JP2018062502A - １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】
本発明は、医薬品として有用な１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の新規な製造方法を提供することを課題とする。
【解決手段】
式（２）で示される化合物に、金属塩（但しリチウム塩を除く）の存在下、４−メチレンピペリジン（３）を反応させることにより、式（１）で示される１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体を得る製造方法。
【化１】
【選択図】なし
本発明は、医薬品として有用な１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の新規な製造方法を提供することを課題とする。
【解決手段】
式（２）で示される化合物に、金属塩（但しリチウム塩を除く）の存在下、４−メチレンピペリジン（３）を反応させることにより、式（１）で示される１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体を得る製造方法。
【化１】
【選択図】なし
Description
本発明は、１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造方法に関する。
式（１）で表される１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体（化合物（１））は、ヒト及び動物の真菌疾患に対して有効であることが知られている（特許文献１）。
式（１）
化合物（１）の製造方法としては、例えば式（２）で表されるエポキシトリアゾール誘導体（化合物（２））に、４−メチレンピペリジン（化合物（３））を付加させる方法が知られている（特許文献１）。
式（２）
式（３）
式（２）
式（３）
化合物（２）と化合物（３）の付加反応については、さらに過塩素酸リチウムを添加する方法（特許文献２）及びマイクロ波を照射する方法（非特許文献１）が知られている。
ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー、２０１４年、７９巻、３２７２−３２７８ページ
本発明は、化合物（１）の新規な製造方法を提供する。
化合物（２）と化合物（３）の付加反応を工業的な製造に適用する場合、前述の既知の方法には様々な課題が見い出された。
すなわち、工業的な製造方法としては、特殊な製造設備を用いず、かつ、化合物（２）に対する化合物（３）の当量、反応時間及び収率の３つのパラメーターを同時に満足させることが望ましい。しかし、特許文献１の方法では、７当量もの化合物（３）を用いるにもかかわらず、反応に２４時間を要し、かつ収率も低い。特許文献２の方法では、収率は改善するものの、化合物（３）の必要量は実に２７当量にまで増加し、かつ反応時間は２４時間のままである。また、７当量もの過塩素酸リチウムの添加が必要となる。非特許文献１の方法は、マイクロ波照射という特殊な装置を必要とする上に、化合物（３）の使用量は特許文献１と同じ７当量のままである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、化合物（２）への化合物（３）の開環付加反応を、特定の金属塩存在下で実施することにより、化合物（３）の使用量を削減し、効率的かつ高収率で化合物（１）を製造する方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。
すなわち、工業的な製造方法としては、特殊な製造設備を用いず、かつ、化合物（２）に対する化合物（３）の当量、反応時間及び収率の３つのパラメーターを同時に満足させることが望ましい。しかし、特許文献１の方法では、７当量もの化合物（３）を用いるにもかかわらず、反応に２４時間を要し、かつ収率も低い。特許文献２の方法では、収率は改善するものの、化合物（３）の必要量は実に２７当量にまで増加し、かつ反応時間は２４時間のままである。また、７当量もの過塩素酸リチウムの添加が必要となる。非特許文献１の方法は、マイクロ波照射という特殊な装置を必要とする上に、化合物（３）の使用量は特許文献１と同じ７当量のままである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、化合物（２）への化合物（３）の開環付加反応を、特定の金属塩存在下で実施することにより、化合物（３）の使用量を削減し、効率的かつ高収率で化合物（１）を製造する方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。
［１］
式（１）
で表される１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体を製造する方法であって、式（２）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体と式（３）
で表される４−メチレンピペリジンを、金属塩（但しリチウム塩を除く）の存在下、反応させることを特徴とする、製造方法。
［２］
金属塩が２価の金属塩である、［１］に記載の製造方法。
［３］
２価の金属塩が、アルカリ土類金属の金属塩である、［２］に記載の製造方法。
［４］
２価の金属塩が、バリウム塩である、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［５］
２価の金属塩が、ストロンチウム塩である、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［６］
２価の金属塩が、カルシウム塩である、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［７］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イオン又は過塩素酸イオンである、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の製造方法。
［８］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオンである、［７］に記載の製造方法。
［９］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、ヨウ化物イオンである、［７］に記載の製造方法。
［１０］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、過塩素酸イオンである、［７］に記載の製造方法。
［１１］
反応溶媒が、水、アルコール類、ニトリル類又はエステル類である、［８］又は［９］に記載の製造方法。
［１２］
反応溶媒が、１−ブタノール、アセトニトリル又は酢酸ノルマルプロピルである、［１１］に記載の製造方法。
［１３］
反応溶媒が、水、芳香族炭化水素類、アルコール類又はニトリル類である、［１０］に記載の製造方法。
［１４］
反応溶媒が、トルエン、１−ブタノール又はアセトニトリルである、［１３］に記載の製造方法。
式（１）
で表される１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体を製造する方法であって、式（２）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体と式（３）
で表される４−メチレンピペリジンを、金属塩（但しリチウム塩を除く）の存在下、反応させることを特徴とする、製造方法。
［２］
金属塩が２価の金属塩である、［１］に記載の製造方法。
［３］
２価の金属塩が、アルカリ土類金属の金属塩である、［２］に記載の製造方法。
［４］
２価の金属塩が、バリウム塩である、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［５］
２価の金属塩が、ストロンチウム塩である、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［６］
２価の金属塩が、カルシウム塩である、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［７］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イオン又は過塩素酸イオンである、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の製造方法。
［８］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオンである、［７］に記載の製造方法。
［９］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、ヨウ化物イオンである、［７］に記載の製造方法。
［１０］
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、過塩素酸イオンである、［７］に記載の製造方法。
［１１］
反応溶媒が、水、アルコール類、ニトリル類又はエステル類である、［８］又は［９］に記載の製造方法。
［１２］
反応溶媒が、１−ブタノール、アセトニトリル又は酢酸ノルマルプロピルである、［１１］に記載の製造方法。
［１３］
反応溶媒が、水、芳香族炭化水素類、アルコール類又はニトリル類である、［１０］に記載の製造方法。
［１４］
反応溶媒が、トルエン、１−ブタノール又はアセトニトリルである、［１３］に記載の製造方法。
本発明により、医薬品として有用な１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体が、効率的かつ高収率で得られる、新規な製造方法を提供できた。
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
本明細書における「ｎ−」はノルマル、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｐ−」はパラを意味する。
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。本明細書における「（Ｒ）」及び「（Ｓ）」は、中心性キラリティー又は軸性キラリティーが存在するキラルな分子の立体配置を表す。
また、一般的な化合物命名法にもとづく化合物（１）、（２）及び（３）の化合物名は、以下の通りである。
化合物（１）：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール。
化合物（２）：１−｛［（２Ｒ ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
化合物（３）：４−メチレンピペリジン。
また、一般的な化合物命名法にもとづく化合物（１）、（２）及び（３）の化合物名は、以下の通りである。
化合物（１）：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール。
化合物（２）：１−｛［（２Ｒ ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
化合物（３）：４−メチレンピペリジン。
次に、本発明の化合物（１）の製造方法の好ましい様態について説明する。本製造方法の概要を、下記スキーム１に示す。
本発明は、化合物（１）で表される１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体を製造する方法であって、化合物（２）と化合物（３）とを反応させる工程を含むものであり、該反応の工程において、金属塩（但しリチウム塩を除く）を共存させることを特徴とするものである。なお以下に示す溶媒、反応試剤の添加順序については、限定されず順序を変更して実施できる。
本発明の製造方法で使用する化合物（２）は、例えばオーガニック プロセス リサーチ アンド デベロップメント、２００９年、１３巻、７１６−７２８ページに記載の方法により得ることができる。
本発明の製造方法で使用する化合物（３）は、任意の有機溶媒又は水を含有していても良い。化合物（３）は、例えば特許文献１に記載の方法に従って調製される。すなわち、４−メチレンピペリジン酸付加塩に対してt-ブチルメチルエーテルやジエチルエーテル等の有機溶媒と水酸化カリウム水溶液等の塩基性水溶液を加えて４−メチレンピペリジンを抽出し、得られた有機層を濃縮、或いは溶液のまま使用することができる。また、化合物（３）の水溶液は、例えば、特許文献３国際公開第１９９７／０１１９３９号に記載の方法に従って調製される。すなわち、４−メチレンピペリジン酸付加塩に対して水酸化カリウム水溶液等の塩基性水溶液を加えて中和した後、蒸留して得られた水溶液を溶液のまま使用することができる。
化合物（１）は化合物（２）と化合物（３）の１：１付加体であるので、化合物（３）の使用量は１当量に近いことが望ましい。本発明において、化合物（３）の使用量は、化合物（２）に対して０．９乃至２当量が好ましく、１乃至１．５当量がより好ましい。
化合物（１）は化合物（２）と化合物（３）の１：１付加体であるので、化合物（３）の使用量は１当量に近いことが望ましい。本発明において、化合物（３）の使用量は、化合物（２）に対して０．９乃至２当量が好ましく、１乃至１．５当量がより好ましい。
本発明の製造方法で用いることができる金属塩の種類は、例えば、周期表の１族、２族、１３族又は第４周期、第５周期に属する金属の金属塩が挙げられる。好ましい金属塩は、周期表の２族に属する金属の金属塩であり、より好ましい金属塩は、アルカリ土類金属の金属塩であり、さらに好ましい金属塩は、バリウム塩、カルシウム塩又はストロンチウム塩である。
好ましいバリウム塩の例としては、炭酸バリウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、硫酸バリウム、酸化バリウム、過酸化バリウム、フッ化バリウム、過塩素酸バリウム、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム、硝酸バリウム、リン酸水素バリウム、シュウ酸バリウム、ビス（ｐ−トルエンスルホン酸）バリウム、メタホウ酸バリウム等が挙げられ、より好ましくはヨウ化バリウム、過塩素酸バリウム又はトリフルオロメタンスルホン酸バリウムである。
好ましいストロンチウム塩の例としては、炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、酸化ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、トリフルオロメタンスルホン酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、リン酸水素ストロンチウム等が挙げられ、好ましくは過塩素酸ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム又はトリフルオロメタンスルホン酸ストロンチウムである。
好ましいカルシウム塩の例としては、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、硫酸カルシウム、酸化カルシウム、フッ化カルシウム、過塩素酸カルシウム、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム、硝酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、好ましくは過塩素酸カルシウム、ヨウ化カルシウム、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムであり、より好ましくは過塩素酸カルシウム又はトリフルオロメタンスルホン酸カルシウムである。
上記金属塩は、いずれも無水物又は任意の水和物であっても使用することができる。また、市販品を使用してもよいし、単体の金属又は金属水酸化物と、対応する酸を組み合わせることで調製して、使用してもよい。
金属塩の使用量は、反応に影響しない限り特に制限はないが、工業的な製造方法としては、少ない方が好ましい。好ましくは化合物（２）に対して０．０１乃至５．０当量であり、より好ましくは０．１乃至３．０当量であり、さらに好ましくは０．２乃至２．０当量である。
本発明の製造方法で用いることができる溶媒は、本反応を妨げない限り特に限定されないが、好ましい溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等）、アルコール類（エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール等）、水、エステル類（酢酸エチル、酢酸ノルマルプロピル、酢酸イソプロピル等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）等が挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素類、アルコール類、水、エステル類又はニトリル類であり、さらに好ましくはトルエン、１−ブタノール、水、酢酸ノルマルプロピル又はアセトニトリルであり、特に好ましくは１−ブタノール又はアセトニトリルである。
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して使用しても良い。
溶媒の使用量は、反応を妨げない限り制限は無いが、化合物（２）の質量に対して、好ましくは０．１乃至１０００質量倍であり、より好ましくは１乃至１００質量倍、さらに好ましくは３乃至２０質量倍である。
本発明における反応温度は特に制限は無いが、０乃至１５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは２０乃至１３０℃であり、さらに好ましくは４０乃至１２０℃である。
本発明における反応時間は特に制限は無いが、工業的な製造方法としてはより短いほうが好ましい。例えば、反応終了までに２４時間を要すると終夜の操業が必要となる。本発明の製造方法における反応時間（反応終了までに要する時間）は、好ましくは１２時間以内であり、より好ましくは９時間以内である。
得られる化合物（１）の単離、精製は常法により実施することが出来る。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化など公知の方法によって、化合物（１）を単離、精製することができる。
以下に、参考合成例、合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を、「（ｖ／ｖ）」は（体積／体積）を意味する。
１Ｈ−ＮＭＲデータの記載において、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｄｄ」はダブルダブレット、「ｄｔ」はダブルトリプレット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｊ」はカップリング定数、「Ｈｚ」はヘルツ、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。
参考合成例、合成例の１Ｈ−ＮＭＲは、特に記述が無い場合は、ＪＮＭ−ＥＣＰ３００：日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００：日本電子（ＪＥＯＬ）社製を用い、テトラメチルシランを内部標準として、３００ＭＨｚで測定した。測定結果は、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。
化合物（３）の定量収率は、以下の分析条件Ａによる定量分析法で算出した。
＜分析条件Ａ＞
ガスクロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＧＣ−２０１０
カラム：ジーエルサイエンス製 ＩｎｅｒｔＣａｐ ｆｏｒ Ａｍｉｎｅｓ（３０ｍ×０．３２ｍｍＩＤ）
注入法：スプリット ７：１
カラム温度：８０℃（１０分保持）→昇温速度２０℃／分で昇温→２００℃（１２分保持）
キャリアガス：窒素、線速度 １７．９ｃｍ／秒
検出器：ＦＩＤ、２００℃
標準物質：４−メチレンピペリジン塩酸塩（ＣＨＥＭＶＯＮ社製）
定量方法：絶対検量線法
＜分析条件Ａ＞
ガスクロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＧＣ−２０１０
カラム：ジーエルサイエンス製 ＩｎｅｒｔＣａｐ ｆｏｒ Ａｍｉｎｅｓ（３０ｍ×０．３２ｍｍＩＤ）
注入法：スプリット ７：１
カラム温度：８０℃（１０分保持）→昇温速度２０℃／分で昇温→２００℃（１２分保持）
キャリアガス：窒素、線速度 １７．９ｃｍ／秒
検出器：ＦＩＤ、２００℃
標準物質：４−メチレンピペリジン塩酸塩（ＣＨＥＭＶＯＮ社製）
定量方法：絶対検量線法
化合物（１）の定量収率は、以下の分析条件Ｂによる定量分析法で算出した。
＜分析条件Ｂ＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ ＬＣ−２０Ａ
カラム：ＹＭＣ製Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８（３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル：１０ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液
３３：６７（０−８分）、３３：６７−９５：５（８−１３分）、９５：５（１３−２０分）（ｖ／ｖ）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２６０ｎｍ
標準物質：市販品の化合物（１）（ＣＨＥＭＶＯＮ社製）
定量方法：絶対検量線法
＜分析条件Ｂ＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ ＬＣ−２０Ａ
カラム：ＹＭＣ製Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８（３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル：１０ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液
３３：６７（０−８分）、３３：６７−９５：５（８−１３分）、９５：５（１３−２０分）（ｖ／ｖ）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２６０ｎｍ
標準物質：市販品の化合物（１）（ＣＨＥＭＶＯＮ社製）
定量方法：絶対検量線法
参考合成例１
４−メチレンピペリジン（化合物（３））溶液の調製
４−メチレンピペリジン塩酸塩（３．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）にｔ−ブチルメチルエーテル（５７．１２ｇ）、１３質量％水酸化カリウム水溶液（９．００ｇ）を順次加え、攪拌溶解後、分液した。水層をさらにｔ−ブチルメチルエーテル（５６．９４ｇ）で抽出し、有機層を合わせてｔ−ブチルメチルエーテルを留去した。得られた残留物の、４−メチレンピペリジンの定量収率は８３％であった。
４−メチレンピペリジン（化合物（３））溶液の調製
４−メチレンピペリジン塩酸塩（３．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）にｔ−ブチルメチルエーテル（５７．１２ｇ）、１３質量％水酸化カリウム水溶液（９．００ｇ）を順次加え、攪拌溶解後、分液した。水層をさらにｔ−ブチルメチルエーテル（５６．９４ｇ）で抽出し、有機層を合わせてｔ−ブチルメチルエーテルを留去した。得られた残留物の、４−メチレンピペリジンの定量収率は８３％であった。
参考合成例２
４−メチレンピペリジン（化合物（３））水溶液の調製
４−メチレンピペリジン塩酸塩（２．００ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）に水（４．００ｇ）、水酸化カリウム（０．９８ｇ、純度８５．５％、１４．９３ｍｍｏｌ）を順次加え、攪拌溶解後、蒸留した。得られた留出物の、４−メチレンピペリジンの定量収率は６３％であった。
４−メチレンピペリジン（化合物（３））水溶液の調製
４−メチレンピペリジン塩酸塩（２．００ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）に水（４．００ｇ）、水酸化カリウム（０．９８ｇ、純度８５．５％、１４．９３ｍｍｏｌ）を順次加え、攪拌溶解後、蒸留した。得られた留出物の、４−メチレンピペリジンの定量収率は６３％であった。
なお、参考合成例３〜６及び合成例１〜１３において、反応試剤である化合物（３）溶液は、参考合成例１で製造されたものを用いた。また、合成例１４〜２２においては、参考合成例２で製造された化合物（３）水溶液を用いた。
また、以下の化合物（１）の製造例では、適宜反応進行を＜分析条件Ｂ＞でモニタリングし、反応終了を確認した。
また、以下の化合物（１）の製造例では、適宜反応進行を＜分析条件Ｂ＞でモニタリングし、反応終了を確認した。
参考合成例３
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（２２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１５ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて１１８時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８９％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（２２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１５ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて１１８時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８９％であった。
化合物（１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ８．０３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．４７（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７０（２Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，１４．４Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３−２．６６（２Ｈ，ｍ）２．３５（２Ｈ，ｂｒ），２．２７−２．１９（４Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．９Ｈｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ８．０３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．４７（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７０（２Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，１４．４Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３−２．６６（２Ｈ，ｍ）２．３５（２Ｈ，ｂｒ），２．２７−２．１９（４Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．９Ｈｚ）
なお、 参考合成例４〜６及び合成例１〜２２において得られた化合物は、参考合成例３で得られた化合物と、＜分析条件Ｂ＞で保持時間が一致することを確認した。
参考合成例４
ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、化合物（３）（正味量１０．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸リチウム（２９．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（０．１３ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、化合物（３）（正味量１０．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸リチウム（２９．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（０．１３ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
参考合成例５
ヨウ化リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．２１ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて４６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９３％であった。
ヨウ化リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．２１ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて４６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９３％であった。
参考合成例６
過塩素酸リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（１４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１５ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２３時間加熱攪拌後、室温まで冷却した。さらに過塩素酸リチウム（３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、反応混合物を外温９０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８５％であった。
過塩素酸リチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（１４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１５ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２３時間加熱攪拌後、室温まで冷却した。さらに過塩素酸リチウム（３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、反応混合物を外温９０℃にて１６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８５％であった。
合成例１
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（１９．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１１．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（２２．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（０．０８１ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温１１５℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（１９．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１１．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（２２．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（０．０８１ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温１１５℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
合成例２
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（３９．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて９時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（３９．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて９時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
合成例３
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（３３．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、酢酸ノルマルプロピル（０．０９ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温１０５℃にて７時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（３３．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、酢酸ノルマルプロピル（０．０９ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温１０５℃にて７時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
合成例４
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（１５．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（２３．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸ノルマルプロピル（０．１５ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温１０５℃にて４時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（１５．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（２３．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸ノルマルプロピル（０．１５ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温１０５℃にて４時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
合成例５
ヨウ化バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化バリウム（３５．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて８時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９３％であった。
ヨウ化バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化バリウム（３５．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて８時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９３％であった。
合成例６
過塩素酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸バリウム（３０．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トルエン（０．１３ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９４％であった。
過塩素酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸バリウム（３０．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トルエン（０．１３ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９４％であった。
合成例７
過塩素酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸バリウム（２０．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９６％であった。
過塩素酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸バリウム（２０．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９６％であった。
合成例８
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２８．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸カルシウム四水和物（２７．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トルエン（０．１３ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２８．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸カルシウム四水和物（２７．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トルエン（０．１３ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９１％であった。
合成例９
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸ストロンチウム水和物（６．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ（但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算））、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９８％であった。
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸ストロンチウム水和物（６．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ（但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算））、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９８％であった。
合成例１０
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム（３０．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９５％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム（３０．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９５％であった。
合成例１１
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化ストロンチウム八水和物（２３．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（２５．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９３％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化ストロンチウム八水和物（２３．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（２５．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９３％であった。
合成例１２
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ストロンチウム（３０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて１時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９８％であった。
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ストロンチウム（３０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．１２ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて１時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９８％であった。
合成例１３
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カルシウム三水和物（６５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７１ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は７２％であった。
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カルシウム三水和物（６５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７１ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて５時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は７２％であった。
合成例１４
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（７８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８８％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム（７８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８８％であった。
合成例１５
ヨウ化バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化バリウム（７０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて４時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
ヨウ化バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化バリウム（７０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて４時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
合成例１６
過塩素酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸バリウム（６０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９５％であった。
過塩素酸バリウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸バリウム（６０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて３時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９５％であった。
合成例１７
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸カルシウム四水和物（５５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて８時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は７８％であった。
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸カルシウム四水和物（５５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて８時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は７８％であった。
合成例１８
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸ストロンチウム水和物（５１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ（但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算））、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、過塩素酸ストロンチウム水和物（５１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ（但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算））、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９０％であった。
合成例１９
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム（６１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８４％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（３０．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム（６１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて６時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８４％であった。
合成例２０
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化ストロンチウム八水和物（４７．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（５０．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて７時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８１％であった。
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化ストロンチウム八水和物（４７．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（５０．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて７時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は８１％であった。
合成例２１
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ストロンチウム（６１．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９２％であった。
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ストロンチウム（６１．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて２時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は９２％であった。
合成例２２
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カルシウム三水和物（６２．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて９時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は７７％であった。
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物（１）の合成
化合物（２）（２９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物（３）水溶液（正味量１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カルシウム三水和物（６２．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．０８ｍｇ）を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温９０℃にて９時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は７７％であった。
本発明により、医薬品として有用な１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
Claims (14)
- 式（１）
で表される１−トリアゾール−２−ブタノール誘導体を製造する方法であって、式（２）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体と式（３）
で表される４−メチレンピペリジンを、金属塩（但しリチウム塩を除く）の存在下、反応させることを特徴とする、製造方法。 - 金属塩が２価の金属塩である、請求項１に記載の製造方法。
- ２価の金属塩が、アルカリ土類金属の金属塩である、請求項２に記載の製造方法。
- ２価の金属塩が、バリウム塩である、請求項２又は３に記載の製造方法。
- ２価の金属塩が、ストロンチウム塩である、請求項２又は３に記載の製造方法。
- ２価の金属塩が、カルシウム塩である、請求項２又は３に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イオン又は過塩素酸イオンである、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオンである、請求項７に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、ヨウ化物イオンである、請求項７に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、過塩素酸イオンである、請求項７に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、水、アルコール類、ニトリル類又はエステル類である、請求項８又は９に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、１−ブタノール、アセトニトリル又は酢酸ノルマルプロピルである、請求項１１に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、水、芳香族炭化水素類、アルコール類又はニトリル類である、請求項１０に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、トルエン、１−ブタノール又はアセトニトリルである、請求項１３に記載の製造方法。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113929660A (zh) * | 2021-10-18 | 2022-01-14 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物开环方法 |
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2017
- 2017-07-20 JP JP2017140886A patent/JP2018062502A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN113929660A (zh) * | 2021-10-18 | 2022-01-14 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物开环方法 |
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