KR20030046776A - 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 간단하고 새로운 방법으로 제조된 중간체 화합물인 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 산촉매하에서 고리화 반응시키는 하기 화학식 1의 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 제조방법에 따르면 종래 방법에 비해 간단한 방법으로 공업적으로 적용이 용이하며 약학적 활성을 가지는 프로피온산계 소염진통제인 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 고순도 및 고수율로 제공할 수 있다.
Description
[산업상 이용 분야]
본 발명은 디벤조티에핀 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 프로피온산계 소염진통제인 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 제조함에 있어 간단하고 새로운 방법으로 제조된 핵심중간체인 5-(1-카르복시에틸)2-페닐피오페닐-아세트산을 이용하여 공업적으로 적용이 용이하고 고수율 및 고순도로 얻을 수 있는 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법에 방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산은 소염 진통 작용이 있는 화합물로 알려져 있다. 상기 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 제조하기 위하여 여러 가지 방법들이 보고되고 있다.
일본특허공개공보 소55-53282호는 3-(α-시아노에틸)-6-페닐티오-페닐아세트산을 고리형성 반응을 시킨 후 가수분해시켜 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
또한, 일본특허공개공보 소57-106678호는 니트릴기를 가지는 페닐아세테이트를 가수분해시킨 후 얻어진 디카르복시산 유도체를 축합제를 이용하여 고리형성반응을 시켜 디벤조티에핀 유도체를 제조하는 방법을 개시하였다.
일본특허공개공보 평8-253472호는 니트릴기를 도입하지 않고 디벤조티에핀을 아실화(acylation)시킨 후 히드록시아세탈 중간체를 거쳐 목적 화합물을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
또한, 대한민국 특허공개 제2000-68251호는 2-(4-아미노-3-카르복시메틸페닐)프로피온산 또는 이의 염을 디아조화한 후 티오페놀과 반응시켜 2-(3-카르복시메틸-4-페닐피오페닐)프로피온산 또는 이의 염을 수득하고, 생성물을 고리화반응시켜 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 방법들은 목적 화합물인 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 얻기 위하여, KCN과 같은 독성 시약을 사용하여 공업적으로 적용하기 어렵거나, 여러 단계의 반응을 거치고 반응 후 처리 과정이 복잡하여 제조 수율이 낮고 제조시간이 많이 소요되므로 생산수율이 떨어지는 문제가 있다.
본 발명은 상기 종래 기술의 문제점을 고려하여, 종래보다 간단한 방법으로 제조된 중간체 화합물인 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 이용하는2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 공업적으로 적용이 용이하고 고순도, 고수율로 제조할 수 있는 프로피온산계 소염진통제인 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법에 있어서,
a) 하기 화학식 5의 화합물을 나트륨염으로 치환한 후 메틸마그네슘할라이드를 첨가하여 그린야드(grignard) 반응시켜 중간체인 하기 화학식 2의 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 제조하는 단계; 및
b) 상기 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 산촉매하에서 고리화 반응시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 1의 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, R은 메틸, 에틸, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 간단한 방법으로 제조된 신규한 중간체 화합물인 5-(1-카르복시메틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 이용하는 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면 종래 KCN과 같은 독성시약을 사용하였던 방법과는 달리 안전하여 공업적으로 적용이 용이하며, 중간체 화합물을 간단한 방법으로 제조하여 여러 단계를 거치는 번거로움을 없애고 반응 후 최종 화합물인 상기 화학식 1의 처리과정이 간단하여 제조수율을 높일 수 있다.
본 발명은 새로운 방법으로 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 중간체 화합물을 제조한 후, 이를 산촉매하에서 고리화 반응시켜 상기 화학식 1의2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 제조한다.
특히, 본 발명에서 중간체로 사용하는 상기 화학식 2의 5-(1-카르복시메틸)-2-페닐티오페닐-아세트산은 다음과 같은 방법에 의해 제조한다.
본 발명은 하기 화학식 3의 1-카르복시에틸-2-페닐티오벤젠을 글리옥시산과 염기성 수용액에서 반응시켜 하기 화학식 4의 2-히드록시-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐아세트산을 제조하는 단계를 실시한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 염기성 수용액은 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 글리옥시산은 1 당량 이상의 과량으로 사용하며, 바람직하기로는 1 내지 4 당량으로 사용하며, 수산화나트륨 수용액으로 글리옥시산 수용액의 pH를 중성 내지 약염기성으로 조절한다.
상기 반응은 -5 내지 100 ℃의 온도에서 1시간 내지 24 시간 동안 실시하는것이 바람직하다. 상기 반응이 끝난 후, 용액을 산성화한 후, 에틸아세테이트, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 유기용매로 추출하고 감압농축하여 상기 화학식 4의 화합물을 고수율, 고순도로 얻을 수 있다.
그 다음 과정으로, 상기 2-히드록시-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐아세트산의 히드록시기를 알킬 또는 아릴설포네이트 유도체로 치환하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조한다. 본 발명은 상기 화학식 4의 화합물을 알킬 또는 아릴설포닐클로라이드 화합물과 반응시켜 화합물내의 하이드록시기를 알킬설폰 또는 아릴설폰 유도체로 치환하여 다음 반응에 사용한다. 상기 알킬 또는 아릴설포닐클로라이드 화합물로는 메탄 설포닐 클로라이드(메실클로라이드), p-톨루엔설포닐 클로라이드 등을 사용할 수 있다. 상기 알킬 또는 아릴설포닐클로라이드 화합물의 사용량은 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, R은 메틸, 에틸, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
이후, 본 발명은 상기 화학식 5의 화합물에 메틸마그네슘할라이드를 첨가하여 그린야드(grignard) 반응시켜 핵심중간체인 상기 화학식 2의 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 제조하는 단계를 실시한다.
상기 그린야드 반응은 상기 화학식 4의 화합물을 나트륨염으로 치환한 후 메틸마그네슘할라이드를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 상기 메틸마그네슘할라이드는 메틸마그네슘브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 메틸마그네슘할라이드의 사용량은 상기 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 4 당량인 것이 바람직하다. 반응에 사용되는 용매로는 테트라하이드로퓨란, 에테르, 이소프로필에테르 등의 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 반응온도는 -30 내지 100 ℃에서 실시하며, 바람직하기로는 -10 내지 30 ℃에서 실시한다.
마지막으로, 상기 화학식 2의 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산에 산촉매하에서 고리화 반응시켜 상기 화학식 1의 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 제조한다.
본 발명은 상기 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산의 제조반응이 완결되면 반응용액에 산을 가하고 유기용매로 추출하거나 또는 알칼리를 가하여 수층을 분리한 후, 다시 산성화하여 유기용매로 추출하여, 고리화반응을 실시해 목적하는 상기 화학식 1의 화합물을 제조한다.
상기 추출용액은 농축시킨 후 유기용매를 가하여 결정화시키며, 결정화할 때 사용하는 용매로는 에틸아세테이트, 에테르, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 산은 폴리인산, 황산, 염산, 초산 등이 있으며, 산의 사용량은 2 내지 10 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 추출 용매로는 에틸아세테이트, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸렌디클로라이드 등을 사용할 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 종래의 방법과 비교해볼 때 독성시약을 사용하지 않으므로 산업적 적용이 용이할 뿐만 아니라 중간체의 생산공정이 간단하며 생산시간을 크게 단축시켜 생산량을 향상시킬 수 있다. 또한 수율과 순도면에서 우수하여 상기 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체를 경제적으로 제조할 수 있는 이점이 있다.
이하에서, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
2-히드록시-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐 아세트산의 제조
순수 500 ml에 15g의 50% 글리옥시산 수용액을 넣고, 수산화나트륨 25% 수용액으로 pH를 중성으로 조절하였다. 실온에서 1-카르복시에틸-2-페닐티오벤젠 23.5 g와 수산화나트륨 25% 수용액 10 g을 넣고 30 ℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면, 진한 염산으로 pH를 1-2로 맞추고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후, 감압농축하여 표제의 화합물 2-히드록시-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐 아세트산 30.0 g(수율: 98%)을 얻었다.
실시예 2
2-(p-톨루엔설포닐)-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐아세트산 나트륨염의 제조
2-히드록시-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐 아세트산 30.0 g과 트리에틸아민 20.4 g을 톨루엔 200 ml에 용해시키고, 온도를 10 ∼ 15 ℃로 유지하면서 p-툴로엔설포닐클로라이드 20.2 g을 나누어 투입하였다. 약 1시간 30분 경과후, 반응용액을 20 ℃로 올린 후, 순수에 부어 층분리를 시켰다. 유기층에 40% 수산화나트륨 수용액을 투입하여 생성된 2-(p-톨루엔설포닐)-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐아세트산 나트륨염 40 g(수율: 88%)을 여과하였다.
실시예 3
2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조
질소분위기를 유지하면서 2-(p-톨루엔설포닐)-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐아세트산 나트륨염 40 g을 테트라하이드로퓨탄 200 ml에 녹였다. 반응액의 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 메틸마그네슘브로마이드 3 몰, 에테르용액 28.5 g을 30분에 걸쳐 적가하고, 투입완료후부터 1시간 동안 교반하였다. 순수 100 ml을 추가로 첨가하고 진한 염산 10 ml로 산성화하고 층분리하였다. 유기층을 물로 세정한 후 감압증류하여 중간체 화합물인 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산 오일 19.5 g(수율: 73%)을 얻었다.
상기 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산 농축액을 에틸렌디클로라이드 용액 100 ml에 용해시키고, 폴리인산 30 g을 넣고 6시간 동안 가열환류시킨 뒤, 물을 넣고 층분리하여 유기층을 감압농축하였다. 농축액에 아세트니트릴을 넣어 결정화하고 여과하여 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산 13.3 g(수율: 72%, 순도: 99%)을 얻었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면 종래 방법에 비해 간단한 방법으로 공업적으로 적용이 용이하며 약학적 활성을 가지는 프로피온산계 소염진통제인 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 고순도 및 고수율로 제공할 수 있다.
Claims (4)
- 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법에 있어서,a) 하기 화학식 5의 화합물을 나트륨염으로 치환한 후 메틸마그네슘할라이드를 첨가하여 그린야드(grignard) 반응시켜 중간체인 하기 화학식 2의 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 제조하는 단계; 및b) 상기 5-(1-카르복시에틸)-2-페닐티오페닐-아세트산을 산촉매하에서 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법:[화학식 1][화학식 2][화학식 5]상기 화학식 5에서, R은 메틸, 에틸, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물은a) 하기 화학식 3의 1-카르복시에틸-2-페닐티오벤젠을 글리옥시산과 반응시켜 하기 화학식 4의 2-히드록시-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐아세트산을 제조하는 단계; 및b) 상기 2-히드록시-(4-티오페닐-(3-카르복시에틸))페닐아세트산을 알킬 또는 아릴설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 4의 히드록시기를 알킬 또는 아릴설포네이트 유도체로 치환하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법:[화학식 3][화학식 4]
- 제 1 항에 있어서,상기 a)단계의 메틸마그네슘할라이드의 사용량이 상기 화학식 5에 대하여 1 내지 4 당량인 것을 특징으로 하는 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 a)단계의 그린야드 반응은 -30 내지 100 ℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 2-(10,11-디하이드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법.
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