KR100898099B1

KR100898099B1 - 잘토프로펜의 제조방법

Info

Publication number: KR100898099B1
Application number: KR1020070051520A
Authority: KR
Inventors: 이태석; 육진수; 이종수; 유창현; 이주철; 이철민; 이완희
Original assignee: 주식회사 엔지켐
Priority date: 2007-05-28
Filing date: 2007-05-28
Publication date: 2009-05-15
Also published as: KR20080104576A

Abstract

소염 및 진통제로 유용한 잘토프로펜의 신규한 제조방법이 개시된다. 상기 잘토프로펜의 제조방법은, 메탄설폰산과 P₂O₅의 혼합물과 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산을 반응시키는 단계; 및 상기 반응액에 물 및 유기용매를 첨가하여, 유기층으로 잘토프로펜을 추출하는 단계를 포함한다. 여기서, 상기 P₂O₅의 사용량은 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산에 대하여 1.0 ~ 2.5 당량이고, P₂O₅ : 메탄설폰산의 중량 비율은 1 : 5 내지 20 인 것이 바람직하고, 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다.

잘토프로펜, 소염제, 진통제, 메탄설폰산

Description

잘토프로펜의 제조방법{Process for preparation of Zaltoprofen}

본 발명은 잘토프로펜의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 소염 및 진통제로 유용한 잘토프로펜의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

잘토프로펜(Zaltoprofen)은 소염 및 진통제로 유용한 화합물로서, 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 일반적으로 7원 고리(7-membered ring) 형성 반응으로 제조된다.

미국특허 제4,247,706호(1981. 01. 27)에 개시된 잘토프로펜의 제조방법은, 중간체로서 5-(α-시아노에틸)-2-페닐티오페닐아세트산 (5-(α-cyanoethyl)-2- phenylthiophenylacetic acid)을 제조한 후, 다가 인산의 존재 하에, 7- 원(membered) 고리화 반응을 수행하고, 시아노기를 가수분해시켜 카르복실산으로 전환함으로서, 잘토프로펜을 제조한다. 상기 방법은 고리화 반응의 수율이 약 28%로 낮으며, 가수분해 반응의 수율도 약 64% 정도로서, 전체 반응 수율이 매우 낮은 단점이 있다. 또한, 미국특허 제6,111,115호, 대한민국 특허 제10-0471707호, 유럽특허 제 0309626호 등에 개시된 잘토프로펜의 제조방법은, 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산(5-(α-carboxyethyl)-2-phenylthiophenylacetic acid: 5-CPPA)을 무게비로 약 10 내지 20배의 다가 인산 중에서 가열하여, 고리화 반응을 수행하며, 약 80 내지 90%의 수율로 담황색의 잘토프로펜을 수득한다.

일반적으로, 카르복실산을 이용한 고리화 반응으로, 방향족 화합물에서 고리화 케톤을 형성하는 것은, 주로 프리델-크래프트(Friedel-Craft) 반응을 이용하는 것으로서, 산염화물, 산무수물 등과 AlCl₃, SnCl₄ 등의 촉매 존재 하에서 수행된다. 또한, 카르복실산 자체를 이용할 경우에는, 액체 HF, 진한 황산, P₂O₅, 다가 인산, 클로로 또는 플루오로 설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, HCl, AlBr₃, TiCl₄, BF₃, PCl₅, PCl₃, SOCl₂, SO₂Cl₂ 등이 사용된다. 상기 반응에는 용매로서, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 이 중, 다가 인산을 이용하는 방법이 유기합성 분야에서 매우 유용하지만, 다가 인산은 점도가 매우 높아, 교반이 어려울 뿐만 아니라, 60 내지 90℃의 고온에서 다루어야 하며, 물리적 특성상, 고온에서 조차 대규모 취 급 또는 조작이 어려워, 공업적 대량 생산에는 적합하지 않다. 또한, 일부 유기 화합물은 다가 인산에 녹지 않거나, 녹는 속도가 매우 느리며, 반응 후, 다가 인산을 가수분해하여 처리하는 매우 번거로운 과정이 필요한 단점이 있다.

상기 종래 특허 문헌들에 개시된, 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산(5-CPPA)을 이용한 잘토프로펜의 제조에 있어서도, 다가 인산에 대한 5-CPPA의 용해 속도가 매우 느려, 다가 인산을 이용한 반응의 효율성이 낮은 단점이 있다. 또한, 5-CPPA는 화합물 내에 2개의 카르복실산을 가지므로, 상술한 고리화 반응 활성화 물질을 다량 사용하여, 고온에서 고리화 반응을 수행할 경우, 고리화 반응에 참여할 수 없는 위치의 카르복실산과 다른 5-CPPA 분자의 방향족 고리 사이에서 분자간 반응(부반응)이 필연적으로 발생한다. 통상적으로, 5-CPPA를 다가 인산으로 처리하여, 고리화 반응에 의하여 방향족 케톤화합물을 합성하는 경우, 출발 물질의 용해 속도 및 다가 인산의 점도 문제 때문에, 5-CPPA에 대하여, 10 내지 20배(중량비)의 다량의 다가 인산을 비교적 고온에서 사용하여야 하므로, 상기 부반응의 발생은 필연적이며, 이는 최종 생성물인 잘토프로펜의 순도를 저하시키는 원인이 된다.

본 발명자들은, 잘토프로펜의 합성시 발생하는 상술한 문제, 즉 다량의 다가 인산을 고온에서 사용하여야 하는 문제, 분자간 반응 부산물의 생성, 반응 후 다가 인산의 번거로운 후처리 과정 등의 문제점을 해결할 수 있는, 새로운 잘토프로펜의 제조방법에 대하여 연구를 진행한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은, 실온에서도 반응이 가능하며, 분자간 반응 부산물의 생성이 작을 뿐만 아니라, 반응의 후처리 과정도 단순하고 신속하게 이루어 질 수 있는 잘토프로펜의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 반응물의 점도가 낮아 교반이 용이하고, 다량의 반응물을 사용할 필요가 없으며, 대량 생산에 적합한 잘토프로펜의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 단순한 반응 공정으로, 잘토프로펜을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 메탄설폰산과 P₂O₅의 혼합물과 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산을 반응시키는 단계; 및 상기 반응액에 물 및 유기용매를 첨가하여, 유기층으로 잘토프로펜을 추출하는 단계를 포함하는 잘토프로펜의 제조방법을 제공한다. 여기서, 상기 P₂O₅의 사용량은 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산에 대하여 1.0 ~ 2.5 당량이고, P₂O₅ : 메탄설폰산의 중량 비율은 1 : 5 내지 20 인 것이 바람직하고, 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 및 이들의 혼 합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따라, 잘토프로펜을 제조하기 위해서는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (II)로 표시되는 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산(5-(α-carboxyethyl)-2-phenylthiophenylacetic acid: 5-CPPA)과 화학식 (III)로 표시되는 메탄설폰산(metanesulfonic acid: MSA)과 P₂O₅의 혼합물을 반응시킨다.

상기 반응에 사용되는, 메탄설폰산과 P₂O₅의 혼합 용액은, 이튼 시약(Eaton's reagent, J. Org. Chem., 38(23), 4071(1973))으로도 알려져 있으며, P₂O₅ : 메탄설폰산(MSA)의 중량 비율이 1 : 5 내지 20 인 것이 바람직하며, 1 : 7 내지 15 이면 더욱 바람직하다. 메탄설폰산의 중량 비율이 P₂O₅의 20배를 초과하면, 별다른 장점이 없이 경제적으로 불리할 뿐이며, P₂O₅의 5배 미만이면, 반응에는 특별한 영향이 없더라도, 반응 온도가 낮아지면, P₂O₅와 메탄설폰산(MSA)의 반응물이 석출할 우려가 있다. P₂O₅의 사용량은 화학식 (II)로 표시되는 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산에 대하여 1.0 ~ 2.5 당량인 것이 바람직하고, 1.2 ~ 2.0 당량이면 더욱 바람직하다. P₂O₅의 사용량이 너무 적으면 반응이 완결되지 않을 우려가 있고, 너무 많으면 반응시간은 단축되나, 분자간 부반응이 발생할 우려가 있다. 상기 메탄설폰산과 P₂O₅의 혼합 용액은, 고리화 반응을 활성화시키는 물질로서, 다가 인산과 달리, P₂O₅ 및 메탄설폰산의 양의 정량적 조절이 가능하고, 점도가 낮아, 교반이 용이하며, 반응후 처리과정도 단순하고 신속하게 수행될 수 있다.

상기 반응은 용매의 존재 없이도 수행될 수 있으나, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 또는 이들의 혼합물 등의 통상적인 고리화 반응 유기용매의 존재 하에서 수행될 수 있으며, 반응 후처리과정 및 결정화 과정을 고려하면 유기용매로서 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매를 사용하면, 분자간 부반응이 감소하는 반면, 반응시간이 길어지는 단점이 있다. 유기용매를 사용할 경우, 그 사용량은 메탄설폰산에 대하여 부피비로 0.5 내지 2배인 것이 바람직하다. 상기 유기용매의 사용량이 너무 적으면, 유기용매의 사용 효과를 기대하기 어려우며, 너무 많으면, 반응시간이 과도하게 길어지는 문제가 있다. 상기 반응의 반응온도는 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃이며, 반응온도가 너무 낮으면 반응시간이 길어지는 문제가 있으며, 반응온도가 너무 높으면 부반응이 발생할 우려가 있다. 반응시간은, 유기용매를 사용하 지 않을 경우, 사용되는 P₂O₅의 양에 따라 2 내지 5시간 정도가 적당하며, P₂O₅의 사용량이 증가하면 반응시간이 감소하고, P₂O₅의 사용량이 감소하면 반응시간이 증가한다. 유기용매를 사용할 경우에는, 유기용매의 사용량에 따라, 반응시간은 7 내지 24시간이 적당하다.

상기 반응에 의하여 잘토프로펜이 합성되면, 상기 반응액에 물 및 유기용매를 첨가하여, 유기층으로 잘토프로펜을 추출하고, 필요에 따라, 감압 하에서 유기용매를 제거한 다음, 잘토프로펜을 결정화시켜 수득한다. 이때, 물 및 유기용매의 혼합비율은, 목적물인 잘토프로펜과 물에 용해되는 미반응 물질이 원활히 분리될 수 있을 정도이면 충분하고, 예를 들면, 물 및 유기용매의 혼합비율이 부피비로 1: 2 내지 5일 수 있다. 상기 유기용매로는 상기 반응식 1에서 언급한 것과 동일한 유기용매를 사용할 수 있다. 또한, 잘토프로펜이 포함된 유기층을 브라인(brine)으로 세척하거나, 무수 Na₂SO₄ 등으로 탈수시키거나, 활성탄을 이용하여 탈색할 수 있다. 상기 잘토프로펜의 결정화는 통상의 결정화 방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들면, 디클로로메탄/헥산, 벤젠/헥산, 아세톤/물 등의 혼합 용매 중에서 잘토프로펜을 결정화시킨다. 본 발명에 있어서, 목적물인 잘토프로펜의 수율은 약 75 내지 85%이다.

본 발명의 제조방법에 의하면, 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 기존 방 법과 비교하여 매우 단순한 공정으로, 고수율 및 고순도의 잘토프로펜을 제조할 수 있다. 본 발명의 잘토프로펜 제조방법은 종래의 반응보다 대량생산에 적합하며, 부반응물의 생성이 없는 특징이 있다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 잘토프로펜의 제조

400g의 P₂O₅를 4,000g의 메탄설폰산(MSA)에 넣고, 70 ~ 80℃로 가열하여 P₂O₅를 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산(5-CPPA) 1,264g을 넣고, 5시간 동안 교반하였다. TLC(thin-layer chromatography)로 반응의 완결을 확인하여, 반응이 완결되면, 물 및 디클로로메탄을 가하여, 잘토프로펜을 추출하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄ 및 활성탄을 가하여, 30분 교반 후 여과한 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 헥산 중에서 결정화하여 1,030g의 회백색 목적화합물을 얻었다(수율: 86.3%, m.p.: 132~133℃).

[실시예 2] 잘토프로펜의 제조

400g의 P₂O₅를 4,000g의 메탄설폰산(MSA)에 넣고, 70 ~ 80℃로 가열하여 P₂O₅ 를 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 디클로로메탄 2,700ml 및 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산(5-CPPA) 1,264g을 넣고, 7시간 동안 교반하였다. TLC(thin-layer chromatography)로 반응의 완결을 확인하여, 반응이 완결되면, 물 및 디클로로메탄을 가하여, 잘토프로펜을 추출하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄ 및 활성탄을 가하여, 30분 교반 후 여과한 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 헥산 중에서 결정화하여 995g의 회백색 목적화합물을 얻었다(수율: 83.3%, m.p.: 132~133℃).

이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 잘토프로펜의 제조방법은, 물리적 특성이 매우 불량한 다가 인산을 사용하지 않고도, 단순한 반응 공정으로, 잘토프로펜을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 잘토프로펜의 제조방법은, 공정의 안전성, 안정성 및 경제성의 측면에서 상업적 대량 생산에 적합한 장점이 있다.

Claims

하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 메탄설폰산과 P₂O₅의 혼합물과 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산을 반응시키는 단계; 및

[반응식 1]

상기 반응액에 물 및 유기용매를 첨가하여, 유기층으로 잘토프로펜을 추출하는 단계를 포함하며,

상기 P₂O₅의 사용량은 5-(α-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐아세트산에 대하여 1.0 ~ 2.5 당량이고, P₂O₅ : 메탄설폰산의 중량 비율은 1 : 5 내지 20 이며, 상기 반응식 1의 반응은 메탄설폰산에 대하여 부피비로 0.5 내지 2배의, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매의 존재 하에서 수행되는 것인 잘토프로펜의 제조방법.
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