JP5042958B2 - Ｃ２及びｃ６位置にシス置換基があるテトラヒドロピラン誘導体とその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Ｃ２及びＣ６位置にシス置換基があるテトラヒドロピラン誘導体とその製造方法に関するものである。
治療活性が優秀な多くの自然物の中には、テトラヒドロピラン母核のＣ２及びＣ６位置にまたはＣ２、Ｃ３及びＣ６位置に同時にシス置換基を含む立体選択性構造を有しているものがある（非特許文献１、 非特許文献２）。
したがって、本発明が提供するテトラヒドロピラン誘導体は、文献に公開されたことがない新規な化合物であり、テトラヒドロピラン母核のＣ２及びＣ６位置にまたはＣ２、Ｃ３及びＣ６位置に同時にシス置換基が置換されているので、治療活性が優秀な立体選択性自然物の合成と新薬開発などにとても重要な中間体として非常に有用に使用することができる。
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７年，第９巻，１４３７−１４４０頁 ＪＡＣＳ．１９８１年，第１０３巻，２４９１−２４９４頁
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７年，第９巻，１４３７−１４４０頁 ＪＡＣＳ．１９８１年，第１０３巻，２４９１−２４９４頁
本発明の目的は、Ｃ２及びＣ６位置にシス置換基がある新規なテトラヒドロピラン誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、前記テトラヒドロピラン誘導体を製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記テトラヒドロピラン誘導体を製造する方法を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、Ｃ２及びＣ６位置にシス置換基が存在する下記の化学式１で表わされるテトラヒドロピラン誘導体を提供する。
式中、Ｒ１及びＲ２は各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ６〜Ｃ１５アリール基を示し、該アリールは、ハロゲン、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択された置換体が１ないし４個置換または非置換され、Ｒ３はメチリデンエチルトリフラート基またはアセトキシ基である。
また、本発明はホモプロパギルアルコール誘導体とアルデヒド化合物をルイス酸存在下でプリンス反応させる工程を含む前記テトラヒドロピラン誘導体の製造方法を提供する。
本発明による製造方法によって、一つの炭素の立体性でプリンス反応を通じて残り炭素の立体性を一度に決定するシス−２，６−ジヒドロピラン−３−イリデントリフラート化合物と、シス−２，３，６−テトラヒドロピラン誘導体を合成することができる。また、本発明のプリンス環化反応は比較的簡潔で、立体選択性が非常に高くて、反応条件が穏和でキラル（ｃｈｉｒａｌ）化合物合成にも応用が可能である。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表わされるテトラヒドロピラン誘導体を提供する。
式中、Ｒ１及びＲ２は各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アリールＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ６〜Ｃ１５アリール基を示し、該アリールは、ハロゲン、ニトロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択された置換体が１ないし４個置換または非置換され、Ｒ３はメチリデンエチルトリフラート基またはアセトキシ基である。
本発明において、「アルキル基」は炭素原子が１ないし６個である直鎖状または分鎖状の炭素鎖をすべて含み、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどがある。
本発明において、「アリール基」は最小限６個の原子を有した一つの環または最小限１０個の原子を有した二つの環または隣接した炭素原子に二重結合で共鳴安定化した状態の芳香族の環をすべて含み、アリール基は具体的にフェニル基、ナプチル基などがある。
本発明において、「アリールアルキル基」は前記で定義されたアリール基がアルキル基に結合した基で、具体的にベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基などがある。前記で定義されたアリール基またはアリールアルキル基の芳香族環には、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ニトロ基などの置換体を１ないし４個有することができる。
本発明によるテトラヒドロピラン誘導体をより具体化すると、下記化学式１ａまたは１ｂで表わすことができる。
前記化学式１ａで表わされるテトラヒドロピラン誘導体は、Ｃ２及びＣ６位置に同時にシス置換基が存在して、前記化学式１ｂで表わされるテトラヒドロピラン誘導体は、前記化学式１ａで表わされる化合物を加水分解反応させて製造したもので、Ｃ２、Ｃ３及びＣ６位置に同時にシス置換基が存在する。
以上で説明した前記化学式１で表わされるテトラヒドロピラン誘導体に含まれる代表的化合物を、下記に示す。
（１）（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（２）（Ｅ）−１−（２，６−ジフェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（３）（Ｅ）−１−（２−（ナフタリン−２−イル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（４）（Ｅ）−（２−（４−クロロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（５）（Ｅ）−（２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（６）（Ｅ）−１−（２−メチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（７）（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（８）（Ｅ）−１−（２−エチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（９）（Ｅ）−１−（２−イソプロピル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（１０）（Ｅ）−１−（２−ペンチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（１１）（Ｅ）−１−（２−フェニルエチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、及び
（１２）１−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタノン。
（１）（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（２）（Ｅ）−１−（２，６−ジフェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（３）（Ｅ）−１−（２−（ナフタリン−２−イル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（４）（Ｅ）−（２−（４−クロロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（５）（Ｅ）−（２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（６）（Ｅ）−１−（２−メチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（７）（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（８）（Ｅ）−１−（２−エチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（９）（Ｅ）−１−（２−イソプロピル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（１０）（Ｅ）−１−（２−ペンチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（１１）（Ｅ）−１−（２−フェニルエチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、及び
（１２）１−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタノン。
また、本発明は下記スキーム１で表わされるように、ホモプロパギルアルコール誘導体２とアルデヒド化合物３をルイス酸存在下でプリンス反応させて化学式１ａの化合物を製造する工程を含む、前記テトラヒドロピラン誘導体の製造方法を提供する。
前記スキーム１で、Ｒ１及びＲ２は化学式１で定義したのと同様であり、化学式１ａ及び１ｂの化合物は化学式１の化合物に含まれる。
前記スキーム１に示された最初の反応は、前記化学式２で表わされるホモプロパギルアルコール誘導体と前記化学式３で表わされるアルデヒド化合物をルイス酸存在下でプリンス反応させて、前記化学式１ａで表わされるジヒドロピラン−３−イリデントリフラート化合物を製造する工程である。
前記プリンス反応に使用するルイス酸（Ｌｅｗｉｓ ａｃｉｄ）は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）を使用することが好ましい。ルイス酸の使用量は、出発物質に使用する前記化学式２で表わされるホモプロパギルアルコール誘導体に対して１ないし４当量であり、２．５ないし３．５当量で使用することが好ましい。
反応溶媒には、通常の有機溶媒を使用することができ、ジクロロメタンを使用することが好ましい。反応温度は、−７８℃ないし３０℃の範囲を維持することが好ましいが、常温でも反応は円滑に遂行する。反応時間は、３ないし５時間が好ましい。
本発明による製造方法において、前記スキーム１に示した二番目の反応のように、前記化学式１ａで表わされるジヒドロピラン−３−イリデントリフラート化合物を加水分解反応させて、前記化学式１ｂで表わされるテトラヒドロピラン化合物を製造する工程をさらに含むことができる。
前記加水分解反応は、酸条件またはアルカリ条件で通常の方法で遂行することができる。加水分解反応溶媒は、前記プリンス反応で使用した通常の有機溶媒を使用することが可能で、ジクロロメタンを使用することが好ましい。反応温度は、０℃ないし３０℃の範囲を維持することが好ましいが、常温でも反応は円滑に遂行する。反応時間は、１ないし３時間が好ましい。
以上で説明したように、本発明による製造方法によって、一つの炭素の立体性でプリンス反応を通じて残り炭素の立体性を一度に決定するシス−２，６−ジヒドロピラン−３−イリデントリフラート化合物とシス−２，３，６−テトラヒドロピラン誘導体を合成することができる。また、本発明のプリンス環化反応は比較的簡潔で、立体選択性が非常に高くて、反応条件が穏和でキラル（ｃｈｉｒａｌ）化合物合成にも応用が可能である。したがって、本発明によるテトラヒドロピラン誘導体は、化合自然物や新薬の中間体として医薬及び精密化学分野で有用に使用することができる。
以下、実施例及び実験例を通じて本発明を詳細に説明する。但し、下記の実施例及び実験例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
実施例１：（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に １−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）と ４−ニトロベンズアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、８２％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 2H, J= 4.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 7.30-7.39 (m, 5H), 5.60 (s, 1H), 4.69 (dd, 1H, J = 10.6, 5.2 Hz), 2.88-2.93(m, 1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.81, 146.33, 141.87, 141.76, 130.51, 128.56, 127.86, 125.72, 123.97, 123.12, 119.93, 116.76, 113.58, 77.37, 76.15, 31.50, 21.82, 17.30
実施例２：（Ｅ）−１−（２，６−ジフェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例２：（Ｅ）−１−（２，６−ジフェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に、１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７９％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.51 (m, 10H), 5.50 (s, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 10.4, 5.2 Hz), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.48, 141.43, 131.03, 128.76, 128.44, 128.37, 127.70, 127.53, 127.13, 125.76, 120.00, 116.82, 113.58, 78.53, 76.15, 31.84, 30.35, 22.30, 17.19
実施例３：（Ｅ）−１−（２−（ナフタリン−２−イル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例３：（Ｅ）−１−（２−（ナフタリン−２−イル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）と ２−ナプタレンアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、８１％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.90 (m, 4H), 7.71-7.73 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 10.4, 5.4 Hz), 2.91-2.94 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.18-2.21 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.91 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.47, 141.56, 136.51, 133.23, 130.89, 128.65, 128.45, 128.28, 127.67, 127.55, 126.36, 126.32, 126.06, 125.77, 125.16, 123.17, 119.99, 116.82, 113.64, 78.63, 76.26, 31.73, 22.36, 17.27
実施例４：（Ｅ）−（２−（４−クロロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例４：（Ｅ）−（２−（４−クロロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）と ４−クロロベンズアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７８％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.41 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 10.5, 5.4 Hz), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.89 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 142.19, 141.44, 137.12, 134.20, 130.69, 128.93, 128.46, 127.62, 125.70, 124.70, 120.46, 116.23, 111.99, 77.73, 76.11, 31.60, 22.06, 17.21
実施例５：（Ｅ）−（２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例５：（Ｅ）−（２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）と ２−ニトロベンズアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７８％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21-7.35 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 4.70 (dd, 1H, J = 10.6, 4.7 Hz), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.34, 141.83, 141.61, 133.30, 129.59, 129.46, 128.81, 128.43, 127.63, 125.53, 124.70, 123.13, 119.95, 116.78, 113.60, 78.00, 75.10, 32.23, 24.72, 17.20
実施例６：（Ｅ）−１−（２−メチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例６：（Ｅ）−１−（２−メチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）とエタナール（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７６％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 4.59 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 10.2, 6.3 Hz), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.40-1.41 (d, 3H, J = 6.4 Hz)
実施例７：（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例７：（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）にヘプト−５−エン−２−オール（０．２８ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７２％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (q, 1H, J= 6.4 Hz), 3.70 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.40-1.41 (d, 6H, J = 6.4 Hz)
実施例８：（Ｅ）−１−（２−エチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例８：（Ｅ）−１−（２−エチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）とプロピオンアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７７％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.39 (m, 5H), 4.37-4.48 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 5H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.04-1.08 (t, 3H)
実施例９：（Ｅ）−１−（２−イソプロピル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例９：（Ｅ）−１−（２−イソプロピル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７５％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.37 (m, 5H), 4.40 (dd, 1H, J = 10.6, 5.6 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 6H), 1.14 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 10.6 Hz)
実施例１０：（Ｅ）−１−（２−ペンチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例１０：（Ｅ）−１−（２−ペンチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）とヘキサナール（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、７６％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H, J = 7.6, 2.6 Hz), 4.38 (m, 1H, J= 10.5, 6.0 Hz), 2.77-2.79 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 5H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 4H), 1.34-1.37 (m, 4H), 0.90-0.93 (t, 3H)
実施例１１：（Ｅ）−１−（２−フェニルエチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
実施例１１：（Ｅ）−１−（２−フェニルエチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に１−フェニルヘクス−４−エン−１−オール（０．２８ｍｍｏｌ）とフェニルプロパナール（０．３４ｍｍｏｌ）を溶解した後、温度を−７８℃に下げてトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は、同じ温度で１時間撹拌した後、約３時間ゆっくり温度を常温まで上げて、常温で１〜２時間さらに撹拌した。反応溶液にＮａＨＣＯ３の水溶液を入れた後、ジエチルエーテルで薄めた後、有機層を水と塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、６９％の収率で純粋な目的化合物を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.39 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 3H), 4.38-4.44 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.0-2.17 (m, 3H), 1.93-1.94 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 1H)
実施例１２：１−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタノンの合成
実施例１２：１−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタノンの合成
（Ｅ）−（２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）エチルトリフルオロメタンスルホナート（０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンとメタノールを２：１で混合した溶液に溶解した後、常温でＮａＯＨ水溶液（１％、４ｍｌ）で処理した後、３時間よく撹拌した。反応がすべて終わった後、塩水を入れてエチルアセテートで薄めた後、有機層を水で洗った。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ろ過して濃縮して管クロマトグラフィーを使用し、純粋な目的化合物を７５％の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.27-7.43 (m, 7H), 4.84 (d, 1H, J= 9.9 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H)
本発明による前記化学式１で表わされるテトラヒドロピラン化合物は、テトラヒドロピラン母核内にシス置換基が２個以上含まれた立体選択性を有しているので、医薬的治療効果を有する立体選択性自然物を合成するための中間体として有用に使用することができ、その製造方法も簡単で容易に製造することができる。
Claims (7)
- Ｃ２及びＣ６位置にシス置換基が存在する下記化学式１ａで表わされることを特徴とするテトラヒドロピラン誘導体：
- Ｃ２、Ｃ３及びＣ６位置にシス置換基が存在する下記化学式１ｂで表わされることを特徴とするテトラヒドロピラン誘導体：
- 前記テトラヒドロピラン誘導体が、
（１）（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（２）（Ｅ）−１−（２，６−ジフェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（３）（Ｅ）−１−（２−（ナフタリン−２−イル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（４）（Ｅ）−（２−（４−クロロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（５）（Ｅ）−（２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（６）（Ｅ）−１−（２−メチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（７）（Ｅ）−１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（８）（Ｅ）−１−（２−エチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（９）（Ｅ）−１−（２−イソプロピル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（１０）（Ｅ）−１−（２−ペンチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、
（１１）（Ｅ）−１−（２−フェニルエチル−６−フェニル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）−エチルトリフルオロメタンスルホナート、及び
（１２）１−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタノンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載のテトラヒドロピラン誘導体。 - 下記化学式２で表わされるホモプロパギルアルコール誘導体と下記化学式３で表わされるアルデヒド化合物をルイス酸存在下でプリンス反応させて、下記化学式１ａで表わされるジヒドロピラン−３−イリデントリフラート化合物を製造する工程であって、
−７８℃の条件で上記ルイス酸を加え、同じ温度で１時間攪拌した後、３時間かけて温度を常温まで上げ、常温でさらに１〜２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ ３ により反応を停止する工程を含み、
前記ルイス酸は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）を使用することを特徴とするテトラヒドロピラン誘導体の製造方法：
- 下記化学式１ａで表わされるジヒドロピラン−３−イリデントリフラート化合物を加水分解反応させて下記化学式１ｂで表わされるテトラヒドロピラン化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする請求項４に記載のテトラヒドロピラン誘導体の製造方法：
- 前記トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）を、前記化学式２で表わされるホモプロパギルアルコール誘導体に対して、２．５ないし３．５当量の範囲で使用することを特徴とする請求項４に記載のテトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
- 前記反応溶媒は、ジクロロメタンを使用することを特徴とする請求項４に記載のテトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
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