２−（３−カ
ルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸も
しくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還元して得
る。 ５）上記式（Ａ）で表わされるメチルマロン酸誘導体を
還元することにより、下記式（Ｂ）：
メチルマロン酸ジエステルと酢酸エステル誘導体とを順
次反応させて、上記式（Ａ）で表わされるメチルマロン
酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸誘導体を
加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２−（３−カ
ルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸も
しくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還元して得
る。 ５）上記式（Ａ）で表わされるメチルマロン酸誘導体を
還元することにより、下記式（Ｂ）：
【００１８】
【化１１】
【００１９】（上記の式（Ｂ）で、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＲ4 は前記と同じ意味を表わす）で表わされるメチル
マロン酸誘導体に変換し、次いでこの誘導体を加水分解
・脱炭酸反応に付すことによって得る。
びＲ4 は前記と同じ意味を表わす）で表わされるメチル
マロン酸誘導体に変換し、次いでこの誘導体を加水分解
・脱炭酸反応に付すことによって得る。
【００２０】本発明は又、２−（３−カルボキシメチル
−４−ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
をチオフェノールと反応させることによって、２−（３
−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロ
ピオン酸もしくはその塩を生成させた後、この生成物を
閉環反応に付すことを特徴とする、２−（１０，１１−
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸の製造方法［製法５］にもあ
る。
−４−ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
をチオフェノールと反応させることによって、２−（３
−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロ
ピオン酸もしくはその塩を生成させた後、この生成物を
閉環反応に付すことを特徴とする、２−（１０，１１−
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸の製造方法［製法５］にもあ
る。
【００２１】本発明はまた、２−（３−カルボキシメチ
ル−４−ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその
塩をチオサリチル酸と反応させることにより、２−［３
−カルボキシメチル−４−（２−カルボキシフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸もしくはその塩を生成さ
せ、次いでこの生成物をエステル化することにより、２
−［３−（低級）アルコキシカルボニルメチル−４−
（２−（低級）アルコキシカルボニルフェニルチオ）フ
ェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエステルとし、
次にこのエステルを閉環させることにより２−（１０，
１１−ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル
−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸（低級）アルキルエステルを生成さ
せ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭酸することを
特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸の製造方法［製法６］にもある。
ル−４−ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその
塩をチオサリチル酸と反応させることにより、２−［３
−カルボキシメチル−４−（２−カルボキシフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸もしくはその塩を生成さ
せ、次いでこの生成物をエステル化することにより、２
−［３−（低級）アルコキシカルボニルメチル−４−
（２−（低級）アルコキシカルボニルフェニルチオ）フ
ェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエステルとし、
次にこのエステルを閉環させることにより２−（１０，
１１−ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル
−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸（低級）アルキルエステルを生成さ
せ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭酸することを
特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン
酸の製造方法［製法６］にもある。
【００２２】本発明は、上記の２−（１０，１１−ジヒ
ドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−
イル）プロピオン酸の製造方法の中間原料として有用な
下記式（Ｃ）で表わされる化合物：
ドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−
イル）プロピオン酸の製造方法の中間原料として有用な
下記式（Ｃ）で表わされる化合物：
【００２３】
【化１２】
【００２４】（上記の式（Ｃ）において、Ｘは、ＮＯ
2 、ＮＨ2 、ハロゲン原子、もしくは下記式で表わされ
る基：
2 、ＮＨ2 、ハロゲン原子、もしくは下記式で表わされ
る基：
【００２５】
【化１３】
【００２６】（上記の式でＲ7 は、水素原子、炭素原子
数１〜６のアルキル基、炭素原子数６〜１２のアリール
基、もしくは炭素原子数７〜１８のアラルキル基を表わ
す）を表わし、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に、水素
原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数６〜
１２のアリール基、もしくは炭素原子数７〜１８のアラ
ルキル基を表わす）にもある。
数１〜６のアルキル基、炭素原子数６〜１２のアリール
基、もしくは炭素原子数７〜１８のアラルキル基を表わ
す）を表わし、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に、水素
原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数６〜
１２のアリール基、もしくは炭素原子数７〜１８のアラ
ルキル基を表わす）にもある。
【００２７】上記の式（Ｃ）で表わされる化合物の例と
しては、下記の化合物を挙げることができる。 ａ）２−（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸、そのアルキルエステル（アルキルは
炭素原子数が１〜６のアルキルである）、もしくはその
塩。 ｂ）２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニ
ル）プロピオン酸、そのアルキルエステル（アルキルは
炭素原子数が１〜６のアルキルである）、もしくはその
塩。 ｃ）２−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボキ
シフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸、そのアルキ
ルエステル（アルキルは炭素原子数が１〜６のアルキル
である）、もしくはその塩。 ｄ）２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸、そのアルキルエステル（アルキルは
炭素原子数が１〜６のアルキルである）、もしくはその
塩。 ｅ）２−［３−アルコキシカルボニルメチル−４−（２
−アルコキシカルボニルフェニルチオ）フェニル］プロ
ピオン酸のアルキルエステル（アルコキシは炭素原子数
１〜６のアルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原
子数１〜６のアルキルを意味する）。
しては、下記の化合物を挙げることができる。 ａ）２−（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸、そのアルキルエステル（アルキルは
炭素原子数が１〜６のアルキルである）、もしくはその
塩。 ｂ）２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニ
ル）プロピオン酸、そのアルキルエステル（アルキルは
炭素原子数が１〜６のアルキルである）、もしくはその
塩。 ｃ）２−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボキ
シフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸、そのアルキ
ルエステル（アルキルは炭素原子数が１〜６のアルキル
である）、もしくはその塩。 ｄ）２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニ
ル）プロピオン酸、そのアルキルエステル（アルキルは
炭素原子数が１〜６のアルキルである）、もしくはその
塩。 ｅ）２−［３−アルコキシカルボニルメチル−４−（２
−アルコキシカルボニルフェニルチオ）フェニル］プロ
ピオン酸のアルキルエステル（アルコキシは炭素原子数
１〜６のアルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原
子数１〜６のアルキルを意味する）。
【００２８】本発明はまた、上記の２−（１０，１１−
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸の製造方法の中間原料として有
用な下記式（Ｄ）で表わされる化合物：
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸の製造方法の中間原料として有
用な下記式（Ｄ）で表わされる化合物：
【００２９】
【化１４】
【００３０】（上記の式（Ｄ）において、Ｙは、ＮＯ
2 、またはＮＨ2 を表わし；Ｒ1 は、シアノ基、カルボ
キシル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜７のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボ
ニル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキシカルボニ
ル基、または炭素原子数８〜１９のアラルキルオキシカ
ルボニル基を表わし；そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数６〜１２のアリール基、もしくは炭素原
子数７〜１８のアラルキル基を表わす）にもある。
2 、またはＮＨ2 を表わし；Ｒ1 は、シアノ基、カルボ
キシル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜７のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボ
ニル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキシカルボニ
ル基、または炭素原子数８〜１９のアラルキルオキシカ
ルボニル基を表わし；そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数６〜１２のアリール基、もしくは炭素原
子数７〜１８のアラルキル基を表わす）にもある。
【００３１】上記の式（Ｄ）で表わされる化合物の例と
しては、下記の化合物を挙げることができる。 ａ）２−［３−ビス（アルコキシカルボニル）メチル−
４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジアルキル
エステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６のアルコキ
シを意味し、アルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを
意味する）。 ｂ）２−［３−［（アルコキシカルボニル）シアノメチ
ル］−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジア
ルキルエステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６のア
ルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数１〜６
のアルキルを意味する）。 ｃ）２−［３−［アセチル（アルコキシカルボニル）メ
チル］ー４ーニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジ
アルキルエステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６の
アルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数１〜
６のアルキルを意味する）。 ｄ）２−［４−アミノ−３−ビス（アルコキシカルボニ
ル）メチルフェニル］−２−メチルマロン酸ジアルキル
エステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６のアルコキ
シを意味し、アルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを
意味する）。
しては、下記の化合物を挙げることができる。 ａ）２−［３−ビス（アルコキシカルボニル）メチル−
４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジアルキル
エステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６のアルコキ
シを意味し、アルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを
意味する）。 ｂ）２−［３−［（アルコキシカルボニル）シアノメチ
ル］−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジア
ルキルエステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６のア
ルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数１〜６
のアルキルを意味する）。 ｃ）２−［３−［アセチル（アルコキシカルボニル）メ
チル］ー４ーニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジ
アルキルエステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６の
アルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数１〜
６のアルキルを意味する）。 ｄ）２−［４−アミノ−３−ビス（アルコキシカルボニ
ル）メチルフェニル］−２−メチルマロン酸ジアルキル
エステル（アルコキシは、炭素原子数１〜６のアルコキ
シを意味し、アルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを
意味する）。
【００３２】本発明はまた、上記の２−（１０，１１−
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸の製造方法の中間原料として有
用な下記式（Ｅ）で表わされる化合物：
ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
２−イル）プロピオン酸の製造方法の中間原料として有
用な下記式（Ｅ）で表わされる化合物：
【００３３】
【化１５】
【００３４】（上記式（Ｅ）において、Ｒ5 及びＲ6 は
それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、炭素原子数６〜１２のアリール基、もしくは炭素
原子数７〜１８のアラルキル基を表わす）にもある。
それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、炭素原子数６〜１２のアリール基、もしくは炭素
原子数７〜１８のアラルキル基を表わす）にもある。
【００３５】上記式（Ｅ）で表わされる化合物の例とし
ては、２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−アルコキシ
カルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−２−イル）プロピオン酸アルキルエステル（アルコキ
シは炭素原子数１〜６のアルコキシを意味し、そしてア
ルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを意味する）をあ
げることができる。
ては、２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−アルコキシ
カルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−２−イル）プロピオン酸アルキルエステル（アルコキ
シは炭素原子数１〜６のアルコキシを意味し、そしてア
ルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを意味する）をあ
げることができる。
【００３６】
【発明の実施の形態】次に、本発明のザルトプロフェ
ン、即ち、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸
の製造方法について詳しく説明する。
ン、即ち、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸
の製造方法について詳しく説明する。
【００３７】（１）製法１ 本発明のザルトプロフェンの製法１は、２−（４−アミ
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、チオフェノールと反応さ
せることによって、２−（３−カルボキシメチル−４−
フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を
生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付すことを特
徴とする。この製法１は、下記の反応スキーム１によっ
て表わすことができる。
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、チオフェノールと反応さ
せることによって、２−（３−カルボキシメチル−４−
フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を
生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付すことを特
徴とする。この製法１は、下記の反応スキーム１によっ
て表わすことができる。
【００３８】
【化１６】
【００３９】１）２−（３−カルボキシメチル−４−フ
ェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製
造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩（例、二ナトリウム塩、二カ
リウム塩、二リチウム塩）を、例えば、塩酸酸性下で、
ジアゾ化剤で処理することによりジアゾ化し、その生成
物（ジアゾ化合物）を溶媒中でチオフェノールと反応さ
せることにより得ることができる。ジアゾ化反応は、例
えば酸性（塩酸酸性もしくは硫酸酸性、酢酸酸性）条件
下にて、−１０℃〜２０℃で、処理対象化合物にジアゾ
化剤（例、亜硝酸ナトリウム、硫酸水素ニトロシル、塩
化ニトロシル）を作用させることにより行なう。そし
て、その生成物（ジアゾ化合物）に、たとえば、塩基性
条件下（例、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
の水溶液中）にて、０〜１００℃でチオフェノールを作
用させることにより、目的の２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくは
その塩を得ることができる。
ェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製
造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩（例、二ナトリウム塩、二カ
リウム塩、二リチウム塩）を、例えば、塩酸酸性下で、
ジアゾ化剤で処理することによりジアゾ化し、その生成
物（ジアゾ化合物）を溶媒中でチオフェノールと反応さ
せることにより得ることができる。ジアゾ化反応は、例
えば酸性（塩酸酸性もしくは硫酸酸性、酢酸酸性）条件
下にて、−１０℃〜２０℃で、処理対象化合物にジアゾ
化剤（例、亜硝酸ナトリウム、硫酸水素ニトロシル、塩
化ニトロシル）を作用させることにより行なう。そし
て、その生成物（ジアゾ化合物）に、たとえば、塩基性
条件下（例、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
の水溶液中）にて、０〜１００℃でチオフェノールを作
用させることにより、目的の２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくは
その塩を得ることができる。
【００４０】２）ザルトプロフェンの製造 上記の２−（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオ
フェニル）プロピオン酸もしくはその塩は公知化合物で
あり、この化合物を原料とし、縮合剤の存在下で閉環反
応を起こさせることによって、ザルトプロフェンを製造
する方法は、例えば、特公平１−２９７９３号公報など
に記載されている。縮合剤としては、硫酸、ポリリン
酸、ポリリン酸エステルなどが利用でき、反応は通常０
〜１５０℃の温度範囲で行なわれる。
フェニル）プロピオン酸もしくはその塩は公知化合物で
あり、この化合物を原料とし、縮合剤の存在下で閉環反
応を起こさせることによって、ザルトプロフェンを製造
する方法は、例えば、特公平１−２９７９３号公報など
に記載されている。縮合剤としては、硫酸、ポリリン
酸、ポリリン酸エステルなどが利用でき、反応は通常０
〜１５０℃の温度範囲で行なわれる。
【００４１】（２）製法２及び製法５ 本発明のザルトプロフェンの製法２は、２−（４−アミ
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させ
ることによって、２−（３−カルボキシメチル−４−ハ
ロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を生成さ
せ、この生成物をチオフェノールと反応させて、２−
（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）
プロピオン酸もしくはその塩を得た後、この生成物を閉
環反応に付すことを特徴とする。この製法２は、下記の
反応スキーム２（スキーム中の「Ｈａｌ−」は、ハロゲ
ノ基を意味する）によって表わすことができる。
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させ
ることによって、２−（３−カルボキシメチル−４−ハ
ロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を生成さ
せ、この生成物をチオフェノールと反応させて、２−
（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）
プロピオン酸もしくはその塩を得た後、この生成物を閉
環反応に付すことを特徴とする。この製法２は、下記の
反応スキーム２（スキーム中の「Ｈａｌ−」は、ハロゲ
ノ基を意味する）によって表わすことができる。
【００４２】なお、２−（３−カルボキシメチル−４−
ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をチオ
フェノールと反応させて、２−（３−カルボキシメチル
−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはそ
の塩を得た後、この生成物を閉環反応に付してザルトプ
ロフェンを製造する方法が、製法５に相当する。
ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をチオ
フェノールと反応させて、２−（３−カルボキシメチル
−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはそ
の塩を得た後、この生成物を閉環反応に付してザルトプ
ロフェンを製造する方法が、製法５に相当する。
【００４３】
【化１７】
【００４４】１）２−（３−カルボキシメチル−４−ハ
ロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩（例、二ナトリウム塩）を、
上記の製法１の場合と同様にジアゾ化し、その生成物
（ジアゾ化合物）に、−１０〜１００℃にて、ハロゲン
化剤（例、ヨウ化カリウム、塩化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、あるいは臭化水素酸（通常は
銅粉の存在下））を作用させることによって、目的の２
−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
ロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩（例、二ナトリウム塩）を、
上記の製法１の場合と同様にジアゾ化し、その生成物
（ジアゾ化合物）に、−１０〜１００℃にて、ハロゲン
化剤（例、ヨウ化カリウム、塩化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、あるいは臭化水素酸（通常は
銅粉の存在下））を作用させることによって、目的の２
−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
【００４５】２）２−（３−カルボキシメチル−４−フ
ェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製
造 上記の２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェ
ニル）プロピオン酸もしくはその塩を塩基性条件下
（例、水酸化カリウム、炭酸カリウム）、極性溶媒
（例、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、水）中で、触媒（例、ヨウ化
カリウム、銅粉、銅塩）を添加し、２５〜１２０℃でチ
オフェノールと反応させることにより、目的の２−（３
−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロ
ピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
ェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製
造 上記の２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェ
ニル）プロピオン酸もしくはその塩を塩基性条件下
（例、水酸化カリウム、炭酸カリウム）、極性溶媒
（例、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、水）中で、触媒（例、ヨウ化
カリウム、銅粉、銅塩）を添加し、２５〜１２０℃でチ
オフェノールと反応させることにより、目的の２−（３
−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロ
ピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
【００４６】３）ザルトプロフェンの製造 上記の製法１に記載の方法が利用できる。
【００４７】（３）製法３ 本発明のザルトプロフェンの製法３は、２−（４−アミ
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、チオサリチル酸と反応さ
せることにより、２−［３−カルボキシメチル−４−
（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオン
酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物をエステ
ル化することにより、２−［３−（低級）アルコキシカ
ルボニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボ
ニルフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）ア
ルキルエステルとし、次にこのエステルを閉環させるこ
とによって、２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低
級）アルコキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸（低級）
アルキルエステルを生成させ、次いで生成物を加水分解
し、脱炭酸することを特徴とする。この製法３は、下記
の反応スキーム３によって表わすことができる。
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、チオサリチル酸と反応さ
せることにより、２−［３−カルボキシメチル−４−
（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオン
酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物をエステ
ル化することにより、２−［３−（低級）アルコキシカ
ルボニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボ
ニルフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）ア
ルキルエステルとし、次にこのエステルを閉環させるこ
とによって、２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低
級）アルコキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸（低級）
アルキルエステルを生成させ、次いで生成物を加水分解
し、脱炭酸することを特徴とする。この製法３は、下記
の反応スキーム３によって表わすことができる。
【００４８】
【化１８】
【００４９】１）２−［３−カルボキシメチル−４−
（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオン
酸もしくはその塩の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩を、製法１の場合と同様にし
てジアゾ化し、その生成物（ジアゾ化合物）を好ましく
は塩基性条件下で、０〜１００℃にてチオサリチル酸と
反応させることにより、目的の２−［３−カルボキシメ
チル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］
プロピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオン
酸もしくはその塩の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸もしくはその塩を、製法１の場合と同様にし
てジアゾ化し、その生成物（ジアゾ化合物）を好ましく
は塩基性条件下で、０〜１００℃にてチオサリチル酸と
反応させることにより、目的の２−［３−カルボキシメ
チル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］
プロピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
【００５０】２）２−［３−（低級）アルコキシカルボ
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキ
ルエステルの製造 このエステル化は、低級アルコール（例、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど
の炭素原子数１〜６のアルコール）を用いる方法、その
他のエステル化剤（例、オルトギ酸メチル、オルトギ酸
エチル）を用いる方法、これらの両方を併用する方法な
どを利用して行なうことができる。そして、このエステ
ル化反応の実施に際しては、硫酸、塩酸などの鉱酸、芳
香族スルホン酸などの有機酸、あるいは三フッ化ホウ素
エーテラートなどのルイス酸を触媒量以上の量で添加し
て、反応を促進させることが好ましい。
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキ
ルエステルの製造 このエステル化は、低級アルコール（例、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど
の炭素原子数１〜６のアルコール）を用いる方法、その
他のエステル化剤（例、オルトギ酸メチル、オルトギ酸
エチル）を用いる方法、これらの両方を併用する方法な
どを利用して行なうことができる。そして、このエステ
ル化反応の実施に際しては、硫酸、塩酸などの鉱酸、芳
香族スルホン酸などの有機酸、あるいは三フッ化ホウ素
エーテラートなどのルイス酸を触媒量以上の量で添加し
て、反応を促進させることが好ましい。
【００５１】３）２−［３−（低級）アルコキシカルボ
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸の低級アルキル
エステルを閉環させることによる２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸（低級）アルキルエステルの製造 この閉環反応は、ディークマン反応として知られる反応
に該当し、被処理化合物に溶媒中にて塩基を接触させる
ことにより実施する。塩基としては、アルカリ金属（金
属ナトリウムなど）、アルカリ金属のアルコラート（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドな
ど）、水素化アルカリ金属化合物（水素化ナトリウムな
ど）、メチルスルフィニルメチドナトリウムなどの化合
物が用いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドな
どが用いられる。反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸
点までの範囲から選ばれる。
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸の低級アルキル
エステルを閉環させることによる２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸（低級）アルキルエステルの製造 この閉環反応は、ディークマン反応として知られる反応
に該当し、被処理化合物に溶媒中にて塩基を接触させる
ことにより実施する。塩基としては、アルカリ金属（金
属ナトリウムなど）、アルカリ金属のアルコラート（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドな
ど）、水素化アルカリ金属化合物（水素化ナトリウムな
ど）、メチルスルフィニルメチドナトリウムなどの化合
物が用いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドな
どが用いられる。反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸
点までの範囲から選ばれる。
【００５２】４）２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−
（低級）アルコキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の低級ア
ルキルエステルの加水分解と脱炭酸によるザルトプロフ
ェンの製造 この加水分解反応と脱炭酸反応とは、中間体を単離する
ことなく進行する。すなわち、原料の上記アルキルエス
テルを、塩酸水溶液あるいは硫酸水溶液（所望により、
酢酸あるいはプロピオン酸などの低級脂肪酸を混合して
用いる）に添加して、これを５０℃から溶媒の沸点まで
の温度範囲の反応温度まで加熱して、目的の加水分解反
応と脱炭酸反応を進行させる。
（低級）アルコキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の低級ア
ルキルエステルの加水分解と脱炭酸によるザルトプロフ
ェンの製造 この加水分解反応と脱炭酸反応とは、中間体を単離する
ことなく進行する。すなわち、原料の上記アルキルエス
テルを、塩酸水溶液あるいは硫酸水溶液（所望により、
酢酸あるいはプロピオン酸などの低級脂肪酸を混合して
用いる）に添加して、これを５０℃から溶媒の沸点まで
の温度範囲の反応温度まで加熱して、目的の加水分解反
応と脱炭酸反応を進行させる。
【００５３】（４）製法４及び製法６ 本発明のザルトプロフェンの製法４は、２−（４−アミ
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させ
ることにより２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲ
ノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、
次いでこの生成物をチオサリチル酸と反応させることに
より、２−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボ
キシフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸もしくはそ
の塩を生成させ、次いでこの生成物をエステル化するこ
とによって、２−［３−（低級）アルコキシカルボニル
メチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニルフェ
ニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエ
ステルとし、次にこのエステルを閉環させることによっ
て、２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低級）アル
コキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チ
エピン−２−イル）プロピオン酸（低級）アルキルエス
テルを生成させ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭
酸することを特徴とする。この製法４は下記反応スキー
ム４によって表わすことができる。
ノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させ
ることにより２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲ
ノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、
次いでこの生成物をチオサリチル酸と反応させることに
より、２−［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボ
キシフェニルチオ）フェニル］プロピオン酸もしくはそ
の塩を生成させ、次いでこの生成物をエステル化するこ
とによって、２−［３−（低級）アルコキシカルボニル
メチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニルフェ
ニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエ
ステルとし、次にこのエステルを閉環させることによっ
て、２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−（低級）アル
コキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チ
エピン−２−イル）プロピオン酸（低級）アルキルエス
テルを生成させ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭
酸することを特徴とする。この製法４は下記反応スキー
ム４によって表わすことができる。
【００５４】なお、上記の２−（３−カルボキシメチル
−４−ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
を出発原料として、それ以降、上記製法４の工程を行な
ってザルトプロフェンを製造する方法が、製法６に相当
する。
−４−ハロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
を出発原料として、それ以降、上記製法４の工程を行な
ってザルトプロフェンを製造する方法が、製法６に相当
する。
【００５５】
【化１９】
【００５６】１）２−（３−カルボキシメチル−４−ハ
ロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、前記の製法２に記載した方法を利用して実
施することができる。
ロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、前記の製法２に記載した方法を利用して実
施することができる。
【００５７】２）２−［３−カルボキシメチル−４−
（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオン
酸もしくはその塩の製造 上記の２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェ
ニル）プロピオン酸もしくはその塩とチオサリチル酸と
を、塩基性条件下（例、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム）、極性溶媒（例、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、水）中で、触
媒（例、ヨウ化カリウム、銅粉、銅塩）を添加し、２５
〜１２０℃で反応させることによって得ることができ
る。
（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオン
酸もしくはその塩の製造 上記の２−（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェ
ニル）プロピオン酸もしくはその塩とチオサリチル酸と
を、塩基性条件下（例、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム）、極性溶媒（例、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、水）中で、触
媒（例、ヨウ化カリウム、銅粉、銅塩）を添加し、２５
〜１２０℃で反応させることによって得ることができ
る。
【００５８】３）２−［３−（低級）アルコキシカルボ
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキ
ルエステルの製造 この製造は、製法３に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸（低級）アルキ
ルエステルの製造 この製造は、製法３に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
【００５９】４）２−［３−（低級）アルコキシカルボ
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸の低級アルキル
エステルを閉環させることによる２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸（低級）アルキルエステルの製造 この製造は、製法３に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
ニルメチル−４−（２−（低級）アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸の低級アルキル
エステルを閉環させることによる２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル−１０−
オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピ
オン酸（低級）アルキルエステルの製造 この製造は、製法３に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
【００６０】５）２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−
（低級）アルコキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の低級ア
ルキルエステルの加水分解と脱炭酸によるザルトプロフ
ェンの製造 この製造は、製法３に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
（低級）アルコキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の低級ア
ルキルエステルの加水分解と脱炭酸によるザルトプロフ
ェンの製造 この製造は、製法３に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
【００６１】上記のザルトプロフェンの各種の製造方法
の出発原料として用いた２−（４−アミノ−３−カルボ
キシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩は、
前述のように、新規化合物であるが、この化合物は、公
知化合物を出発原料として下記のような方法を利用して
製造することができる。
の出発原料として用いた２−（４−アミノ−３−カルボ
キシメチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩は、
前述のように、新規化合物であるが、この化合物は、公
知化合物を出発原料として下記のような方法を利用して
製造することができる。
【００６２】（１）２−（４−アミノ−３−カルボキシ
メチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製法
（１） ２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロン酸ジエステルに酢酸エステル誘導体［一般式：
Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＯＯＲ2 （Ｒ1 とＲ2 は前記と同義）
で表わせる化合物で、その例としては、マロン酸ジアル
キルエステル、アセト酢酸エステル、シアノ酢酸エステ
ルがある］を反応させて、前記式（Ａ）で表わされるメ
チルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン
酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２
−（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロ
ピオン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を
還元して得る。この製法は、下記の反応スキーム５によ
って表わすことができる。
メチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製法
（１） ２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロン酸ジエステルに酢酸エステル誘導体［一般式：
Ｒ1 −ＣＨ2 −ＣＯＯＲ2 （Ｒ1 とＲ2 は前記と同義）
で表わせる化合物で、その例としては、マロン酸ジアル
キルエステル、アセト酢酸エステル、シアノ酢酸エステ
ルがある］を反応させて、前記式（Ａ）で表わされるメ
チルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン
酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２
−（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロ
ピオン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を
還元して得る。この製法は、下記の反応スキーム５によ
って表わすことができる。
【００６３】
【化２０】
【００６４】１）前記式（Ａ）で表わされるメチルマロ
ン酸誘導体の製造 ２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロン酸ジエステル（ハロゲノは、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなどである）と、マロン酸ジアルキルエステ
ル（マロン酸ジメチルのような、マロン酸と炭素原子数
１〜６の脂肪族アルコールとのエステル）、アセト酢酸
エステル（例、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチ
ル）、あるいはシアノ酢酸エステル（例、シアノ酢酸メ
チル、シアノ酢酸エチル）などのような酢酸エステル誘
導体とを反応させて得ることができる。反応は、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどの塩基性
化合物の存在下、無水ジメチルホルムアミドのような無
水の有機溶媒中で、かつ窒素雰囲気中などのような不活
性ガス雰囲気にて行なうことが好ましい。反応温度は、
通常、５０℃〜反応溶媒の沸点の範囲（好ましくは７０
℃以上）から選ばれる。この反応で用いることのできる
２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロン酸ジアルキルエステルの代表例である、２−
（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロ
ン酸ジエチルは、特公昭４７−４５７４６号公報に記載
されており、公知である。
ン酸誘導体の製造 ２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロン酸ジエステル（ハロゲノは、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなどである）と、マロン酸ジアルキルエステ
ル（マロン酸ジメチルのような、マロン酸と炭素原子数
１〜６の脂肪族アルコールとのエステル）、アセト酢酸
エステル（例、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチ
ル）、あるいはシアノ酢酸エステル（例、シアノ酢酸メ
チル、シアノ酢酸エチル）などのような酢酸エステル誘
導体とを反応させて得ることができる。反応は、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどの塩基性
化合物の存在下、無水ジメチルホルムアミドのような無
水の有機溶媒中で、かつ窒素雰囲気中などのような不活
性ガス雰囲気にて行なうことが好ましい。反応温度は、
通常、５０℃〜反応溶媒の沸点の範囲（好ましくは７０
℃以上）から選ばれる。この反応で用いることのできる
２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフェニル）−２−メチ
ルマロン酸ジアルキルエステルの代表例である、２−
（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマロ
ン酸ジエチルは、特公昭４７−４５７４６号公報に記載
されており、公知である。
【００６５】２）２−（３−カルボキシメチル−４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この化合物は、上記１）で得られた前記式（Ａ）で表わ
されるメチルマロン酸誘導体を加水分解反応と脱炭酸反
応に付すことにより得ることができる。この加水分解反
応と脱炭酸反応は、たとえば、酢酸水溶液中で、濃硫酸
を触媒として用いて、反応溶液を加熱還流させることに
より、同時に、あるいは連続的に実施することができ
る。
トロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この化合物は、上記１）で得られた前記式（Ａ）で表わ
されるメチルマロン酸誘導体を加水分解反応と脱炭酸反
応に付すことにより得ることができる。この加水分解反
応と脱炭酸反応は、たとえば、酢酸水溶液中で、濃硫酸
を触媒として用いて、反応溶液を加熱還流させることに
より、同時に、あるいは連続的に実施することができ
る。
【００６６】３）２−（４−アミノ−３−カルボキシメ
チルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この化合物は、上記２）で得られた２−（３−カルボキ
シメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸もしくは
塩を、塩基性条件下（例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムなどのような
アルカリ性化合物の水溶液中）で還元することにより得
ることができる。この２−（４−アミノ−３−カルボキ
シメチルフェニル）プロピオン酸の塩の例としては、二
ナトリウム塩、二カリウム塩、二リチウム塩などを挙げ
ることができる。還元反応は、たとえば、パラジウム／
炭素の存在のもとに水素ガスを作用させることにより行
なうことができる。
チルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この化合物は、上記２）で得られた２−（３−カルボキ
シメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸もしくは
塩を、塩基性条件下（例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムなどのような
アルカリ性化合物の水溶液中）で還元することにより得
ることができる。この２−（４−アミノ−３−カルボキ
シメチルフェニル）プロピオン酸の塩の例としては、二
ナトリウム塩、二カリウム塩、二リチウム塩などを挙げ
ることができる。還元反応は、たとえば、パラジウム／
炭素の存在のもとに水素ガスを作用させることにより行
なうことができる。
【００６７】（２）２−（４−アミノ−３−カルボキシ
メチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製法
（２） 公知化合物である２，４−ジハロゲノニトロベンゼンに
メチルマロン酸ジエステル（例、メチルマロン酸ジアル
キル）と上記のような酢酸エステル誘導体とを順次反応
させて、前記式（Ａ）で表わされるメチルマロン酸誘導
体を得た後、このメチルマロン酸誘導体を加水分解・脱
炭酸反応に付すことにより、２−（３−カルボキシメチ
ル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
を生成させ、次にこの生成物を還元して得る。この製法
は、下記の反応スキーム６によって表わすことができ
る。
メチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製法
（２） 公知化合物である２，４−ジハロゲノニトロベンゼンに
メチルマロン酸ジエステル（例、メチルマロン酸ジアル
キル）と上記のような酢酸エステル誘導体とを順次反応
させて、前記式（Ａ）で表わされるメチルマロン酸誘導
体を得た後、このメチルマロン酸誘導体を加水分解・脱
炭酸反応に付すことにより、２−（３−カルボキシメチ
ル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩
を生成させ、次にこの生成物を還元して得る。この製法
は、下記の反応スキーム６によって表わすことができ
る。
【００６８】
【化２１】
【００６９】１）前記式（Ａ）で表わされるメチルマロ
ン酸誘導体の製造 ２，４−ジハロゲノニトロベンゼン（ハロゲノは、クロ
ロ、ブロモなど）にメチルマロン酸ジエステル（例、メ
チルマロン酸ジエチルのようなメチルマロン酸ジアルキ
ル）と上記のような酢酸エステル誘導体とを順次反応さ
せる。この反応は通常、上記製法（１）の１）に記載の
方法を利用して実施することができる。
ン酸誘導体の製造 ２，４−ジハロゲノニトロベンゼン（ハロゲノは、クロ
ロ、ブロモなど）にメチルマロン酸ジエステル（例、メ
チルマロン酸ジエチルのようなメチルマロン酸ジアルキ
ル）と上記のような酢酸エステル誘導体とを順次反応さ
せる。この反応は通常、上記製法（１）の１）に記載の
方法を利用して実施することができる。
【００７０】２）２−（３−カルボキシメチル−４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、上記製法（１）に記載の方法を利用して実
施することができる。
トロフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、上記製法（１）に記載の方法を利用して実
施することができる。
【００７１】３）２−（４−アミノ−３−カルボキシメ
チルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、上記製法（１）に記載の方法を利用して実
施することができる。
チルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、上記製法（１）に記載の方法を利用して実
施することができる。
【００７２】（３）２−（４−アミノ−３−カルボキシ
メチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製法
（３） 前記の式（Ａ）で表わされるメチルマロン酸誘導体を先
ず還元することによって、前記式（Ｂ）で表わされるメ
チルマロン酸誘導体に変換し、次いでこの誘導体を加水
分解・脱炭酸反応に付す方法ことによって得る。この製
法は、下記の反応スキーム７によって表わすことができ
る。
メチルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩の製法
（３） 前記の式（Ａ）で表わされるメチルマロン酸誘導体を先
ず還元することによって、前記式（Ｂ）で表わされるメ
チルマロン酸誘導体に変換し、次いでこの誘導体を加水
分解・脱炭酸反応に付す方法ことによって得る。この製
法は、下記の反応スキーム７によって表わすことができ
る。
【００７３】
【化２２】
【００７４】１）式（Ａ）で表わされるメチルマロン酸
誘導体の還元による式（Ｂ）のメチルマロン酸誘導体の
製造 この還元反応は、たとえば、式（Ａ）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を、−１０〜１００℃で、パラジウム
／炭素の存在下に水素ガスを作用させることにより実施
することができる。
誘導体の還元による式（Ｂ）のメチルマロン酸誘導体の
製造 この還元反応は、たとえば、式（Ａ）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を、−１０〜１００℃で、パラジウム
／炭素の存在下に水素ガスを作用させることにより実施
することができる。
【００７５】２）式（Ｂ）のメチルマロン酸誘導体の加
水分解・脱炭酸反応 この加水分解・脱炭酸反応は、前記製法（１）に記載の
式（Ａ）のメチルマロン酸誘導体の加水分解反応及び脱
炭酸反応と同様にして実施することができる。
水分解・脱炭酸反応 この加水分解・脱炭酸反応は、前記製法（１）に記載の
式（Ａ）のメチルマロン酸誘導体の加水分解反応及び脱
炭酸反応と同様にして実施することができる。
【００７６】
【発明の効果】本発明の製法を利用することにより、２
−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸、即ち、
ザルトプロフェンを比較的入手し易い原料から比較的高
い収率で製造することができる。
−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸、即ち、
ザルトプロフェンを比較的入手し易い原料から比較的高
い収率で製造することができる。
【００７７】
【００７８】［実施例１］２−（３−カルボキシメチル
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（Ｉ） （１）２−［３−ビス（メトキシカルボニル）メチル−
４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジエチルの
製造 マロン酸ジメチル（４．０４ｇ，３０．６ミリモル）、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．４３ｇ，３０．６ミ
リモル）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、９０℃で１０分間撹拌
した。この混合物を室温まで冷却したのち、これに、２
−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマ
ロン酸ジエチル（５．０４ｇ，１５．３ミリモル）（特
公昭４７−４５７４６号公報に記載されている方法によ
り合成したもの）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を加え、９０℃で３時間
撹拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に注
ぎ、ジエチルエーテルで二回抽出した。エーテル層を合
わせ、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留去して
黄色油状物７．９７ｇを得た後、これをシリカゲル（１
６ｇ）に吸着させ、中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積
比）の混合溶媒で溶出することによって、標題化合物を
黄色油状物として４．３３ｇ（収率：６６．７％）得
た。
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（Ｉ） （１）２−［３−ビス（メトキシカルボニル）メチル−
４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジエチルの
製造 マロン酸ジメチル（４．０４ｇ，３０．６ミリモル）、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．４３ｇ，３０．６ミ
リモル）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、９０℃で１０分間撹拌
した。この混合物を室温まで冷却したのち、これに、２
−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチルマ
ロン酸ジエチル（５．０４ｇ，１５．３ミリモル）（特
公昭４７−４５７４６号公報に記載されている方法によ
り合成したもの）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を加え、９０℃で３時間
撹拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に注
ぎ、ジエチルエーテルで二回抽出した。エーテル層を合
わせ、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留去して
黄色油状物７．９７ｇを得た後、これをシリカゲル（１
６ｇ）に吸着させ、中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積
比）の混合溶媒で溶出することによって、標題化合物を
黄色油状物として４．３３ｇ（収率：６６．７％）得
た。
【００７９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８８（３Ｈ，ｓ） ３．８０（６Ｈ，ｓ） ４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．３５（１Ｈ，ｓ） ７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００８０】（２）２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸の製造 上記（１）で得た２−［３−ビス（メトキシカルボニ
ル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン
酸ジエチル（４．１３ｇ，９．７１ミリモル）を酢酸
（４０ｍＬ）に溶解させ、水（１６ｍＬ）と濃硫酸（４
ｍＬ）とを加えて、１５時間加熱還流させた。酢酸を減
圧下で留去し、残渣にトルエンを加えた後、減圧下にて
濃縮した。析出する結晶を濾取し、水で洗浄して、標題
化合物を淡褐色結晶として２．０６ｇ得た。次いで、濾
液と洗液とを合わせ、これを酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に溶媒を減圧下
で留去して、標題化合物を黄色結晶として０．３２ｇ得
た。標題化合物の収量の合計は２．３８ｇ（収率：９
６．８％）であった。
ニトロフェニル）プロピオン酸の製造 上記（１）で得た２−［３−ビス（メトキシカルボニ
ル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン
酸ジエチル（４．１３ｇ，９．７１ミリモル）を酢酸
（４０ｍＬ）に溶解させ、水（１６ｍＬ）と濃硫酸（４
ｍＬ）とを加えて、１５時間加熱還流させた。酢酸を減
圧下で留去し、残渣にトルエンを加えた後、減圧下にて
濃縮した。析出する結晶を濾取し、水で洗浄して、標題
化合物を淡褐色結晶として２．０６ｇ得た。次いで、濾
液と洗液とを合わせ、これを酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に溶媒を減圧下
で留去して、標題化合物を黄色結晶として０．３２ｇ得
た。標題化合物の収量の合計は２．３８ｇ（収率：９
６．８％）であった。
【００８１】融点：１６９〜１７１℃（酢酸エチルとヘ
キサンからの再結晶品）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ： １．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０４（２Ｈ，ｓ） ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９８０，１７００，
１６１０，１５８５，１５１５，１４５０，１４３０，
１３４０，１３００，１２５０，１２３０，９３０．
キサンからの再結晶品）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ： １．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０４（２Ｈ，ｓ） ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９８０，１７００，
１６１０，１５８５，１５１５，１４５０，１４３０，
１３４０，１３００，１２５０，１２３０，９３０．
【００８２】［実施例２］２−（３−カルボキシメチル
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（II） ２，４−ジクロロニトロベンゼン（３．８４ｇ，２０ミ
リモル）とメチルマロン酸ジエチル（５．２３ｇ，３０
ミリモル）とを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍＬ）に溶解させた後、氷冷しながら、撹拌下にてｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．３７ｇ，３０ミリモ
ル）を加え、氷冷下で５分、続いて室温で１８時間撹拌
した。別に、マロン酸ジメチル（５．２８ｇ，４０ミリ
モル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４．４８ｇ，４
０ミリモル）、及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍＬ）を混合し、９０℃で１０分間撹拌した。こ
れを室温まで冷却したのち、上記の前記の反応液を加え
て、９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、２Ｎ
塩酸（４０ｍＬ）と氷との混合物に注ぎ、エチルエーテ
ルで二回抽出した。エーテル層を合わせて、水、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、
暗褐色油状物７．７０ｇを得た。
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（II） ２，４−ジクロロニトロベンゼン（３．８４ｇ，２０ミ
リモル）とメチルマロン酸ジエチル（５．２３ｇ，３０
ミリモル）とを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍＬ）に溶解させた後、氷冷しながら、撹拌下にてｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．３７ｇ，３０ミリモ
ル）を加え、氷冷下で５分、続いて室温で１８時間撹拌
した。別に、マロン酸ジメチル（５．２８ｇ，４０ミリ
モル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４．４８ｇ，４
０ミリモル）、及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍＬ）を混合し、９０℃で１０分間撹拌した。こ
れを室温まで冷却したのち、上記の前記の反応液を加え
て、９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、２Ｎ
塩酸（４０ｍＬ）と氷との混合物に注ぎ、エチルエーテ
ルで二回抽出した。エーテル層を合わせて、水、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、
暗褐色油状物７．７０ｇを得た。
【００８３】上記の方法で得た粗２−［３−ビス（メト
キシカルボニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−
メチルマロン酸ジエチルを酢酸（８０ｍＬ）に溶解さ
せ、次いで水（３２ｍＬ）および濃硫酸（８ｍＬ）を加
え、１４時間加熱還流させた。酢酸を減圧下で留去し、
残渣を水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧
下で留去して、暗褐色結晶３．５０ｇを得た。この結晶
をクロロホルムで洗浄することにより、標題化合物を褐
色結晶として２．２７ｇ（収率：４４．８％）得た。
キシカルボニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−
メチルマロン酸ジエチルを酢酸（８０ｍＬ）に溶解さ
せ、次いで水（３２ｍＬ）および濃硫酸（８ｍＬ）を加
え、１４時間加熱還流させた。酢酸を減圧下で留去し、
残渣を水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧
下で留去して、暗褐色結晶３．５０ｇを得た。この結晶
をクロロホルムで洗浄することにより、標題化合物を褐
色結晶として２．２７ｇ（収率：４４．８％）得た。
【００８４】［実施例３］２−（３−カルボキシメチル
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（III ） （１）２−［３−［アセチル（メトキシカルボニル）メ
チル］−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジ
エチルの製造 ２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチル
マロン酸ジエチル（１．０ｇ，３．０３ミリモル）のジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：３ｍＬ）溶液に、炭酸
カリウム（１．２５ｇ，９．０９ミリモル）とアセト酢
酸メチル（０．９９ｍＬ，９．０ミリモル）を加え、７
０℃で６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し
た後、希塩酸で中和し、次いで酢酸エチルを用いて生成
物を抽出し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−３００、和光純薬工業株式会社
製、トルエン／酢酸エチル＝１００／４、体積比）によ
り精製し、標題化合物を黄色油状物として０．６４ｇ
（収率：５２％）得た。
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（III ） （１）２−［３−［アセチル（メトキシカルボニル）メ
チル］−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジ
エチルの製造 ２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチル
マロン酸ジエチル（１．０ｇ，３．０３ミリモル）のジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：３ｍＬ）溶液に、炭酸
カリウム（１．２５ｇ，９．０９ミリモル）とアセト酢
酸メチル（０．９９ｍＬ，９．０ミリモル）を加え、７
０℃で６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し
た後、希塩酸で中和し、次いで酢酸エチルを用いて生成
物を抽出し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−３００、和光純薬工業株式会社
製、トルエン／酢酸エチル＝１００／４、体積比）によ
り精製し、標題化合物を黄色油状物として０．６４ｇ
（収率：５２％）得た。
【００８５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．１５〜１．３５（６Ｈ，ｍ） １．８７（３Ｈ，ｓ） １．８９（３Ｈ，ｓ） ３．６３（３Ｈ，ｓ） ４．１８〜４．３０（４Ｈ，ｍ） ７．３２（１Ｈ，ｓ） ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １２．９２（１Ｈ，ｓ） ＣＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：４１０（Ｍ＋１），３７
８，３３６
８，３３６
【００８６】（２）２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸の製造 上記（１）で得られた２−［３−［アセチル（メトキシ
カルボニル）メチル］−４−ニトロフェニル］−２−メ
チルマロン酸ジエチル（５０．９ｍｇ，０．１２４ミリ
モル）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（１．５ｍＬ，３ミリモル）を加えて、
室温で１５時間撹拌した。その反応液に６Ｍ塩酸（１ｍ
Ｌ，６ミリモル）を加え、６０℃で３時間撹拌し、その
反応液を冷却したのち、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥した有機層を濃縮して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、和光純薬工業株式会社製、ヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸＝７／３／１、体積比）を用いて精製して、
標題化合物を２０．３ｍｇ（収率：６５％）得た。
ニトロフェニル）プロピオン酸の製造 上記（１）で得られた２−［３−［アセチル（メトキシ
カルボニル）メチル］−４−ニトロフェニル］−２−メ
チルマロン酸ジエチル（５０．９ｍｇ，０．１２４ミリ
モル）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（１．５ｍＬ，３ミリモル）を加えて、
室温で１５時間撹拌した。その反応液に６Ｍ塩酸（１ｍ
Ｌ，６ミリモル）を加え、６０℃で３時間撹拌し、その
反応液を冷却したのち、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥した有機層を濃縮して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、和光純薬工業株式会社製、ヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸＝７／３／１、体積比）を用いて精製して、
標題化合物を２０．３ｍｇ（収率：６５％）得た。
【００８７】［実施例４］２−（３−カルボキシメチル
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（IV） （１）２−［３−［シアノ（エトキシカルボニル）メチ
ル］−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジエ
チルの製造 ２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチル
マロン酸ジエチル（１１９ｍｇ，０．３６ミリモル）、
シアノ酢酸エチル（８１ｍｇ，０．７２ミリモル）、粉
末炭酸カリウム（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）、お
よびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を混合し、８０℃
で２時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性とし、ジ
エチルエーテルを用いて抽出した。エーテル層を、水、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して、標題化合物を黄色
油状物として１３３ｍｇ（収率：９２％）得た。
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（IV） （１）２−［３−［シアノ（エトキシカルボニル）メチ
ル］−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロン酸ジエ
チルの製造 ２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−メチル
マロン酸ジエチル（１１９ｍｇ，０．３６ミリモル）、
シアノ酢酸エチル（８１ｍｇ，０．７２ミリモル）、粉
末炭酸カリウム（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）、お
よびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を混合し、８０℃
で２時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性とし、ジ
エチルエーテルを用いて抽出した。エーテル層を、水、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して、標題化合物を黄色
油状物として１３３ｍｇ（収率：９２％）得た。
【００８８】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．９２（３Ｈ，ｓ） ４．２〜４．４（６Ｈ，ｍ） ５．６９（１Ｈ，ｓ） ７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００８９】（２）２−［３−シアノ（エトキシカルボ
ニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロピオン
酸の製造 上記（１）の方法と同様な方法で得られた２−［３−
［シアノ（エトキシカルボニル）メチル］−４−ニトロ
フェニル］−２−メチルマロン酸ジエチル（１６３ｍ
ｇ，０．４ミリモル）をジメチルスルホキシド（１．５
ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５
ｍＬ）を加え、室温で４０時間撹拌した。この反応混合
物を２Ｎ塩酸を加えて酸性として、トルエンで抽出し
た。トルエン層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去して、標題化合物を黄色油状物として１１２ｍｇ
（収率：９２％）得た。
ニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロピオン
酸の製造 上記（１）の方法と同様な方法で得られた２−［３−
［シアノ（エトキシカルボニル）メチル］−４−ニトロ
フェニル］−２−メチルマロン酸ジエチル（１６３ｍ
ｇ，０．４ミリモル）をジメチルスルホキシド（１．５
ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５
ｍＬ）を加え、室温で４０時間撹拌した。この反応混合
物を２Ｎ塩酸を加えて酸性として、トルエンで抽出し
た。トルエン層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去して、標題化合物を黄色油状物として１１２ｍｇ
（収率：９２％）得た。
【００９０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．６５，５．６６（１Ｈ，ｓ×２） ７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００９１】（３）２−（３−シアノメチル−４−ニト
ロフェニル）−２−プロピオン酸の製造 上記（２）で得られた２−［３−シアノ（エトキシカル
ボニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロピオ
ン酸（１１０ｍｇ，０．３６ミリモル）を酢酸（０．４
ｍＬ）に溶解し、水（０．３６ｍＬ）と濃硫酸（０．０
４ｍＬ）とを加え、４時間加熱還流した。この反応混合
物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
暗赤色油状物を得て、これをシリカゲルに吸着させたの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸／クロロホルム（１／１００、体積比）の混合溶媒で
溶出して、標題化合物を白色結晶として、６１ｍｇ（収
率：７２％、融点：５５〜５９℃）得た。
ロフェニル）−２−プロピオン酸の製造 上記（２）で得られた２−［３−シアノ（エトキシカル
ボニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロピオ
ン酸（１１０ｍｇ，０．３６ミリモル）を酢酸（０．４
ｍＬ）に溶解し、水（０．３６ｍＬ）と濃硫酸（０．０
４ｍＬ）とを加え、４時間加熱還流した。この反応混合
物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
暗赤色油状物を得て、これをシリカゲルに吸着させたの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸／クロロホルム（１／１００、体積比）の混合溶媒で
溶出して、標題化合物を白色結晶として、６１ｍｇ（収
率：７２％、融点：５５〜５９℃）得た。
【００９２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２１（２Ｈ，ｓ） ７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００９３】ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３００
０，２２６０，１７２０，１６１５，１５９０，１５３
０，１４２０，１３４０．
０，２２６０，１７２０，１６１５，１５９０，１５３
０，１４２０，１３４０．
【００９４】（４）２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸の製造 上記（３）で得られた２−（３−シアノメチル−４−ニ
トロフェニル）−２−プロピオン酸（１４ｍｇ，０．０
６ミリモル）を酢酸（０．３ｍＬ）に溶解し、水（０．
２７ｍＬ）と濃硫酸（０．０３ｍＬ）とを加え、２４時
間加熱還流させた。この反応混合物を水で希釈して、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をトルエンに溶解
させた後、減圧下濃縮して標題化合物を褐色結晶として
１３ｍｇ（収率：８５％）得た。融点：１６９〜１７１
℃（酢酸エチルとヘキサンからの再結晶品）
ニトロフェニル）プロピオン酸の製造 上記（３）で得られた２−（３−シアノメチル−４−ニ
トロフェニル）−２−プロピオン酸（１４ｍｇ，０．０
６ミリモル）を酢酸（０．３ｍＬ）に溶解し、水（０．
２７ｍＬ）と濃硫酸（０．０３ｍＬ）とを加え、２４時
間加熱還流させた。この反応混合物を水で希釈して、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をトルエンに溶解
させた後、減圧下濃縮して標題化合物を褐色結晶として
１３ｍｇ（収率：８５％）得た。融点：１６９〜１７１
℃（酢酸エチルとヘキサンからの再結晶品）
【００９５】［実施例５］２−（３−カルボキシメチル
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（Ｖ） ６０％水素化ナトリウム（１．０４ｇ，２６ミリモル）
を無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に懸濁させ、
水冷撹拌下、メチルマロン酸ジエチル（５．０ｍＬ，２
９ミリモル）を２分間かけて滴下した後、この混合物を
６０〜１００℃にて３０分間撹拌した。得られた均一溶
液に、２，４−ジクロロニトロベンゼン（３．８４ｇ，
２０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）
に溶解した溶液を水冷撹拌下５分間かけて滴下した後、
５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物にシアノ酢酸
エチル（５．３ｍＬ，５０ミリモル）、及び粉末炭酸カ
リウム（１３．８ｇ，１００ミリモル）を加え、７０℃
で２時間撹拌した。この反応液に氷冷撹拌下、３Ｎ塩酸
（７０ｍＬ）を加え、次いでトルエンで抽出した。この
トルエン層を、２０％炭酸カリウム水溶液（１４ｍ
Ｌ）、水、２Ｎ塩酸（５ｍＬ）、水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して橙色油状物（１２．０ｇ）を
得て、さらに９０℃で真空留去して、粗２−［３−［シ
アノ（エトキシカルボニル）メチル］−４−ニトロフェ
ニル］−２−メチルマロン酸ジエチルを、橙色油状物と
して８．５ｇ得た。この粗体を酢酸（３０ｍＬ）に溶解
させ、水（２４ｍＬ）と濃硫酸（６ｍＬ）とを加えて、
６０時間加熱還流させた。上層の無色油状物を分液で除
去し、酢酸を減圧下留去した。残留物をトルエンに溶解
して減圧下濃縮する操作を二回行ない、その残留物に水
（２０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）とを加えた。
不溶物を濾別し、濾液に、別に製造した２−（３−カル
ボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の結
晶を少量添加した。析出した結晶を濾取し、水で三回、
クロロホルム、次いでヘキサンで洗い、風乾後、真空乾
燥して標題化合物を淡褐色粉末として２．２０ｇ（収
率：４３％）得た。
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（Ｖ） ６０％水素化ナトリウム（１．０４ｇ，２６ミリモル）
を無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に懸濁させ、
水冷撹拌下、メチルマロン酸ジエチル（５．０ｍＬ，２
９ミリモル）を２分間かけて滴下した後、この混合物を
６０〜１００℃にて３０分間撹拌した。得られた均一溶
液に、２，４−ジクロロニトロベンゼン（３．８４ｇ，
２０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）
に溶解した溶液を水冷撹拌下５分間かけて滴下した後、
５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物にシアノ酢酸
エチル（５．３ｍＬ，５０ミリモル）、及び粉末炭酸カ
リウム（１３．８ｇ，１００ミリモル）を加え、７０℃
で２時間撹拌した。この反応液に氷冷撹拌下、３Ｎ塩酸
（７０ｍＬ）を加え、次いでトルエンで抽出した。この
トルエン層を、２０％炭酸カリウム水溶液（１４ｍ
Ｌ）、水、２Ｎ塩酸（５ｍＬ）、水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して橙色油状物（１２．０ｇ）を
得て、さらに９０℃で真空留去して、粗２−［３−［シ
アノ（エトキシカルボニル）メチル］−４−ニトロフェ
ニル］−２−メチルマロン酸ジエチルを、橙色油状物と
して８．５ｇ得た。この粗体を酢酸（３０ｍＬ）に溶解
させ、水（２４ｍＬ）と濃硫酸（６ｍＬ）とを加えて、
６０時間加熱還流させた。上層の無色油状物を分液で除
去し、酢酸を減圧下留去した。残留物をトルエンに溶解
して減圧下濃縮する操作を二回行ない、その残留物に水
（２０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）とを加えた。
不溶物を濾別し、濾液に、別に製造した２−（３−カル
ボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の結
晶を少量添加した。析出した結晶を濾取し、水で三回、
クロロホルム、次いでヘキサンで洗い、風乾後、真空乾
燥して標題化合物を淡褐色粉末として２．２０ｇ（収
率：４３％）得た。
【００９６】［実施例６］２−（３−カルボキシメチル
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（VI） 実施例５の方法と同様の方法で得られた２−［３−［シ
アノ（エトキシカルボニル）メチル］−４−ニトロフェ
ニル］−２−メチルマロン酸ジエチル（４０６ｍｇ，１
ミリモル）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、水（０．９ｍ
Ｌ）と濃硫酸（０．１ｍＬ）とを加えて、３６時間加熱
還流させた。この反応物を水で希釈し、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、標題化合物を褐色結晶として
１８９ｍｇ（収率：７５％）得た。
−４−ニトロフェニル）プロピオン酸の製造（VI） 実施例５の方法と同様の方法で得られた２−［３−［シ
アノ（エトキシカルボニル）メチル］−４−ニトロフェ
ニル］−２−メチルマロン酸ジエチル（４０６ｍｇ，１
ミリモル）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、水（０．９ｍ
Ｌ）と濃硫酸（０．１ｍＬ）とを加えて、３６時間加熱
還流させた。この反応物を水で希釈し、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、標題化合物を褐色結晶として
１８９ｍｇ（収率：７５％）得た。
【００９７】［実施例７］２−（４−アミノ−３−カル
ボキシメチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩
の製造（Ｉ） 実施例１で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（５０ｍｇ，０．２ミリ
モル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍ
Ｌ）に溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）
を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不
溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を無
色油状物として５５ｍｇ（収率：理論値）得た。
ボキシメチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩
の製造（Ｉ） 実施例１で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（５０ｍｇ，０．２ミリ
モル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍ
Ｌ）に溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）
を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不
溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を無
色油状物として５５ｍｇ（収率：理論値）得た。
【００９８】1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ： １．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４５（２Ｈ，ｓ） ３．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０〜７．１（２Ｈ，ｍ）
【００９９】［実施例８］２−（４−アミノ−３−カル
ボキシメチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩
の製造（II） 実施例１で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（７６０ｍｇ，３ミリモ
ル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）に溶解さ
せ、１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加えて、水
素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不溶物を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮して褐色結晶を得た。この結晶
を、エタノール、次いでヘキサンで洗浄して標題化合物
を白色結晶として７３４ｍｇ（収率：９１．７％）得
た。
ボキシメチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩
の製造（II） 実施例１で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（７６０ｍｇ，３ミリモ
ル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）に溶解さ
せ、１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加えて、水
素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不溶物を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮して褐色結晶を得た。この結晶
を、エタノール、次いでヘキサンで洗浄して標題化合物
を白色結晶として７３４ｍｇ（収率：９１．７％）得
た。
【０１００】融点：１６０〜１６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ： １．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４５（２Ｈ，ｓ） ３．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０〜７．１（２Ｈ，ｍ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４００，１５６０，
１４００．
１４００．
【０１０１】［実施例９］２−［４−アミノ−３−ビス
（メトキシカルボニル）メチルフェニル］−２−メチル
マロン酸ジエチルの製造 実施例１（１）で得た２−［３−ビス（メトキシカルボ
ニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロ
ン酸ジエチル（３０ｍｇ，０．０７ミリモル）をエタノ
ール（１ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素
（２．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時
間撹拌した。次に、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮
して、標題化合物を白色結晶として２８ｍｇ（収率：定
量）得た。
（メトキシカルボニル）メチルフェニル］−２−メチル
マロン酸ジエチルの製造 実施例１（１）で得た２−［３−ビス（メトキシカルボ
ニル）メチル−４−ニトロフェニル］−２−メチルマロ
ン酸ジエチル（３０ｍｇ，０．０７ミリモル）をエタノ
ール（１ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素
（２．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時
間撹拌した。次に、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮
して、標題化合物を白色結晶として２８ｍｇ（収率：定
量）得た。
【０１０２】融点：９１〜９２℃（酢酸エチルとヘキサ
ンからの再結晶品）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８２（３Ｈ，ｓ） ３．７５（６Ｈ，ｓ） ４．２１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６３（１Ｈ，ｓ） ６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１〜７．２（２Ｈ，ｍ）
ンからの再結晶品）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８２（３Ｈ，ｓ） ３．７５（６Ｈ，ｓ） ４．２１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６３（１Ｈ，ｓ） ６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１〜７．２（２Ｈ，ｍ）
【０１０３】［実施例１０］２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（Ｉ） 実施例７で得られた２−（４−アミノ−３−カルボキシ
メチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩（５３
ｍｇ，０．２ミリモル）を、２Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）に
溶解させ、氷冷下で撹拌し、亜硝酸ナトリウム（１４ｍ
ｇ，０．２ミリモル）を加え、氷冷下で３０分間撹拌し
た。これを酢酸ナトリウム冷飽和水溶液で中和したの
ち、これに、チオフェノール（０．０２ｍＬ，０．２ミ
リモル）を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）
に溶解させたものを加え、室温で２時間撹拌した。この
反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、この水層を６Ｎ塩酸で酸性とし、改めて酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、水、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗ったのち、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、標題
化合物を２８ｍｇ（収率：４５％）得た。
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（Ｉ） 実施例７で得られた２−（４−アミノ−３−カルボキシ
メチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩（５３
ｍｇ，０．２ミリモル）を、２Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）に
溶解させ、氷冷下で撹拌し、亜硝酸ナトリウム（１４ｍ
ｇ，０．２ミリモル）を加え、氷冷下で３０分間撹拌し
た。これを酢酸ナトリウム冷飽和水溶液で中和したの
ち、これに、チオフェノール（０．０２ｍＬ，０．２ミ
リモル）を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）
に溶解させたものを加え、室温で２時間撹拌した。この
反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、この水層を６Ｎ塩酸で酸性とし、改めて酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、水、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗ったのち、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、標題
化合物を２８ｍｇ（収率：４５％）得た。
【０１０４】［実施例１１］２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（II） 実施例２で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（５０４ｍｇ，１．９９
ミリモル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍ
Ｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を
加え、水素雰囲気下で、室温にて１９時間撹拌した。不
溶物を濾別し、水（８ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液と
を合わせ、氷冷しながら撹拌して、濃塩酸（１ｍＬ）で
酸性とし、亜硝酸ナトリウム（１３８ｍｇ，２ミリモ
ル）を加え、次いで４〜５℃で３０分間撹拌した。これ
を酢酸ナトリウム冷飽和水溶液で中和したのち、これに
チオフェノール（０．２５ｍＬ，２．４ミリモル）を４
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）に溶解したものを
加え、室温で１時間、続いて９５℃で１時間撹拌した。
この反応混合物を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水で洗い、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した。そして、溶媒を減圧下で留去
して、赤色油状物４７１ｍｇを得た。この油状物を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、メタノ
ール／クロロホルム＝１／４０（体積比）の混合溶媒で
溶出させ、標題化合物を白色結晶として２６５ｍｇ（収
率：４２．１％）得た。融点：１４３〜１４５℃
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（II） 実施例２で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（５０４ｍｇ，１．９９
ミリモル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍ
Ｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を
加え、水素雰囲気下で、室温にて１９時間撹拌した。不
溶物を濾別し、水（８ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液と
を合わせ、氷冷しながら撹拌して、濃塩酸（１ｍＬ）で
酸性とし、亜硝酸ナトリウム（１３８ｍｇ，２ミリモ
ル）を加え、次いで４〜５℃で３０分間撹拌した。これ
を酢酸ナトリウム冷飽和水溶液で中和したのち、これに
チオフェノール（０．２５ｍＬ，２．４ミリモル）を４
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）に溶解したものを
加え、室温で１時間、続いて９５℃で１時間撹拌した。
この反応混合物を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水で洗い、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した。そして、溶媒を減圧下で留去
して、赤色油状物４７１ｍｇを得た。この油状物を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、メタノ
ール／クロロホルム＝１／４０（体積比）の混合溶媒で
溶出させ、標題化合物を白色結晶として２６５ｍｇ（収
率：４２．１％）得た。融点：１４３〜１４５℃
【０１０５】［実施例１２］２−（３−カルボキシメチ
ル−４−ヨードフェニル）プロピオン酸の製造（Ｉ） ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩（８０２ｍｇ，３．００ミ
リモル）と水酸化ナトリウム（１０７ｍｇ，２．６８ミ
リモル）との水溶液（１６．０５ｇ）を４℃にまで冷却
し、６Ｍ（１２Ｎ）硫酸（１．５ｍＬ）及び亜硝酸ナト
リウム（０．２３ｇ，３．３ミリモル）を加えて、４分
間３〜５℃で撹拌した。次に、得られた反応液にヨウ化
カリウム（１．４９ｇ，９．０ミリモル）を添加し、４
℃で２０分間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。な
お、これらの反応は、アルゴンガス雰囲気下で実施し
た。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層（酢酸
エチル溶液）を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、その
有機層をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分
析したところ、２−（３−カルボキシメチル−４−ヨー
ドフェニル）プロピオン酸が１９６ｍｇ（０．５９ミリ
モル、収率：２０％）含まれていることが判明した。こ
の有機層を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工業
株式会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／
１、体積比）により精製し、標題化合物を結晶として得
た。
ル−４−ヨードフェニル）プロピオン酸の製造（Ｉ） ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩（８０２ｍｇ，３．００ミ
リモル）と水酸化ナトリウム（１０７ｍｇ，２．６８ミ
リモル）との水溶液（１６．０５ｇ）を４℃にまで冷却
し、６Ｍ（１２Ｎ）硫酸（１．５ｍＬ）及び亜硝酸ナト
リウム（０．２３ｇ，３．３ミリモル）を加えて、４分
間３〜５℃で撹拌した。次に、得られた反応液にヨウ化
カリウム（１．４９ｇ，９．０ミリモル）を添加し、４
℃で２０分間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。な
お、これらの反応は、アルゴンガス雰囲気下で実施し
た。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層（酢酸
エチル溶液）を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、その
有機層をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分
析したところ、２−（３−カルボキシメチル−４−ヨー
ドフェニル）プロピオン酸が１９６ｍｇ（０．５９ミリ
モル、収率：２０％）含まれていることが判明した。こ
の有機層を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工業
株式会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／
１、体積比）により精製し、標題化合物を結晶として得
た。
【０１０６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ： １．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７８（２Ｈ，ｓ） ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＥＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：３３４（Ｍ），２８９，２
０７
０７
【０１０７】［実施例１３］２−（３−カルボキシメチ
ル−４−ヨードフェニル）プロピオン酸の製造（II） ヨウ化カリウムに代えてヨウ化銅（Ｉ）（９９重量％、
１．７３ｇ，９．０ミリモル）を用いた以外は実施例１
２と同様にして、標題化合物を１５１ｍｇ（０．４５ミ
リモル、収率：１５％）を含有する酢酸エチル溶液（有
機層）を得た。そして、この有機層を実施例１２と同様
に処理して標題化合物の精製品を得た。
ル−４−ヨードフェニル）プロピオン酸の製造（II） ヨウ化カリウムに代えてヨウ化銅（Ｉ）（９９重量％、
１．７３ｇ，９．０ミリモル）を用いた以外は実施例１
２と同様にして、標題化合物を１５１ｍｇ（０．４５ミ
リモル、収率：１５％）を含有する酢酸エチル溶液（有
機層）を得た。そして、この有機層を実施例１２と同様
に処理して標題化合物の精製品を得た。
【０１０８】［実施例１４］２−［４−ブロモ−３−
（カルボキシメチル）フェニル］プロピオン酸の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩（１．０７ｇ，４．００ミ
リモル）と水酸化ナトリウム（１４２ｍｇ，３．５５ミ
リモル）の水溶液（２３．６５ｇ）を３℃まで冷却し、
臭化水素酸（４７％，４．０ｍＬ、３４ミリモル）及び
亜硝酸ナトリウム（０．２９ｇ，４．１ミリモル）を加
えて、５分間３〜５℃で撹拌した。次いで、得られた反
応液を、臭化銅（Ｉ）（９９重量％，０．８７ｇ，６．
０ミリモル）と臭化水素酸（４７％，２．５ｍＬ，２２
ミリモル）との混合物に氷冷しながら７分間かけて滴下
し、３℃で１時間、次いで２５℃で１時間撹拌した。な
お、これらの反応は、アルゴンガス雰囲気下で実施し
た。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層（酢酸
エチル溶液）を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、その
有機層をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分
析したところ、２−［４−ブロモ−３−（カルボキシメ
チル）フェニル］プロピオン酸が１．０２ｇ（３．５６
ミリモル、収率：８９％）含まれていることが判明し
た。この有機層を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純
薬工業株式会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／
３／１、体積比）により精製し、標題化合物を結晶とし
て得た。
（カルボキシメチル）フェニル］プロピオン酸の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩（１．０７ｇ，４．００ミ
リモル）と水酸化ナトリウム（１４２ｍｇ，３．５５ミ
リモル）の水溶液（２３．６５ｇ）を３℃まで冷却し、
臭化水素酸（４７％，４．０ｍＬ、３４ミリモル）及び
亜硝酸ナトリウム（０．２９ｇ，４．１ミリモル）を加
えて、５分間３〜５℃で撹拌した。次いで、得られた反
応液を、臭化銅（Ｉ）（９９重量％，０．８７ｇ，６．
０ミリモル）と臭化水素酸（４７％，２．５ｍＬ，２２
ミリモル）との混合物に氷冷しながら７分間かけて滴下
し、３℃で１時間、次いで２５℃で１時間撹拌した。な
お、これらの反応は、アルゴンガス雰囲気下で実施し
た。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層（酢酸
エチル溶液）を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、その
有機層をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分
析したところ、２−［４−ブロモ−３−（カルボキシメ
チル）フェニル］プロピオン酸が１．０２ｇ（３．５６
ミリモル、収率：８９％）含まれていることが判明し
た。この有機層を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純
薬工業株式会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／
３／１、体積比）により精製し、標題化合物を結晶とし
て得た。
【０１０９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ： １．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７８（２Ｈ，ｓ） ７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＥＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：２８８（Ｍ＋２），２８
６，２０７
６，２０７
【０１１０】［実施例１５］２−（３−カルボキシメチ
ル−４−クロロフェニル）プロピオン酸の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩（１．０７ｇ，４．００ミ
リモル）と水酸化ナトリウム（１４２ｍｇ，３．５５ミ
リモル）との水溶液（２３．６５ｇ）を３℃まで冷却
し、塩酸（３６％，３．９ｍＬ，４７ミリモル）及び亜
硝酸ナトリウム（０．２９ｇ，４．１ミリモル）を加え
て、５分間３〜５℃で撹拌した。次いで、得られた反応
液に塩化銅（Ｉ）（９５重量％，１．２５ｇ，１２ミリ
モル）を添加し、３℃で２０分間、次いで２５℃で１時
間撹拌した。なお、これらの反応は、アルゴンガス雰囲
気下で実施した。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、
有機層（酢酸エチル溶液）を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工業株
式会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／１、
体積比）により精製し、標題化合物を結晶として０．７
１ｇ（２．９ミリモル、収率：７３％）得た。
ル−４−クロロフェニル）プロピオン酸の製造 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩（１．０７ｇ，４．００ミ
リモル）と水酸化ナトリウム（１４２ｍｇ，３．５５ミ
リモル）との水溶液（２３．６５ｇ）を３℃まで冷却
し、塩酸（３６％，３．９ｍＬ，４７ミリモル）及び亜
硝酸ナトリウム（０．２９ｇ，４．１ミリモル）を加え
て、５分間３〜５℃で撹拌した。次いで、得られた反応
液に塩化銅（Ｉ）（９５重量％，１．２５ｇ，１２ミリ
モル）を添加し、３℃で２０分間、次いで２５℃で１時
間撹拌した。なお、これらの反応は、アルゴンガス雰囲
気下で実施した。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、
有機層（酢酸エチル溶液）を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工業株
式会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／１、
体積比）により精製し、標題化合物を結晶として０．７
１ｇ（２．９ミリモル、収率：７３％）得た。
【０１１１】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ： １．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７５（２Ｈ，ｓ） ７．１〜７．４（３Ｈ，ｍ） ＥＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：２４２（Ｍ），１９７，１
６３
６３
【０１１２】［実施例１６］２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（III ） 予めハイドロサルファイトナトリウム２０ｍｇを添加し
て酸素を除いた０．３Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍＬ
に、実施例１２の方法と同様の方法によって得た２−
（３−カルボキシメチル−４−ヨードフェニル）プロピ
オン酸（２０３ｍｇ，０．６０７ミリモル）とチオフェ
ノール（９５重量％，９４ｍｇ，０．８１ミリモル）と
を混合し、銅粉２０ｍｇを添加して、１９時間加熱還流
させた（温度：約１００℃）。この反応液を冷却し、塩
酸で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し、得られた有
機層（酢酸エチル溶液）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、酢酸エチルで洗浄した後、その炭酸水素ナ
トリウム水溶液を再び塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。この酢酸エチル層を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濃縮して
残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工業株式
会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／１、体
積比）により精製し、標題化合物を１３３ｍｇ（０．４
２０ミリモル、収率：６９％）得た。
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（III ） 予めハイドロサルファイトナトリウム２０ｍｇを添加し
て酸素を除いた０．３Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍＬ
に、実施例１２の方法と同様の方法によって得た２−
（３−カルボキシメチル−４−ヨードフェニル）プロピ
オン酸（２０３ｍｇ，０．６０７ミリモル）とチオフェ
ノール（９５重量％，９４ｍｇ，０．８１ミリモル）と
を混合し、銅粉２０ｍｇを添加して、１９時間加熱還流
させた（温度：約１００℃）。この反応液を冷却し、塩
酸で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し、得られた有
機層（酢酸エチル溶液）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、酢酸エチルで洗浄した後、その炭酸水素ナ
トリウム水溶液を再び塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。この酢酸エチル層を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濃縮して
残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬工業株式
会社製、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／１、体
積比）により精製し、標題化合物を１３３ｍｇ（０．４
２０ミリモル、収率：６９％）得た。
【０１１３】［実施例１７］２−（３−カルボキシメチ
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（IV） 実施例１２の方法と同様な方法で得た２−（３−カルボ
キシメチル−４−ヨードフェニル）プロピオン酸（２０
２ｍｇ，０．６０５ミリモル）、炭酸カリウム（３８０
ｍｇ，２．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）、そしてチオフェノール（９５
重量％，９２ｍｇ，０．７９ミリモル）を混合し、銅粉
２０ｍｇを添加した後、１９時間加熱還流させた（温
度：１１５℃）。この反応液を冷却し、塩酸で酸性にし
たのち、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層（酢酸エ
チル溶液）を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、これを濃縮して残留物を得た。
この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、和光純薬工業株式会社製、ヘキサ
ン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／１、体積比）により精
製し、標題化合物を９４ｍｇ（０．３０ミリモル、収
率：４９％）得た。
ル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸の製造
（IV） 実施例１２の方法と同様な方法で得た２−（３−カルボ
キシメチル−４−ヨードフェニル）プロピオン酸（２０
２ｍｇ，０．６０５ミリモル）、炭酸カリウム（３８０
ｍｇ，２．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）、そしてチオフェノール（９５
重量％，９２ｍｇ，０．７９ミリモル）を混合し、銅粉
２０ｍｇを添加した後、１９時間加熱還流させた（温
度：１１５℃）。この反応液を冷却し、塩酸で酸性にし
たのち、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層（酢酸エ
チル溶液）を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、これを濃縮して残留物を得た。
この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、和光純薬工業株式会社製、ヘキサ
ン／酢酸エチル／酢酸＝７／３／１、体積比）により精
製し、標題化合物を９４ｍｇ（０．３０ミリモル、収
率：４９％）得た。
【０１１４】［実施例１８］２−（１０，１１−ジヒド
ロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸｛ザルトプロフェン｝の製造 実施例１０の方法と同様な方法で得た２−（３−カルボ
キシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸
（１７４ｍｇ，０．５５ミリモル）とポリリン酸（３．
５ｇ）とを混合して、６０〜７０℃で３時間撹拌した。
この反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去して、褐色結晶を得て、これをベンゼン−
ヘキサンより再結晶し、標題化合物を微黄色結晶とし
て、１２３ｍｇ（収率：７５％）得た。
ロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸｛ザルトプロフェン｝の製造 実施例１０の方法と同様な方法で得た２−（３−カルボ
キシメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸
（１７４ｍｇ，０．５５ミリモル）とポリリン酸（３．
５ｇ）とを混合して、６０〜７０℃で３時間撹拌した。
この反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去して、褐色結晶を得て、これをベンゼン−
ヘキサンより再結晶し、標題化合物を微黄色結晶とし
て、１２３ｍｇ（収率：７５％）得た。
【０１１５】融点：１３０．５〜１３１．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３６（２Ｈ，ｓ） ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．３〜７．５（３Ｈ，ｍ） ７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ） ８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）
【０１１６】［実施例１９］２−［３−カルボキシメチ
ル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸の製造（Ｉ） 実施例２で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（１．５２ｇ，６．０ミ
リモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）に
溶解させ、１０％パラジウム／炭素（０．０３ｇ）を加
え、水素雰囲気下で、室温にて４１時間撹拌した。不溶
物を濾別し、水で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、氷
冷しながら撹拌して、濃塩酸（２．５ｍＬ）で酸性と
し、亜硝酸ナトリウム（０．４２ｇ，６．１ミリモル）
を加え、５℃で３０分間撹拌した。得られたジアゾニウ
ム塩水溶液に、チオサリチル酸（１．３９ｇ，９．０ミ
リモル）を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）に
溶解したものを５〜１５℃で２分間かけて滴下した。滴
下が完了した後、室温で１時間、続いて９５℃で１時間
撹拌した。この反応混合物を濃塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで三回抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、これを
水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、最後に無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。そして溶媒を減圧
下で留去して、褐色固形物２．９８ｇを得た。この固形
物を酢酸エチル中に懸濁したのち、不溶物０．９０ｇを
濾別した。この濾液にシリカゲル（４．２ｇ）を加え、
減圧下で濃縮し、次いで中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸／クロロホルム＝１／１０（体
積比）の混合溶媒で溶出させ、標題化合物を黄色結晶と
して０．３０ｇ得た。
ル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸の製造（Ｉ） 実施例２で得られた２−（３−カルボキシメチル−４−
ニトロフェニル）プロピオン酸（１．５２ｇ，６．０ミ
リモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）に
溶解させ、１０％パラジウム／炭素（０．０３ｇ）を加
え、水素雰囲気下で、室温にて４１時間撹拌した。不溶
物を濾別し、水で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、氷
冷しながら撹拌して、濃塩酸（２．５ｍＬ）で酸性と
し、亜硝酸ナトリウム（０．４２ｇ，６．１ミリモル）
を加え、５℃で３０分間撹拌した。得られたジアゾニウ
ム塩水溶液に、チオサリチル酸（１．３９ｇ，９．０ミ
リモル）を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）に
溶解したものを５〜１５℃で２分間かけて滴下した。滴
下が完了した後、室温で１時間、続いて９５℃で１時間
撹拌した。この反応混合物を濃塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで三回抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、これを
水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、最後に無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。そして溶媒を減圧
下で留去して、褐色固形物２．９８ｇを得た。この固形
物を酢酸エチル中に懸濁したのち、不溶物０．９０ｇを
濾別した。この濾液にシリカゲル（４．２ｇ）を加え、
減圧下で濃縮し、次いで中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸／クロロホルム＝１／１０（体
積比）の混合溶媒で溶出させ、標題化合物を黄色結晶と
して０．３０ｇ得た。
【０１１７】融点：２２９〜２３２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ： １．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７６（２Ｈ，ｓ） ３．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９８０，１７００，
１４６５，１４１０，１３１０，１２５５，１２３０，
７５０
ｚ） ７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９８０，１７００，
１４６５，１４１０，１３１０，１２５５，１２３０，
７５０
【０１１８】［実施例２０］２−［３−カルボキシメチ
ル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸の製造（II） 実施例８で得られた２−（４−アミノ−３−カルボキシ
メチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩（１３
４ｍｇ，０．５ミリモル）を、２Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）
に溶解させ、氷冷下で撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
（３５ｍｇ，０．５ミリモル）を加えて、５℃で３０分
間撹拌した。得られたジアゾニウム塩水溶液に、チオサ
リチル酸（１５４ｍｇ，１．０ミリモル）を４Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（２ｍＬ）に溶解したものを滴下し
た。滴下完了後、室温で１時間、続いて９５℃で１時間
撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次に飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、最後に無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。そして溶媒を減圧下で留去し、褐色固形
物２３０ｍｇを得た。この固形物を酢酸エチル中に懸濁
し、不溶物７０ｍｇを濾別した。この濾液にシリカゲル
（０．４ｇ）を加え、減圧下で濃縮し、次に中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸／クロロホ
ルム＝１／１０（体積比）の混合溶媒で溶出させ、標題
化合物を白色結晶として２４ｍｇ得た。
ル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸の製造（II） 実施例８で得られた２−（４−アミノ−３−カルボキシ
メチルフェニル）プロピオン酸・二ナトリウム塩（１３
４ｍｇ，０．５ミリモル）を、２Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）
に溶解させ、氷冷下で撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
（３５ｍｇ，０．５ミリモル）を加えて、５℃で３０分
間撹拌した。得られたジアゾニウム塩水溶液に、チオサ
リチル酸（１５４ｍｇ，１．０ミリモル）を４Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（２ｍＬ）に溶解したものを滴下し
た。滴下完了後、室温で１時間、続いて９５℃で１時間
撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次に飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、最後に無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。そして溶媒を減圧下で留去し、褐色固形
物２３０ｍｇを得た。この固形物を酢酸エチル中に懸濁
し、不溶物７０ｍｇを濾別した。この濾液にシリカゲル
（０．４ｇ）を加え、減圧下で濃縮し、次に中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸／クロロホ
ルム＝１／１０（体積比）の混合溶媒で溶出させ、標題
化合物を白色結晶として２４ｍｇ得た。
【０１１９】［実施例２１］２−［３−メトキシカルボ
ニルメチル−４−（２−メトキシカルボニルフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸メチルの製造 実施例１９で得られた２−［３−カルボキシメチル−４
−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオ
ン酸（７２ｍｇ，０．２ミリモル）、メタノール（０．
８ｍＬ）、オルトギ酸メチル（０．２ｍＬ）、そして濃
硫酸（０．０５ｍＬ）を混合し、６時間加熱還流した。
この反応混合物を水で希釈したのち、ジエチルエーテル
で抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去して標題
化合物を無色油状物として７８ｍｇ得た。
ニルメチル−４−（２−メトキシカルボニルフェニルチ
オ）フェニル］プロピオン酸メチルの製造 実施例１９で得られた２−［３−カルボキシメチル−４
−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プロピオ
ン酸（７２ｍｇ，０．２ミリモル）、メタノール（０．
８ｍＬ）、オルトギ酸メチル（０．２ｍＬ）、そして濃
硫酸（０．０５ｍＬ）を混合し、６時間加熱還流した。
この反応混合物を水で希釈したのち、ジエチルエーテル
で抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去して標題
化合物を無色油状物として７８ｍｇ得た。
【０１２０】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５４（３Ｈ，ｓ） ３．７１（３Ｈ，ｓ） ３．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８１（２Ｈ，ｓ） ３．９５（３Ｈ，ｓ） ６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１２１】［実施例２２］２−（１０，１１−ジヒド
ロ−１１−メトキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸メチルの
製造 実施例２１で得られた２−［３−メトキシカルボニルメ
チル−４−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）フ
ェニル］プロピオン酸メチル（７８ｍｇ，０．１９ミリ
モル）、トルエン（１ｍＬ）、及びｔｅｒｔーブトキシ
カリウム（４３ｍｇ，０．３８ミリモル）を混合し、室
温で１６時間撹拌した。この反応混合物に２Ｎ塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物から溶媒
を減圧下で留去して淡黄色油状物７８ｍｇを得て、これ
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン＝１／４（体積比）の混合溶媒で溶
出させ、標題化合物を無色油状物（１：１のジアステレ
オマー混合物）として２１ｍｇ得た。下記のＮＭＲスペ
クトルデータは１：１ジアステレオマー混合物のデータ
である。
ロ−１１−メトキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸メチルの
製造 実施例２１で得られた２−［３−メトキシカルボニルメ
チル−４−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）フ
ェニル］プロピオン酸メチル（７８ｍｇ，０．１９ミリ
モル）、トルエン（１ｍＬ）、及びｔｅｒｔーブトキシ
カリウム（４３ｍｇ，０．３８ミリモル）を混合し、室
温で１６時間撹拌した。この反応混合物に２Ｎ塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物から溶媒
を減圧下で留去して淡黄色油状物７８ｍｇを得て、これ
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン＝１／４（体積比）の混合溶媒で溶
出させ、標題化合物を無色油状物（１：１のジアステレ
オマー混合物）として２１ｍｇ得た。下記のＮＭＲスペ
クトルデータは１：１ジアステレオマー混合物のデータ
である。
【０１２２】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６３（３Ｈ，ｓ） ３．６３（３Ｈ，ｓ） ３．６６（１Ｈ×２，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８４（３Ｈ，ｓ） ３．８５（３Ｈ，ｓ） ７．１〜７．４（８Ｈ，ｍ） ７．４〜７．６（４Ｈ，ｍ） ７．７〜７．８（２Ｈ，ｍ） １３．７７（１Ｈ，ｓ） １３．７７（１Ｈ，ｓ）
【０１２３】［実施例２３］２−（１０，１１−ジヒド
ロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸の製造 実施例２２において得られた２−（１０，１１−ジヒド
ロ−１１−メトキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸メチル
（１８ｍｇ，０．０４０ミリモル）、酢酸（０．３ｍ
Ｌ）、そして６Ｎ塩酸（０．３ｍＬ）を混合し、２時間
加熱還流した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物の溶媒を減
圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解させたのち、減圧
下で濃縮して標題化合物を白色結晶として１４ｍｇ得
た。
ロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸の製造 実施例２２において得られた２−（１０，１１−ジヒド
ロ−１１−メトキシカルボニル−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸メチル
（１８ｍｇ，０．０４０ミリモル）、酢酸（０．３ｍ
Ｌ）、そして６Ｎ塩酸（０．３ｍＬ）を混合し、２時間
加熱還流した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物の溶媒を減
圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解させたのち、減圧
下で濃縮して標題化合物を白色結晶として１４ｍｇ得
た。
【０１２４】融点：１３０．５〜１３１．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： １．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３６（２Ｈ，ｓ） ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．３〜７．５（３Ｈ，ｍ） ７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ） ８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）
【０１２５】［実施例２４］２−［３−カルボキシメチ
ル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸の製造（III ） 予めハイドロサルファイトナトリウム１５ｍｇを添加し
て酸素を除いた０．２Ｍ水酸化カリウム水溶液５ｍＬ
に、実施例１２で得られた２−（３−カルボキシメチル
−４−ヨードフェニル）プロピオン酸（４０．７ｍｇ，
０．１２２ミリモル）とチオサリチル酸（３７．３ｍ
ｇ，０．２４２ミリモル）とを混合し、銅粉１０ｍｇを
添加して、２０時間加熱還流させた（温度：約１００
℃）。この反応液を冷却し、塩酸で酸性にしたのち、酢
酸エチルで抽出し、得られた有機層（酢酸エチル溶液）
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、これを濃縮して残留物を得た。この残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、和光純薬工業株式会社製、ヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸＝７／３／１、体積比）により精製し、標題
化合物を４０．６ｍｇ（０．０８４ミリモル、収率：６
９％）得た。
ル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸の製造（III ） 予めハイドロサルファイトナトリウム１５ｍｇを添加し
て酸素を除いた０．２Ｍ水酸化カリウム水溶液５ｍＬ
に、実施例１２で得られた２−（３−カルボキシメチル
−４−ヨードフェニル）プロピオン酸（４０．７ｍｇ，
０．１２２ミリモル）とチオサリチル酸（３７．３ｍ
ｇ，０．２４２ミリモル）とを混合し、銅粉１０ｍｇを
添加して、２０時間加熱還流させた（温度：約１００
℃）。この反応液を冷却し、塩酸で酸性にしたのち、酢
酸エチルで抽出し、得られた有機層（酢酸エチル溶液）
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、これを濃縮して残留物を得た。この残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、和光純薬工業株式会社製、ヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸＝７／３／１、体積比）により精製し、標題
化合物を４０．６ｍｇ（０．０８４ミリモル、収率：６
９％）得た。
フロントページの続き (72)発明者 原田 勝正 山口県宇部市大字小串1978−５ 宇部興産 株式会社宇部研究所内 (72)発明者 西野 繁栄 山口県宇部市大字小串1978−５ 宇部興産 株式会社宇部研究所内 (72)発明者 佐々木 浩史 山口県宇部市大字小串1978−５ 宇部興産 株式会社宇部研究所内
Claims (24)
- 【請求項１】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
た後、チオフェノールと反応させることによって、２−
（３−カルボキシメチル−４−フェニルチオフェニル）
プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いでこの生
成物を閉環反応に付すことを特徴とする、２−（１０，
１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエ
ピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法。 - 【請求項２】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
た後、ハロゲン化剤と反応させることによって、２−
（３−カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニル）プロ
ピオン酸もしくはその塩を生成させ、この生成物をチオ
フェノールと反応させて、２−（３−カルボキシメチル
−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸もしくはそ
の塩を得た後、この生成物を閉環反応に付すことを特徴
とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の
製造方法。 - 【請求項３】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
た後、チオサリチル酸と反応させることにより、２−
［３−カルボキシメチル−４−（２−カルボキシフェニ
ルチオ）フェニル］プロピオン酸もしくはその塩を生成
させ、次にこの生成物をエステル化することにより、２
−［３−（低級）アルコキシカルボニルメチル−４−
（２−（低級）アルコキシカルボニルフェニルチオ）フ
ェニル］プロピオン酸（低級）アルキルエステルとし、
次にこのエステルを閉環させることによって、２−（１
０，１１−ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボ
ニル−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−
イル）プロピオン酸（低級）アルキルエステルを生成さ
せ、次いで生成物を加水分解し、脱炭酸することを特徴
とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の
製造方法。 - 【請求項４】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
た後、ハロゲン化剤と反応させることにより２−（３−
カルボキシメチル−４−ハロゲノフェニル）プロピオン
酸もしくはその塩を生成させ、次いでこの生成物をチオ
サリチル酸と反応させることにより、２−［３−カルボ
キシメチル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェ
ニル］プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いで
この生成物をエステル化することによって、２−［３−
（低級）アルコキシカルボニルメチル−４−（２−（低
級）アルコキシカルボニルフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸（低級）アルキルエステルとし、次にこのエ
ステルを閉環させることによって、２−（１０，１１−
ジヒドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル−１０
−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロ
ピオン酸（低級）アルキルエステルを生成させ、次いで
この生成物を加水分解し、脱炭酸することを特徴とす
る、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベン
ゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造
方法。 - 【請求項５】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩が、２−（３
−カルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン
酸もしくはその塩の還元により得られたものである、請
求項１乃至４のうちのいずれかの項に記載の２−（１
０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］
チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法。 - 【請求項６】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩が、下記式
（Ａ）： 【化１】 （上記式（Ａ）において、Ｒ1 は、シアノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜７のアルキル
カルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキシカルボニル
基、または炭素原子数８〜１９のアラルキルオキシカル
ボニル基を表わし、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それ
ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数６〜１２のアリール基、または炭素原子
数７〜１８のアラルキル基を表わす）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことに
よって、２−（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェ
ニル）プロピオン酸もしくはその塩を得た後、これを還
元して得られたものである、請求項１乃至４のうちのい
ずれかの項に記載の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロ
ピオン酸の製造方法。 - 【請求項７】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩が、酢酸エス
テル誘導体と２−（３−ハロゲノ−４−ニトロフェニ
ル）−２−メチルマロン酸ジアルキルエステルとを反応
させて、下記式（Ａ）： 【化２】 （上記式（Ａ）において、Ｒ1 は、シアノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜７のアルキル
カルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキシカルボニル
基、または炭素原子数８〜１９のアラルキルオキシカル
ボニル基を表わし、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それ
ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数６〜１２のアリール基、または炭素原子
数７〜１８のアラルキル基を表わす）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸
誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２−
（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピ
オン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還
元して得られたものである、請求項１乃至４のうちのい
ずれかの項に記載の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロ
ピオン酸の製造方法。 - 【請求項８】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩が、２，４−
ジハロゲノニトロベンゼンにメチルマロン酸ジエステル
と酢酸エステル誘導体とを順次反応させて、下記式
（Ａ）： 【化３】 （上記式（Ａ）において、Ｒ1 は、シアノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜７のアルキル
カルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキシカルボニル
基、または炭素原子数８〜１９のアラルキルオキシカル
ボニル基を表わし、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それ
ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数６〜１２のアリール基、または炭素原子
数７〜１８のアラルキル基を表わす）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸
誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、２−
（３−カルボキシメチル−４−ニトロフェニル）プロピ
オン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還
元して得られたものである、請求項１乃至４のうちのい
ずれかの項に記載の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロ
ピオン酸の製造方法。 - 【請求項９】 ２−（４−アミノ−３−カルボキシメチ
ルフェニル）プロピオン酸もしくはその塩が、下記式
（Ａ）： 【化４】 （上記式（Ａ）において、Ｒ1 は、シアノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜７のアルキル
カルボニル基、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１３のアリールオキシカルボニル
基、または炭素原子数８〜１９のアラルキルオキシカル
ボニル基を表わし、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それ
ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基、炭素原子数６〜１２のアリール基、または炭素原子
数７〜１８のアラルキル基を表わす）で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を還元することによって、下記式
（Ｂ）： 【化５】 （上記の式（Ｂ）で、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上記
と同じ意味を表わす）で表わされるメチルマロン酸誘導
体に変換し、次いでこの誘導体を加水分解・脱炭酸反応
に付すことによって得られたものである、請求項１乃至
４のうちのいずれかの項に記載の２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２
−イル）プロピオン酸の製造方法。 - 【請求項１０】 ２−（３−カルボキシメチル−４−ハ
ロゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をチオフ
ェノールと反応させることにより、２−（３−カルボキ
シメチル−４−フェニルチオフェニル）プロピオン酸も
しくはその塩を生成させた後、この生成物を閉環反応に
付すことを特徴とする、２−（１０，１１−ジヒドロ−
１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）
プロピオン酸の製造方法。 - 【請求項１１】２−（３−カルボキシメチル−４−ハロ
ゲノフェニル）プロピオン酸もしくはその塩をチオサリ
チル酸と反応させることにより、２−［３−カルボキシ
メチル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニ
ル］プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いでこ
の生成物をエステル化することによって、２−［３−
（低級）アルコキシカルボニルメチル−４−（２−（低
級）アルコキシカルボニルフェニルチオ）フェニル］プ
ロピオン酸（低級）アルキルエステルとし、次にこのエ
ステルを閉環させることにより２−（１０，１１−ジヒ
ドロ−１１−（低級）アルコキシカルボニル−１０−オ
キソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオ
ン酸（低級）アルキルエステルを生成させ、次いでこの
生成物を加水分解し、脱炭酸することを特徴とする、２
−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方
法。 - 【請求項１２】 下記式（Ｃ）で表わされる化合物： 【化６】 （上記の式（Ｃ）において、Ｘは、ＮＯ2 、ＮＨ2 、ハ
ロゲン原子、もしくは下記式で表わされる基： 【化７】 （上記式でＲ7 は、水素原子、炭素原子数１〜６のアル
キル基、炭素原子数６〜１２のアリール基、もしくは炭
素原子数７〜１８のアラルキル基を表わす）を表わし、
Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子
数１〜６のアルキル基、炭素原子数６〜１２のアリール
基、もしくは炭素原子数７〜１８のアラルキル基を表わ
す）。 - 【請求項１３】 下記式（Ｄ）で表わされる化合物： 【化８】 （上記の式（Ｄ）において、Ｙは、ＮＯ2 、またはＮＨ
2 を表わし；Ｒ1 は、シアノ基、カルボキシル基、カル
バモイル基、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニル
基、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素
原子数７〜１３のアリールオキシカルボニル基、または
炭素原子数８〜１９のアラルキルオキシカルボニル基を
表わし、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ独立
に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原
子数６〜１２のアリール基、もしくは炭素原子数７〜１
８のアラルキル基を表わす）。 - 【請求項１４】 下記式（Ｅ）で表わされる化合物： 【化９】 （上記の式（Ｅ）において、Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ独
立に、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素
原子数６〜１２のアリール基、もしくは炭素原子数７〜
１８のアラルキル基を表わす）。 - 【請求項１５】 請求項１２に従う２−（３−カルボキ
シメチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸、そのア
ルキルエステル（但し、アルキルは炭素原子数が１〜６
のアルキルである）、もしくはその塩。 - 【請求項１６】 請求項１２に従う２−（４−アミノ−
３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸、そのア
ルキルエステル（但し、アルキルは炭素原子数が１〜６
のアルキルである）、もしくはその塩。 - 【請求項１７】 請求項１２に従う２−［３−カルボキ
シメチル−４−（２−カルボキシフェニルチオ）フェニ
ル］プロピオン酸、そのアルキルエステル（但し、アル
キルは炭素原子数が１〜６のアルキルである）、もしく
はその塩。 - 【請求項１８】 請求項１２に従う２−（３−カルボキ
シメチル−４−ハロゲノフェニル）プロピオン酸、その
アルキルエステル（但し、アルキルは炭素原子数が１〜
６のアルキルである）、もしくはその塩。 - 【請求項１９】 請求項１２に従う２−［３−アルコキ
シカルボニルメチル−４−（２−アルコキシカルボニル
フェニルチオ）フェニル］プロピオン酸のアルキルエス
テル（但し、アルコキシは炭素原子数１〜６のアルコキ
シを意味し、そしてアルキルは炭素原子数１〜６のアル
キルを意味する）。 - 【請求項２０】 請求項１３に従う２−［３−ビス（ア
ルコキシカルボニル）メチル−４−ニトロフェニル］−
２−メチルマロン酸ジアルキルエステル（但し、アルコ
キシは、炭素原子数１〜６のアルコキシを意味し、そし
てアルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを意味す
る）。 - 【請求項２１】 請求項１３に従う２−［３−［（アル
コキシカルボニル）シアノメチル］−４−ニトロフェニ
ル］−２−メチルマロン酸ジアルキルエステル（但し、
アルコキシは、炭素原子数１〜６のアルコキシを意味
し、そしてアルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを意
味する）。 - 【請求項２２】 請求項１３に従う２−［３−［アセチ
ル（アルコキシカルボニル）メチル］ー４ーニトロフェ
ニル］−２−メチルマロン酸ジアルキルエステル（但
し、アルコキシは、炭素原子数１〜６のアルコキシを意
味し、そしてアルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを
意味する）。 - 【請求項２３】 請求項１３に従う２−［４−アミノ−
３−ビス（アルコキシカルボニル）メチルフェニル］−
２−メチルマロン酸ジアルキルエステル（但し、アルコ
キシは、炭素原子数１〜６のアルコキシを意味し、そし
てアルキルは炭素原子数１〜６のアルキルを意味す
る）。 - 【請求項２４】 請求項１４に従う２−（１１−アルコ
キシカルボニル−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸
アルキルエステル（但し、アルコキシは炭素原子数１〜
６のアルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数
１〜６のアルキルを意味する）。
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