JP2018062502A - 1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体の製造方法に関する。
式(1)で表される1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体(化合物(1))は、ヒト及び動物の真菌疾患に対して有効であることが知られている(特許文献1)。
化合物(1)の製造方法としては、例えば式(2)で表されるエポキシトリアゾール誘導体(化合物(2))に、4−メチレンピペリジン(化合物(3))を付加させる方法が知られている(特許文献1)。
式(2)
式(3)
式(2)
式(3)
化合物(2)と化合物(3)の付加反応については、さらに過塩素酸リチウムを添加する方法(特許文献2)及びマイクロ波を照射する方法(非特許文献1)が知られている。
ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー、2014年、79巻、3272−3278ページ
本発明は、化合物(1)の新規な製造方法を提供する。
化合物(2)と化合物(3)の付加反応を工業的な製造に適用する場合、前述の既知の方法には様々な課題が見い出された。
すなわち、工業的な製造方法としては、特殊な製造設備を用いず、かつ、化合物(2)に対する化合物(3)の当量、反応時間及び収率の3つのパラメーターを同時に満足させることが望ましい。しかし、特許文献1の方法では、7当量もの化合物(3)を用いるにもかかわらず、反応に24時間を要し、かつ収率も低い。特許文献2の方法では、収率は改善するものの、化合物(3)の必要量は実に27当量にまで増加し、かつ反応時間は24時間のままである。また、7当量もの過塩素酸リチウムの添加が必要となる。非特許文献1の方法は、マイクロ波照射という特殊な装置を必要とする上に、化合物(3)の使用量は特許文献1と同じ7当量のままである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、化合物(2)への化合物(3)の開環付加反応を、特定の金属塩存在下で実施することにより、化合物(3)の使用量を削減し、効率的かつ高収率で化合物(1)を製造する方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。
すなわち、工業的な製造方法としては、特殊な製造設備を用いず、かつ、化合物(2)に対する化合物(3)の当量、反応時間及び収率の3つのパラメーターを同時に満足させることが望ましい。しかし、特許文献1の方法では、7当量もの化合物(3)を用いるにもかかわらず、反応に24時間を要し、かつ収率も低い。特許文献2の方法では、収率は改善するものの、化合物(3)の必要量は実に27当量にまで増加し、かつ反応時間は24時間のままである。また、7当量もの過塩素酸リチウムの添加が必要となる。非特許文献1の方法は、マイクロ波照射という特殊な装置を必要とする上に、化合物(3)の使用量は特許文献1と同じ7当量のままである。
本発明者らは、鋭意検討した結果、化合物(2)への化合物(3)の開環付加反応を、特定の金属塩存在下で実施することにより、化合物(3)の使用量を削減し、効率的かつ高収率で化合物(1)を製造する方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。
[1]
式(1)
で表される1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体を製造する方法であって、式(2)
で表されるエポキシトリアゾール誘導体と式(3)
で表される4−メチレンピペリジンを、金属塩(但しリチウム塩を除く)の存在下、反応させることを特徴とする、製造方法。
[2]
金属塩が2価の金属塩である、[1]に記載の製造方法。
[3]
2価の金属塩が、アルカリ土類金属の金属塩である、[2]に記載の製造方法。
[4]
2価の金属塩が、バリウム塩である、[2]又は[3]に記載の製造方法。
[5]
2価の金属塩が、ストロンチウム塩である、[2]又は[3]に記載の製造方法。
[6]
2価の金属塩が、カルシウム塩である、[2]又は[3]に記載の製造方法。
[7]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イオン又は過塩素酸イオンである、[1]乃至[6]のいずれか1つに記載の製造方法。
[8]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオンである、[7]に記載の製造方法。
[9]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、ヨウ化物イオンである、[7]に記載の製造方法。
[10]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、過塩素酸イオンである、[7]に記載の製造方法。
[11]
反応溶媒が、水、アルコール類、ニトリル類又はエステル類である、[8]又は[9]に記載の製造方法。
[12]
反応溶媒が、1−ブタノール、アセトニトリル又は酢酸ノルマルプロピルである、[11]に記載の製造方法。
[13]
反応溶媒が、水、芳香族炭化水素類、アルコール類又はニトリル類である、[10]に記載の製造方法。
[14]
反応溶媒が、トルエン、1−ブタノール又はアセトニトリルである、[13]に記載の製造方法。
式(1)
で表される1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体を製造する方法であって、式(2)
で表されるエポキシトリアゾール誘導体と式(3)
で表される4−メチレンピペリジンを、金属塩(但しリチウム塩を除く)の存在下、反応させることを特徴とする、製造方法。
[2]
金属塩が2価の金属塩である、[1]に記載の製造方法。
[3]
2価の金属塩が、アルカリ土類金属の金属塩である、[2]に記載の製造方法。
[4]
2価の金属塩が、バリウム塩である、[2]又は[3]に記載の製造方法。
[5]
2価の金属塩が、ストロンチウム塩である、[2]又は[3]に記載の製造方法。
[6]
2価の金属塩が、カルシウム塩である、[2]又は[3]に記載の製造方法。
[7]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イオン又は過塩素酸イオンである、[1]乃至[6]のいずれか1つに記載の製造方法。
[8]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオンである、[7]に記載の製造方法。
[9]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、ヨウ化物イオンである、[7]に記載の製造方法。
[10]
金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、過塩素酸イオンである、[7]に記載の製造方法。
[11]
反応溶媒が、水、アルコール類、ニトリル類又はエステル類である、[8]又は[9]に記載の製造方法。
[12]
反応溶媒が、1−ブタノール、アセトニトリル又は酢酸ノルマルプロピルである、[11]に記載の製造方法。
[13]
反応溶媒が、水、芳香族炭化水素類、アルコール類又はニトリル類である、[10]に記載の製造方法。
[14]
反応溶媒が、トルエン、1−ブタノール又はアセトニトリルである、[13]に記載の製造方法。
本発明により、医薬品として有用な1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体が、効率的かつ高収率で得られる、新規な製造方法を提供できた。
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
本明細書における「n−」はノルマル、「t−」及び「tert−」はターシャリー、「p−」はパラを意味する。
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。本明細書における「(R)」及び「(S)」は、中心性キラリティー又は軸性キラリティーが存在するキラルな分子の立体配置を表す。
また、一般的な化合物命名法にもとづく化合物(1)、(2)及び(3)の化合物名は、以下の通りである。
化合物(1):(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール。
化合物(2):1−{[(2R ,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール。
化合物(3):4−メチレンピペリジン。
また、一般的な化合物命名法にもとづく化合物(1)、(2)及び(3)の化合物名は、以下の通りである。
化合物(1):(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール。
化合物(2):1−{[(2R ,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール。
化合物(3):4−メチレンピペリジン。
次に、本発明の化合物(1)の製造方法の好ましい様態について説明する。本製造方法の概要を、下記スキーム1に示す。
本発明は、化合物(1)で表される1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体を製造する方法であって、化合物(2)と化合物(3)とを反応させる工程を含むものであり、該反応の工程において、金属塩(但しリチウム塩を除く)を共存させることを特徴とするものである。なお以下に示す溶媒、反応試剤の添加順序については、限定されず順序を変更して実施できる。
本発明の製造方法で使用する化合物(2)は、例えばオーガニック プロセス リサーチ アンド デベロップメント、2009年、13巻、716−728ページに記載の方法により得ることができる。
本発明の製造方法で使用する化合物(3)は、任意の有機溶媒又は水を含有していても良い。化合物(3)は、例えば特許文献1に記載の方法に従って調製される。すなわち、4−メチレンピペリジン酸付加塩に対してt-ブチルメチルエーテルやジエチルエーテル等の有機溶媒と水酸化カリウム水溶液等の塩基性水溶液を加えて4−メチレンピペリジンを抽出し、得られた有機層を濃縮、或いは溶液のまま使用することができる。また、化合物(3)の水溶液は、例えば、特許文献3国際公開第1997/011939号に記載の方法に従って調製される。すなわち、4−メチレンピペリジン酸付加塩に対して水酸化カリウム水溶液等の塩基性水溶液を加えて中和した後、蒸留して得られた水溶液を溶液のまま使用することができる。
化合物(1)は化合物(2)と化合物(3)の1:1付加体であるので、化合物(3)の使用量は1当量に近いことが望ましい。本発明において、化合物(3)の使用量は、化合物(2)に対して0.9乃至2当量が好ましく、1乃至1.5当量がより好ましい。
化合物(1)は化合物(2)と化合物(3)の1:1付加体であるので、化合物(3)の使用量は1当量に近いことが望ましい。本発明において、化合物(3)の使用量は、化合物(2)に対して0.9乃至2当量が好ましく、1乃至1.5当量がより好ましい。
本発明の製造方法で用いることができる金属塩の種類は、例えば、周期表の1族、2族、13族又は第4周期、第5周期に属する金属の金属塩が挙げられる。好ましい金属塩は、周期表の2族に属する金属の金属塩であり、より好ましい金属塩は、アルカリ土類金属の金属塩であり、さらに好ましい金属塩は、バリウム塩、カルシウム塩又はストロンチウム塩である。
好ましいバリウム塩の例としては、炭酸バリウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、硫酸バリウム、酸化バリウム、過酸化バリウム、フッ化バリウム、過塩素酸バリウム、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム、硝酸バリウム、リン酸水素バリウム、シュウ酸バリウム、ビス(p−トルエンスルホン酸)バリウム、メタホウ酸バリウム等が挙げられ、より好ましくはヨウ化バリウム、過塩素酸バリウム又はトリフルオロメタンスルホン酸バリウムである。
好ましいストロンチウム塩の例としては、炭酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、酸化ストロンチウム、フッ化ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、トリフルオロメタンスルホン酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、リン酸水素ストロンチウム等が挙げられ、好ましくは過塩素酸ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム又はトリフルオロメタンスルホン酸ストロンチウムである。
好ましいカルシウム塩の例としては、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、硫酸カルシウム、酸化カルシウム、フッ化カルシウム、過塩素酸カルシウム、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム、硝酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、好ましくは過塩素酸カルシウム、ヨウ化カルシウム、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムであり、より好ましくは過塩素酸カルシウム又はトリフルオロメタンスルホン酸カルシウムである。
上記金属塩は、いずれも無水物又は任意の水和物であっても使用することができる。また、市販品を使用してもよいし、単体の金属又は金属水酸化物と、対応する酸を組み合わせることで調製して、使用してもよい。
金属塩の使用量は、反応に影響しない限り特に制限はないが、工業的な製造方法としては、少ない方が好ましい。好ましくは化合物(2)に対して0.01乃至5.0当量であり、より好ましくは0.1乃至3.0当量であり、さらに好ましくは0.2乃至2.0当量である。
本発明の製造方法で用いることができる溶媒は、本反応を妨げない限り特に限定されないが、好ましい溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ヘプタン等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、t−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等)、アルコール類(エタノール、2−プロパノール、1−ブタノール等)、水、エステル類(酢酸エチル、酢酸ノルマルプロピル、酢酸イソプロピル等)、ハロゲン化脂肪族炭化水素類(塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)等が挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素類、アルコール類、水、エステル類又はニトリル類であり、さらに好ましくはトルエン、1−ブタノール、水、酢酸ノルマルプロピル又はアセトニトリルであり、特に好ましくは1−ブタノール又はアセトニトリルである。
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、2種以上を混合して使用しても良い。
溶媒の使用量は、反応を妨げない限り制限は無いが、化合物(2)の質量に対して、好ましくは0.1乃至1000質量倍であり、より好ましくは1乃至100質量倍、さらに好ましくは3乃至20質量倍である。
本発明における反応温度は特に制限は無いが、0乃至150℃の範囲が好ましく、より好ましくは20乃至130℃であり、さらに好ましくは40乃至120℃である。
本発明における反応時間は特に制限は無いが、工業的な製造方法としてはより短いほうが好ましい。例えば、反応終了までに24時間を要すると終夜の操業が必要となる。本発明の製造方法における反応時間(反応終了までに要する時間)は、好ましくは12時間以内であり、より好ましくは9時間以内である。
得られる化合物(1)の単離、精製は常法により実施することが出来る。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化など公知の方法によって、化合物(1)を単離、精製することができる。
以下に、参考合成例、合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、「NMR」は核磁気共鳴を、「(v/v)」は(体積/体積)を意味する。
1H−NMRデータの記載において、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「dd」はダブルダブレット、「dt」はダブルトリプレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「Hz」はヘルツ、「CDCl3」は重クロロホルムを意味する。
参考合成例、合成例の1H−NMRは、特に記述が無い場合は、JNM−ECP300:日本電子(JEOL)社製、又はJNM−ECX300:日本電子(JEOL)社製を用い、テトラメチルシランを内部標準として、300MHzで測定した。測定結果は、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ(単位:ppm)(分裂パターン、積分値)を表す。
化合物(3)の定量収率は、以下の分析条件Aによる定量分析法で算出した。
<分析条件A>
ガスクロマトグラフィー:SHIMADZU製 GC−2010
カラム:ジーエルサイエンス製 InertCap for Amines(30m×0.32mmID)
注入法:スプリット 7:1
カラム温度:80℃(10分保持)→昇温速度20℃/分で昇温→200℃(12分保持)
キャリアガス:窒素、線速度 17.9cm/秒
検出器:FID、200℃
標準物質:4−メチレンピペリジン塩酸塩(CHEMVON社製)
定量方法:絶対検量線法
<分析条件A>
ガスクロマトグラフィー:SHIMADZU製 GC−2010
カラム:ジーエルサイエンス製 InertCap for Amines(30m×0.32mmID)
注入法:スプリット 7:1
カラム温度:80℃(10分保持)→昇温速度20℃/分で昇温→200℃(12分保持)
キャリアガス:窒素、線速度 17.9cm/秒
検出器:FID、200℃
標準物質:4−メチレンピペリジン塩酸塩(CHEMVON社製)
定量方法:絶対検量線法
化合物(1)の定量収率は、以下の分析条件Bによる定量分析法で算出した。
<分析条件B>
高速液体クロマトグラフィー:SHIMADZU製 HPLC LC−20A
カラム:YMC製Triart−C18(3μm、4.6×150mm)
カラムオーブン温度:40℃
溶離液:アセトニトリル:10mM 酢酸ナトリウム緩衝液
33:67(0−8分)、33:67−95:5(8−13分)、95:5(13−20分)(v/v)
溶離液速度:1.0mL/分
検出波長:260nm
標準物質:市販品の化合物(1)(CHEMVON社製)
定量方法:絶対検量線法
<分析条件B>
高速液体クロマトグラフィー:SHIMADZU製 HPLC LC−20A
カラム:YMC製Triart−C18(3μm、4.6×150mm)
カラムオーブン温度:40℃
溶離液:アセトニトリル:10mM 酢酸ナトリウム緩衝液
33:67(0−8分)、33:67−95:5(8−13分)、95:5(13−20分)(v/v)
溶離液速度:1.0mL/分
検出波長:260nm
標準物質:市販品の化合物(1)(CHEMVON社製)
定量方法:絶対検量線法
参考合成例1
4−メチレンピペリジン(化合物(3))溶液の調製
4−メチレンピペリジン塩酸塩(3.00g、22.5mmol)にt−ブチルメチルエーテル(57.12g)、13質量%水酸化カリウム水溶液(9.00g)を順次加え、攪拌溶解後、分液した。水層をさらにt−ブチルメチルエーテル(56.94g)で抽出し、有機層を合わせてt−ブチルメチルエーテルを留去した。得られた残留物の、4−メチレンピペリジンの定量収率は83%であった。
4−メチレンピペリジン(化合物(3))溶液の調製
4−メチレンピペリジン塩酸塩(3.00g、22.5mmol)にt−ブチルメチルエーテル(57.12g)、13質量%水酸化カリウム水溶液(9.00g)を順次加え、攪拌溶解後、分液した。水層をさらにt−ブチルメチルエーテル(56.94g)で抽出し、有機層を合わせてt−ブチルメチルエーテルを留去した。得られた残留物の、4−メチレンピペリジンの定量収率は83%であった。
参考合成例2
4−メチレンピペリジン(化合物(3))水溶液の調製
4−メチレンピペリジン塩酸塩(2.00g、14.97mmol)に水(4.00g)、水酸化カリウム(0.98g、純度85.5%、14.93mmol)を順次加え、攪拌溶解後、蒸留した。得られた留出物の、4−メチレンピペリジンの定量収率は63%であった。
4−メチレンピペリジン(化合物(3))水溶液の調製
4−メチレンピペリジン塩酸塩(2.00g、14.97mmol)に水(4.00g)、水酸化カリウム(0.98g、純度85.5%、14.93mmol)を順次加え、攪拌溶解後、蒸留した。得られた留出物の、4−メチレンピペリジンの定量収率は63%であった。
なお、参考合成例3〜6及び合成例1〜13において、反応試剤である化合物(3)溶液は、参考合成例1で製造されたものを用いた。また、合成例14〜22においては、参考合成例2で製造された化合物(3)水溶液を用いた。
また、以下の化合物(1)の製造例では、適宜反応進行を<分析条件B>でモニタリングし、反応終了を確認した。
また、以下の化合物(1)の製造例では、適宜反応進行を<分析条件B>でモニタリングし、反応終了を確認した。
参考合成例3
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.6mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.3mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム(22.3mg、0.14mmol)、アセトニトリル(0.15g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて118時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は89%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.6mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.3mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム(22.3mg、0.14mmol)、アセトニトリル(0.15g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて118時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は89%であった。
化合物(1)
1H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ8.03(1H,s),7.78(1H,s),7.55−7.47(1H,m),6.82−6.70(2H,m),5.47(1H,br s),4.84(2H,dd,J=0.9,14.4Hz),4.64(2H,s),2.92(1H,q,J=7.2Hz),2.73−2.66(2H,m)2.35(2H,br),2.27−2.19(4H,m),0.96(3H,dd,J=2.4,6.9Hz)
1H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ8.03(1H,s),7.78(1H,s),7.55−7.47(1H,m),6.82−6.70(2H,m),5.47(1H,br s),4.84(2H,dd,J=0.9,14.4Hz),4.64(2H,s),2.92(1H,q,J=7.2Hz),2.73−2.66(2H,m)2.35(2H,br),2.27−2.19(4H,m),0.96(3H,dd,J=2.4,6.9Hz)
なお、 参考合成例4〜6及び合成例1〜22において得られた化合物は、参考合成例3で得られた化合物と、<分析条件B>で保持時間が一致することを確認した。
参考合成例4
ノナフルオロ−1−ブタンスルホン酸リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(20.0mg、0.080mmol)、化合物(3)(正味量10.1mg、0.10mmol)、ノナフルオロ−1−ブタンスルホン酸リチウム(29.4mg、0.096mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(0.13g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて23時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
ノナフルオロ−1−ブタンスルホン酸リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(20.0mg、0.080mmol)、化合物(3)(正味量10.1mg、0.10mmol)、ノナフルオロ−1−ブタンスルホン酸リチウム(29.4mg、0.096mmol)、シクロペンチルメチルエーテル(0.13g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて23時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
参考合成例5
ヨウ化リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.5mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.3mg、0.18mmol)、ヨウ化リチウム(19.0mg、0.14mmol)、アセトニトリル(0.21g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて46時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は93%であった。
ヨウ化リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.5mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.3mg、0.18mmol)、ヨウ化リチウム(19.0mg、0.14mmol)、アセトニトリル(0.21g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて46時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は93%であった。
参考合成例6
過塩素酸リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.3mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.3mg、0.18mmol)、過塩素酸リチウム(14.0mg、0.13mmol)、アセトニトリル(0.15g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて23時間加熱攪拌後、室温まで冷却した。さらに過塩素酸リチウム(3.0mg、0.028mmol)を反応溶液に加え、反応混合物を外温90℃にて16時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は85%であった。
過塩素酸リチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.3mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.3mg、0.18mmol)、過塩素酸リチウム(14.0mg、0.13mmol)、アセトニトリル(0.15g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて23時間加熱攪拌後、室温まで冷却した。さらに過塩素酸リチウム(3.0mg、0.028mmol)を反応溶液に加え、反応混合物を外温90℃にて16時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は85%であった。
合成例1
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(19.4mg、0.080mmol)、化合物(3)溶液(正味量11.7mg、0.12mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(22.5mg、0.052mmol)、1−ブタノール(0.081g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温115℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(19.4mg、0.080mmol)、化合物(3)溶液(正味量11.7mg、0.12mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(22.5mg、0.052mmol)、1−ブタノール(0.081g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温115℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
合成例2
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(39.2mg、0.090mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて9時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(39.2mg、0.090mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて9時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
合成例3
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(33.8mg、0.078mmol)、酢酸ノルマルプロピル(0.09g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温105℃にて7時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(33.8mg、0.078mmol)、酢酸ノルマルプロピル(0.09g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温105℃にて7時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
合成例4
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.5mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、水酸化バリウム(15.3mg、0.089mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(23.3mg、0.16mmol)、酢酸ノルマルプロピル(0.15g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温105℃にて4時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.5mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、水酸化バリウム(15.3mg、0.089mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(23.3mg、0.16mmol)、酢酸ノルマルプロピル(0.15g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温105℃にて4時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
合成例5
ヨウ化バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化バリウム(35.2mg、0.090mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて8時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は93%であった。
ヨウ化バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化バリウム(35.2mg、0.090mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて8時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は93%であった。
合成例6
過塩素酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸バリウム(30.3mg、0.090mmol)、トルエン(0.13g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて2時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は94%であった。
過塩素酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.1mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸バリウム(30.3mg、0.090mmol)、トルエン(0.13g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて2時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は94%であった。
合成例7
過塩素酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.3mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸バリウム(20.2mg、0.060mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は96%であった。
過塩素酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.3mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸バリウム(20.2mg、0.060mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は96%であった。
合成例8
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(28.3mg、0.11mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸カルシウム四水和物(27.9mg、0.090mmol)、トルエン(0.13g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて5時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(28.3mg、0.11mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸カルシウム四水和物(27.9mg、0.090mmol)、トルエン(0.13g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて5時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は91%であった。
合成例9
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.4mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸ストロンチウム水和物(6.8mg、0.024mmol(但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算))、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて1.5時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は98%であった。
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.4mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸ストロンチウム水和物(6.8mg、0.024mmol(但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算))、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて1.5時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は98%であった。
合成例10
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.6mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム(30.3mg、0.090mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて2時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は95%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.6mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム(30.3mg、0.090mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて2時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は95%であった。
合成例11
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、水酸化ストロンチウム八水和物(23.8mg、0.090mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(25.1mg、0.17mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は93%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、水酸化ストロンチウム八水和物(23.8mg、0.090mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(25.1mg、0.17mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は93%であった。
合成例12
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.4mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化ストロンチウム(30.7mg、0.09mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて1時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は98%であった。
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.4mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化ストロンチウム(30.7mg、0.09mmol)、アセトニトリル(0.12g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて1時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は98%であった。
合成例13
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化カルシウム三水和物(65.5mg、0.18mmol)、アセトニトリル(71mg)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて5時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は72%であった。
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化カルシウム三水和物(65.5mg、0.18mmol)、アセトニトリル(71mg)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて5時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は72%であった。
合成例14
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(78.0mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて6時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は88%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸バリウム(78.0mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて6時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は88%であった。
合成例15
ヨウ化バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化バリウム(70.4mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて4時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
ヨウ化バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化バリウム(70.4mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて4時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
合成例16
過塩素酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.6mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸バリウム(60.2mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は95%であった。
過塩素酸バリウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.6mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸バリウム(60.2mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて3時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は95%であった。
合成例17
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.0mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸カルシウム四水和物(55.5mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて8時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は78%であった。
過塩素酸カルシウム四水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.0mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸カルシウム四水和物(55.5mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて8時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は78%であった。
合成例18
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.0mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸ストロンチウム水和物(51.5mg、0.18mmol(但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算))、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて6時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
過塩素酸ストロンチウム水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.0mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、過塩素酸ストロンチウム水和物(51.5mg、0.18mmol(但し、水和水の数が不明なため、無水物として計算))、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて6時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は90%であった。
合成例19
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.2mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム(61.0mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて6時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は84%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(30.2mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸カルシウム(61.0mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて6時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は84%であった。
合成例20
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、水酸化ストロンチウム八水和物(47.6mg、0.180mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(50.4mg、0.34mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて7時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は81%であった。
トリフルオロメタンスルホン酸と水酸化ストロンチウム八水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、水酸化ストロンチウム八水和物(47.6mg、0.180mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(50.4mg、0.34mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて7時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は81%であった。
合成例21
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.8mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化ストロンチウム(61.1mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて2時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は92%であった。
ヨウ化ストロンチウムを用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.8mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化ストロンチウム(61.1mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08g)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて2時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は92%であった。
合成例22
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化カルシウム三水和物(62.9mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08mg)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて9時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は77%であった。
ヨウ化カルシウム三水和物を用いた化合物(1)の合成
化合物(2)(29.9mg、0.12mmol)、化合物(3)水溶液(正味量17.5mg、0.18mmol)、ヨウ化カルシウム三水和物(62.9mg、0.18mmol)、アセトニトリル(0.08mg)を順次、反応容器に加えた。反応混合物を外温90℃にて9時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却した。定量収率は77%であった。
本発明により、医薬品として有用な1−トリアゾール−2−ブタノール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
Claims (14)
- 金属塩が2価の金属塩である、請求項1に記載の製造方法。
- 2価の金属塩が、アルカリ土類金属の金属塩である、請求項2に記載の製造方法。
- 2価の金属塩が、バリウム塩である、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 2価の金属塩が、ストロンチウム塩である、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 2価の金属塩が、カルシウム塩である、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イオン又は過塩素酸イオンである、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、トリフルオロメタンスルホン酸イオンである、請求項7に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、ヨウ化物イオンである、請求項7に記載の製造方法。
- 金属塩中の金属イオンのカウンターアニオンが、過塩素酸イオンである、請求項7に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、水、アルコール類、ニトリル類又はエステル類である、請求項8又は9に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、1−ブタノール、アセトニトリル又は酢酸ノルマルプロピルである、請求項11に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、水、芳香族炭化水素類、アルコール類又はニトリル類である、請求項10に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、トルエン、1−ブタノール又はアセトニトリルである、請求項13に記載の製造方法。
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