KR100952489B1 - Ｃ２ 및 ｃ６ 위치에 시스 치환기가 있는테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

Ｃ２ 및 ｃ６ 위치에 시스 치환기가 있는테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C2 및 C6 위치에 시스 치환기가 있는 테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 호모프로파질릭알콜 유도체와 알데하이드 화합물을 트리메틸실릴트리플레이트 존재 하에서 프린스 반응시켜 R3=메틸라이덴에틸트라이플레이트기인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정, 또는 R3=메틸라이덴에틸트라이플레이트기인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜 R3=아세틸기인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정을 수행하여 제조된 신규 화합물로서, 신규 화합물의 테트라하이드로파이란 고리의 C2 및 C6 위치에는 시스 치환기가 동시에 존재하므로 기능성 천연물 합성용 중간체로도 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112009053566749-pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
다이하이드로파이란-3-일라이덴에틸트리플레이트, 테트라하이드로-2H-파이란-3-일에탄온, 프린스 반응

Description

Ｃ２ 및 Ｃ６ 위치에 시스 치환기가 있는 테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법{Cis-2,6-disubstituted tetrahydropyran derivatives and their preparation method}
본 발명은 C2 및 C6 위치에 시스 치환기가 있는 테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 호모프로파질릭알콜 유도체와 알데하이드 화합물을 트리메틸실릴트리플레이트 존재 하에서 프린스 반응시켜 R3=메틸라이덴에틸트리플레이트기인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정, 또는 R3=메틸라이덴에틸트리플레이트기인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜 R3=아세틸기인 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정을 수행하여 제조된 신규 화합물로서, 신규 화합물의 테트라하이드로파이란 고리의 C2 및 C6 위치에는 시스 치환기가 동시에 존재하므로 기능성 천연물 합성용 중간체로도 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008012773653-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 C1-C6알킬기, C6-C15아릴C1-C6알킬기, 또는 C6-C15아릴기를 나타내고, 상기 아릴은 할로겐, 나이트로 및 C1-C6 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있으며; R3은 메틸라이덴에틸트리플레이트기 또는 아세틸기를 나타낸다.
치료활성이 우수한 많은 천연물 중에는 테트라하이드로파이란 모핵의 C2 및 C6 위치에 또는 C2, C3 및 C6 위치에 동시에 시스 치환기를 포함하는 입체선택성 구조를 갖고 있다 [Org. Lett. 2007, 9, 1437-1440; J. O. C. 1992, 57, 5670-5680 등].
따라서 본 발명이 제공하는 상기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체는 문헌에 공개된 바 없는 신규 화합물로서, 테트라하이드로파이란 모핵의 C2 및 C6 위치에 또는 C2, C3 및 C6 위치에 동시에 시스 치환기가 치환되어 있으므로, 치료활성이 우수한 입체선택성 천연물의 합성과 신약 개발 등에 아주 중요한 중간체로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 C2 및 C6 위치에 시스 치환기가 있는 상기 화학식 1로 표시되는 신규 테트라하이드로파이란 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 호모프로파질릭알콜 유도체와 알데하이드 화합물을 출발물질로 사용하여 트리메틸실릴트리플레이트 존재 하에서의 프린스 반응시켜 직접 합성하거나, 또는 상기 프린스 반응 후에 추가로 가수분해 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 발명의 목적 달성을 위하여, 본 발명에서는 C2 및 C6 위치에 시스 치환기가 존재하는 하기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체를 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112008012773653-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 C1-C6알킬기, C6-C15아릴C1-C6알킬기, 또는 C6-C15아릴기를 나타내고, 상기 아릴은 할로겐, 나이트로 및 C1-C6 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있으며; R3은 메틸라이덴에틸트리플레이트기 또는 아세틸기를 나타낸다.
또 다른 발명의 목적 달성을 위하여, 본 발명에서는 호모프로파질릭알콜 유도체와 알데하이드 화합물을 루이스산 존재 하에서 프린스 반응시키는 과정을 포함하여 이루어지는 상기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체의 제조방법을 그 특징으로 한다.
본 발명은 입체선택성을 갖으면서 의약적 치료 효과를 갖는 천연물의 합성에 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 신규 테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체를 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. '알킬기'는 탄소원자가 1 내지 6개인 직쇄상 또는 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있다. '아릴기'는 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리 또는 최소한 10개의 원자를 가진 두개의 고리 또는 인접한 탄소 원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태의 방향족의 고리를 모두 포함하며, 아릴기는 구체적 으로 페닐기, 나프틸기 등이 있다. '아릴알킬기'는 상기에서 정의된 아릴기가 알킬기에 결합된 그룹으로, 구체적으로 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등이 있다. 또한, 상기에서 정의된 아릴기 또는 아릴알킬기의 방향족 고리에는 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 나이트로기 등의 치환체를 1 내지 4개 가질 수 있다.
본 발명이 특징으로 하는 테트라하이드로파이란 유도체를 보다 구체화하면, 하기 화학식 1a 또는 1b로 나타낼 수 있다.
Figure 112008012773653-pat00004
상기 화학식 1a로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체는 C2 및 C6 위치에 동시에 시스 치환기가 존재하며, 상기 화학식 1b로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜 제조된 것으로 C2, C3 및 C6 위치에 동시에 시스 치환기가 존재한다.
이상에서 설명한 상기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체에 포함되는 대표적 화합물은 다음과 같다 :
(E)-1-((2S,6S)-2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3 (4H)-일라이덴)-에틸트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-1-(2,6-다이페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸트라이플 루오로메탄설포네이트,
(E)-1-(2-(나프탈렌-2-일)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-(2-(4-클로로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-(2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-1-(2-메틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-1-((2S,6R)-2,6-다이메틸-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-1-(2-에틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-1-(2-아이소프로필-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-1-(2-펜틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
(E)-1-(2-페닐에틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트, 또는
1-((2R,3R,6S)-2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-테트라하이드로-2H-파이란-3-일) 에탄온.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체의 제조방법을 권리범위로 포함하는 바, 그 제조방법을 간략히 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112008012773653-pat00005
상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 첫 번째 반응은, 상기 화학식 2로 표시되는 호모프로파질릭알콜 유도체와 상기 화학식 3으로 표시되는 알데하이드 화합물을 루이스산 존재 하에서 프린스 반응시켜, 상기 화학식 1a로 표시되는 다이하이드로파이란-3-일라이덴 트리플레이트 화합물을 제조하는 과정이다.
상기한 프린스 반응에 사용되는 루이스산 (Lewis acid)은 바람직하기로는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf)를 사용하는 것이다. 루이스산의 사용량은 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 호모프로파질릭알콜 유도체에 대하여 1 내지 4 당량 범위, 바람직하기로는 2.5 내지 3.5 당량 범위로 사용한다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용하도록 하며, 바람직하기로는 다이클로로메탄을 반응용매로 사용한다. 반응온도는 -78 ℃ 내지 30 ℃ 범위를 유지하도록 하며, 상온에서도 반응은 원활하게 수행된다. 반응시간은 대략 3 내지 5시간이면 충분하다.
상기 반응식 1에 나타낸 두 번째 반응은, 상기 화학식 1a로 표시되는 다이하이드로파이란-3-일라이덴 트리플레이트 화합물을 가수분해반응시켜, 상기 화학식 1b로 표시되는 테트라하이드로파이란 화합물을 제조하는 과정이다.
상기 가수분해 반응은 산 조건 또는 알칼리 조건에서 통상의 방법으로 수행된다. 가수분해 반응용매는 상기한 프린스 반응에서 사용된 통상의 유기용매를 사용할 있으며, 바람직하기로는 다이클로로메탄을 반응용매로 사용한다. 반응온도는 0 ℃ 내지 30 ℃ 범위를 유지하도록 하며, 상온에서도 반응은 원활하게 수행된다. 반응시간은 대략 1 내지 3시간이면 충분하다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 하나의 탄소의 입체성에서 프린스 반응을 통해 나머지 탄소의 입체성을 한 번에 결정지어주는 시스-2,6-다이하이드로파이란-3-일라이덴 트리플레이트 화합물과 시스-2,3,6-테트라하이드로파이란 유도체를 합성할 수 있다. 또한, 본 발명의 프린스 고리화 반응은 비교적 간결하고, 입체선택성이 아주 높고, 반응 조건이 순하여 카이랄 (chiral)한 화합물 합성에도 응용이 가능하다. 따라서, 천연물이나 신약의 중간체로 의약 및 정밀화학 분야에서 활용 가능성이 아주 높다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1 : (E)-1-((2S,6S)-2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00006
다이클로로메탄(3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 4-나이트로벤잘데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 82% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 7.30-7.39 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 4.69 (dd, 1H, J = 10.6, 5.2 Hz), 2.88-2.93(m, 1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.81, 146.33, 141.87, 141.76, 130.51, 128.56, 127.86, 125.72, 123.97, 123.12, 119.93, 116.76, 113.58, 77.37, 76.15, 31.50, 21.82, 17.30
실시예 2 : (E)-1-(2,6-다이페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00007
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 벤잘데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 79% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.51 (m, 10H), 5.50 (s, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 10.4, 5.2 Hz), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.48, 141.43, 131.03, 128.76, 128.44, 128.37, 127.70, 127.53, 127.13, 125.76, 120.00, 116.82, 113.58, 78.53, 76.15, 31.84, 30.35, 22.30, 17.19
실시예 3 : (E)-1-(2-(나프탈렌-2-일)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00008
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 2-나트탈렌알데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 81% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.90 (m, 4H), 7.71-7.73 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 10.4, 5.4 Hz), 2.91-2.94 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.18-2.21 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.91 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.47, 141.56, 136.51, 133.23, 130.89, 128.65, 128.45, 128.28, 127.67, 127.55, 126.36, 126.32, 126.06, 125.77, 125.16, 123.17, 119.99, 116.82, 113.64, 78.63, 76.26, 31.73, 22.36, 17.27
실시예 4 : (E)-(2-(4-클로로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00009
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 4-클로로벤잘데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 78% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.41 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 10.5, 5.4 Hz), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.89 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 142.19, 141.44, 137.12, 134.20, 130.69, 128.93, 128.46, 127.62, 125.70, 124.70, 120.46, 116.23, 111.99, 77.73, 76.11, 31.60, 22.06, 17.21
실시예 5 : (E)-(2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00010
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 2-나이트로벤잘데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 78% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21-7.35 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 4.70 (dd, 1H, J = 10.6, 4.7 Hz), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.34, 141.83, 141.61, 133.30, 129.59, 129.46, 128.81, 128.43, 127.63, 125.53, 124.70, 123.13, 119.95, 116.78, 113.60, 78.00, 75.10, 32.23, 24.72, 17.20
실시예 6 : (E)-1-(2-메틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00011
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 에탄알 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀 준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 76% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 4.59 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 10.2, 6.3 Hz), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.40-1.41 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
실시예 7 : (E)-1-((2S,6R)-2,6-다이메틸-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00012
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 헵트-5-인-2-올 (0.28 mmol)과 아세탈데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 72% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.70 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.40-1.41 (d, 6H, J = 6.4 Hz)
실시예 8 : (E)-1-(2-에틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00013
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 프로피온알데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 77% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.39 (m, 5H), 4.37-4.48 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 5H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.04-1.08 (t, 3H)
실시예 9 : (E)-1-(2-아이소프로필-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일 라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00014
다이클로로메탄 (3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 아이소부틸알데하이드 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 75% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.37 (m, 5H), 4.40 (dd, 1H, J = 10.6, 5.6 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 6H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 10.6 Hz)
실시예 10 : (E)-1-(2-펜틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00015
다이클로로메탄(3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 헥산알 (0.34 mmol)을 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 76% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H, J = 7.6, 2.6 Hz), 4.38 (m, 1H, J = 10.5, 6.0 Hz), 2.77-2.79 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 5H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 4H), 1.34-1.37 (m, 4H), 0.90-0.93 (t, 3H)
실시예 11 : (E)-1-(2-페닐에틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure 112008012773653-pat00016
다이클로로메탄(3.0 mL)에 1-페닐헥스-4-인-1-올 (0.28 mmol)과 페닐프로판알 (0.34 mmol)를 녹인 후 온도를 -78 ℃로 낮추어 트라이메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf) (0.86 mmol)을 넣어주었다. 반응 용액은 같은 온도에서 1시간 정도 교반시켜준 후 약 3시간 동안 천천히 온도를 상온까지 올려 주고 상온에서 한두 시간을 더 교반시켜 주었다. 반응용액에 NaHCO3의 수용액을 넣은 후 다이에틸이서로 묽혀준 후, 유기층을 물과 소금물로 씻어주고 MgSO4로 건조시키고, 걸러서 농축시켜 관 크로마토그래피를 이용하여 69% 수율로 순수한 목적 화합물을 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.39 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 3H), 4.38-4.44 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.0-2.17 (m, 3H), 1.93-1.94 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 1H)
실시예 12 : 1-((2R,3R,6S)-2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-테트라하이드로-2H-파이란-3-일)에탄온 합성
Figure 112008012773653-pat00017
(E)-(2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴) 에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (0.3 mmol)를 1,4-다이옥세인과 메탄올이 2:1로 섞인 용액에 녹인 후 상온에서 NaOH 수용액 (1%, 4 mL)로 처리한 후 3시간동안 잘 교반시켜 주었다. 반응이 다 끝난 후 소금물을 넣어 주고 에틸아세테이트로 묽힌 다음 유기층을 물로 씻어 주었다. 유기층은 Na2SO4로 건조시킨 후 걸러내 어 농축시킨 후에 관 크로마토그래피를 이용하여 순수한 목적 화합물을 75% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.27-7.43 (m, 7H), 4.84 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H)
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 다음과 같은 특징이 있다 :
상기 화학식 2로 표시되는 호모프로파질릭알콜 유도체를 출발물질로 사용하여, C2 및 C6 위치에 다양한 구조의 시스 치환기가 있는 상기 화학식 1a로 표시되는 다이하이드로파이란-3-일라이덴 트리플레이트 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
C2 및 C6 위치에 시스 치환기가 있는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 간단한 가수분해 반응을 통해서, C2, C3 및 C6 위치에 시스 치환기가 있는 상기 화학식 1b로 표시되는 테트라하이드로-2H-파이란-3-일에탄온 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 화합물은 테트라하이드로파이란 모핵내에 시스 치환기가 2개 이상 포함된 입체선택성을 갖고 있으므로, 의약적 치료효과를 갖는 입체선택성 천연물을 합성하기 위한 중간 체로서 유용하다.

Claims (9)

  1. C2 및 C6 위치에 시스 치환기가 존재하는 하기 화학식 1로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체 :
    [화학식 1]
    Figure 112009053566749-pat00018
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 C1-C6알킬기, C6-C15아릴C1-C6알킬기, 또는 C6-C15아릴기를 나타내고, 상기 아릴은 할로겐, 나이트로 및 C1-C6 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있으며;
    R3은 아세틸기 또는 메틸라이덴에틸트리플레이트기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, C2 및 C6 위치에 시스 치환기가 존재하는 하기 화학식 1a로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체 :
    [화학식 1a]
    Figure 112008012773653-pat00019
    상기 화학식 1a에서, R1 및 R2는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서, C2, C3 및 C6 위치에 시스 치환기가 존재하는 하기 화학식 1b로 표시되는 테트라하이드로파이란 유도체 :
    [화학식 1b]
    Figure 112008012773653-pat00020
    상기 화학식 1b에서, R1 및 R2는 각각 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (E)-1-((2S,6S)-2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3 (4H)-일라이덴)-에틸트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-(2,6-다이페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸트라이플 루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-(2-(나프탈렌-2-일)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-(2-(4-클로로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-(2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-(2-메틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-((2S,6R)-2,6-다이메틸-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-(2-에틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-(2-아이소프로필-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-(2-펜틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트,
    (E)-1-(2-페닐에틸-6-페닐-다이하이드로-2H-파이란-3(4H)-일라이덴)-에틸 트라이플루오로메탄설포네이트, 및
    1-((2R,3R,6S)-2-(4-나이트로페닐)-6-페닐-테트라하이드로-2H-파이란-3-일) 에탄온
    중에서 선택되는 테트라하이드로파이란 유도체.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 호모프로파질릭알콜 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 알데하이드 화합물을 루이스산 존재 하에서 프린스 반응시켜, 하기 화학식 1a로 표시되는 다이하이드로파이란-3-일라이덴 트리플레이트 화합물을 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로파이란 유도체의 제조방법 :
    Figure 112008012773653-pat00021
    상기 반응식에서, R1 및 R2는 각각 C1-C6알킬기, C6-C15아릴C1-C6알킬기, 또는 C6-C15아릴기를 나타내고, 상기 아릴은 할로겐, 나이트로 및 C1-C6 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환 또는 비치환될 수 있다.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 호모프로파질릭알콜 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 알데하이드 화합물을 루이스산 존재 하에서 프린스 반응시켜, 하기 화학 식 1a로 표시되는 다이하이드로파이란-3-일라이덴 트리플레이트 화합물을 제조하는 과정; 및
    Figure 112008012773653-pat00022
    상기 반응식에서, R1 및 R2는 각각 상기 청구항 5에서 정의한 바와 같고,
    하기 화학식 1a로 표시되는 다이하이드로파이란-3-일라이덴 트리플레이트 화합물을 가수분해반응시켜, 하기 화학식 1b로 표시되는 테트라하이드로파이란 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112008012773653-pat00023
    상기 반응식에서, R1 및 R2는 각각 상기 청구항 5에서 정의한 바와 같고,
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로파이란 유도체의 제조방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 루이스산으로서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)를 상기 화학식 2로 표시되는 호모프로파질릭알콜 유도체에 대하여 2.5 내지 3.5 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 프린스 반응온도가 -78 ℃ 내지 30 ℃ 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 반응용매는 다이클로로메탄을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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