JPH07224033A - 光学活性アザスピロ化合物の製法 - Google Patents

光学活性アザスピロ化合物の製法

Info

Publication number
JPH07224033A
JPH07224033A JP1514794A JP1514794A JPH07224033A JP H07224033 A JPH07224033 A JP H07224033A JP 1514794 A JP1514794 A JP 1514794A JP 1514794 A JP1514794 A JP 1514794A JP H07224033 A JPH07224033 A JP H07224033A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
compound
hydrate
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1514794A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3432880B2 (ja
Inventor
Shinji Kanbara
新治 神原
Makoto Muto
真 武藤
Sadahiro Shimizu
貞博 清水
Hideki Sakurai
秀樹 櫻井
Tsutomu Ehata
勉 江幡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP01514794A priority Critical patent/JP3432880B2/ja
Publication of JPH07224033A publication Critical patent/JPH07224033A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3432880B2 publication Critical patent/JP3432880B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗菌性化合物の製造中間体およびその製法を
提供する。 【構成】 式(I) 【化1】 で表される化合物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸
とを、マンデル酸が溶解し難い溶媒中で処理して得られ
る、式(II) 【化2】 または式(III ) 【化3】 で表される化合物、およびこれらを得る方法、そしてこ
れの化合物を塩基によって処理して式(I)の化合物の
光学活性体を得る。(上記式中、Rは低級アルキル基、
水素原子、フェニルアルキル基、トリチル基またはベン
ツヒドリル基を意味するが、Rがフェニル基を有する置
換基の場合にはそのフェニル基はニトロ基、アルコキシ
ル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよ
い。)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌性化合物の製造中
間体およびその製法に関する。
【0002】
【従来技術】単一の異性体からなる7-アミノ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタン、とりわけ(S)-7-アミノ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタンから導かれる置換基を有するフルオ
ロキノロンカルボン酸類は、優れた抗菌性化合物として
有用である(特開平2-231475号公報。)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】抗菌性化合物の置換基
として有用な単一の異性体からなる7-アミノ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタン類は、式(I)
【0004】
【化15】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基またはハロゲン原子
を置換基として有していてもよい。)
【0005】で表される化合物に対し、光学活性な酒石
酸を分割剤として用いて光学分割を行って得ることがで
きる(特開平4-149174号公報。)。しかし、式(I)の
化合物のうちで抗菌性化合物の置換基としてより有用な
7-(S)-化合物を得るためには光学分割に際して、非天然
型のD-酒石酸が必要であった。しかしながらこのD-酒石
酸は天然型のL-酒石酸に比べ入手が困難で、工業的な供
給の面で不利であるという問題があった。
【0006】一方、マンデル酸を分割剤として、式
(I)で表される化合物を光学分割する方法は知られて
いなかった。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】従来、塩形成に基づく
光学分割法は、分割剤と基質の両者を各々適当な溶媒に
溶解して混合し、分割剤と光学活性な一方の基質とから
なる塩を直接析出させる方法で通常行われていた。しか
しながら、マンデル酸を使用した式(I)の化合物の光
学分割ではこれらの両者が溶解しかつ、両者からなる塩
が析出するという特性を備えた適当な溶媒が存在せず、
効率のよい光学分割が達成できなかった。したがって、
式(I)の化合物の光学分割にマンデル酸を用いる方法
が有効な分割方法とはなり得なかったのである。
【0008】しかしながら本願本発明者らが種々検討し
た結果、全く予想外のことに、光学活性なマンデル酸が
溶解し難い溶媒中において、マンデル酸と式(I)で表
される化合物を混合する分割方法を用いれば、式(VI)
で表されるL-マンデル酸
【0009】
【化16】 または式(VII )で表されるD-マンデル酸と
【0010】
【化17】 式(II)
【0011】
【化18】 または(III )
【0012】
【化19】 で表される一方の異性体からなる7-アミノ-5- 置換-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩が析出して光学分
割が達成できることを見いだし、本発明を完成した。
【0013】すなわち本発明は、式(I)
【0014】
【化20】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル
酸が溶解し難い溶媒中において処理することを特徴とす
る、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物となって
いてもよい、式(II)
【0015】
【化21】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
っていてもよい、式(III )
【0016】
【化22】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
の製法に関する。
【0017】また本発明は、上記の式(I)、式(II)
または式(III )で表される化合物における置換基R
が、フェニル基上にニトロ基、アルコキシ基もしくはハ
ロゲン原子を置換基として有していてもよいベンジル基
である上記の製法に関する。
【0018】さらに本発明は、溶媒に炭化水素を使用す
る上記の製法に関する。
【0019】そして本発明は、炭化水素がトルエンであ
る上記の製法に関する。
【0020】また本発明は、溶媒和物、水和物、または
溶媒和水和物となっていてもよい、式(II)
【0021】
【化23】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
物に関する。
【0022】さらに本発明は、溶媒和物、水和物、また
は溶媒和水和物となっていてもよい、式(III )
【0023】
【化24】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
物に関する。
【0024】そして本発明は、溶媒和物、水和物、もし
くは溶媒和水和物となっていてもよい、式(II)
【0025】
【化25】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
物または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物と
なっていてもよい、式(III )
【0026】
【化26】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
を、塩基によって処理することを特徴とする式(IV)
【0027】
【化27】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)または式(V)
【0028】
【化28】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
の製法に関する。
【0029】また本発明は、塩基が水性アルカリである
上記の製法に関する。
【0030】さらに本発明は、水性アルカリがアルカリ
金属類の水酸化物の水溶液である上記の製法に関する。
【0031】そして本発明は、式(I)
【0032】
【化29】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル
酸が溶解し難い溶媒中において処理し、溶媒和物、水和
物、もしくは溶媒和水和物となっていてもよい、式(I
I)
【0033】
【化30】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
っていてもよい、式(III )
【0034】
【化31】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
を得、これらの、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水
和物となっていてもよい、式(II)または式(III )の
化合物を、塩基によって処理することを特徴とする式
(IV)
【0035】
【化32】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)
【0036】
【化33】または式(V) (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
の製法に関する。
【0037】また本発明は、溶媒が炭化水素である上記
の製法に関する。
【0038】そして本発明は、炭化水素がトルエンであ
る上記の製法に関する。
【0039】さらに本発明は、塩基が水性アルカリであ
る上記の製法に関する。
【0040】また本発明は、水性アルカリがアルカリ金
属類の水酸化物の水溶液である上記の製法に関する。
【0041】そして本発明は、式(I)、式(II)また
は式(III )で表される化合物における置換基Rが、フ
ェニル基上にニトロ基、アルコキシ基もしくはハロゲン
原子を置換基として有していてもよいベンジル基である
上記の製法に関する。
【0042】本発明の方法は、式(I)で表されるラセ
ミ体の7-アミノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン
誘導体の光学分割を、マンデル酸が溶解し難い溶媒中で
行うことを特徴とするものである。
【0043】式(I)、式(II)、式(III )、式(I
V)または式(V)で表される化合物における置換基R
は、低級アルキル基、水素原子、フェニルアルキル基、
トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する。そして
この置換基Rがフェニル基を含んでいる場合にはそのフ
ェニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン
原子を置換基として有していてもよい。
【0044】置換基Rとしては、例えばベンジル基、α
- フェニルエチル基、トリチル基、ベンツヒドリル基、
第三級ブチル基、または水素原子を挙げることができる
が、好ましくはベンジル基、α- フェニルエチル基、ト
リチル基、ベンツヒドリル基である。これらのうち、特
に好ましくはベンジル基である。
【0045】フェニル基上の置換基がニトロ基の場合、
その数は1または2でよい。また、フェニル基上の置換
基がアルコキシル基の場合、その数は1、2または3で
よい。アルコキシル基は炭素数が1から6の範囲のもの
でよいが、例えばメトキシル基、エトキシル基、プロポ
キシル基、ブトキシル基等を挙げることができる。ま
た、メチレンジオキシ基でもよい。アルコキシル基が複
数個存在する場合には、単一種だけでもよくまた複数種
が存在していてもよい。アルコキシル基としてはメトキ
シル基またはメチレンジオキシ基が好ましい。フェニル
基上の置換基がハロゲン原子の場合、その数は1、2ま
たは3でよい。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、
臭素原子を挙げることができるが、これらのうちでは塩
素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子がよ
い。
【0046】ニトロ基およびハロゲン原子は、これらを
有するフェニル基を含む置換基の切断に際して、接触水
素添加、接触水素化分解あるいは、酸と金属とによる切
断等の条件を利用しようとするときの置換基として好ま
しい。同様にアルコキシル基は、これらを有したフェニ
ル基を含む置換基を、酸によって切断しようとする場合
の置換基として好ましい。
【0047】光学分割剤として使用されるマンデル酸
は、(S)-7-アミノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン誘導体を分割して得る目的にはL-マンデル酸が好まし
く、(R)-7-アミノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン誘導体を得る目的にはD-マンデル酸が好ましい。
【0048】光学活性なマンデル酸と式(I)で表され
る化合物を混合して塩を晶析させる際の溶媒としては、
マンデル酸が難溶である溶媒を使用すればよい。ここで
いう『難溶』とは、例えば日本薬局方の通則に記載して
あるところの、『溶けにくい』と記載されている程度よ
りも低い溶解度である溶媒がこれに相当する。
【0049】このような溶媒としては、例えば芳香族炭
化水素および脂肪族炭化水素等の炭化水素を挙げること
ができる。芳香族炭化水素の例としては、ベンゼン、ト
ルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、2,4,6-
メシチレン、クロルベンゼン等を挙げることができる。
一方、脂肪族炭化水素としては、直鎖状でも環状であっ
てもよく、例えば炭素数が6であるヘキサン類、炭素数
が5であるペンタン類等を挙げることができる。芳香族
と脂肪族とでは芳香族炭化水素が好ましく、例えばベン
ゼンまたはトルエンが好ましい。特に好ましいのはトル
エンである。一方、脂肪族炭化水素としてはn-ヘキサ
ン、n-ペンタン、サイクロヘキサンが好ましいものの例
である。
【0050】これらの炭化水素系溶媒の使用量は、光学
活性なマンデル酸および式(I)で表される化合物の3
から 200倍程度を用いればよい。好ましくは、5から30
倍程度である。ここで 200倍とは、例えば、式(I)の
化合物およびマンデル酸を各々 1 gずつ、合計 2 gを混
合するとすれば、溶媒の量は 400 ml である。
【0051】また、光学活性なマンデル酸と式(I)で
表される化合物の混合割合は、式(I)で表される化合
物1モルに対して光学活性なマンデル酸 0.1から2モル
程度の範囲でよいが、好ましくは 0.3から1モルの範囲
である。
【0052】晶析温度は、約零下30℃から、処理に使用
する溶媒の沸点の範囲の温度でよいが、好ましくは約零
下5℃から約40℃である。
【0053】晶析した塩は漉取した後、必要に応じてさ
らに再結晶するかまたは懸濁下に撹拌して再精製しても
よい。
【0054】この場合の溶媒は、先と同様に炭化水素系
溶媒特にトルエンが好ましい。一方この他に、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジイソプロ
ピルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、
クロロホルム、ジクロルエタン等の塩素系溶媒、酢酸エ
チル等のエステル類、およびこれらの混合溶媒を使用し
てもよい。これらの溶媒の量は、最初に炭化水素系溶媒
中で塩を晶析する場合と同様でよい。
【0055】また、この再結晶または懸濁撹拌下の再精
製は、約零下30℃から、用いる溶媒の沸点の温度範囲で
行なうことができるが、好ましくは約零下5℃から約 1
00℃の間である。
【0056】このようにして得た光学活性なマンデル酸
と式(IV)または式(V)で表される光学活性な7-アミ
ノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩
は、各々が1分子ずつから構成される塩を形成している
が、光学活性なマンデル酸二分子と式(IV)または
(V)で表される光学活性な7-アミノ-5- 置換-5- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン誘導体一分子の構成によって塩を
形成する場合も考えられる。
【0057】光学活性なマンデル酸と式(IV)または式
(V)で表される光学活性な7-アミノ-5- 置換-5- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩には、塩の析出および
再精製に用いた溶媒が、結晶溶媒、または付着溶媒とし
て含まれている場合がある。さらに、結晶水または付着
水が含まれる場合も考えられる。さらに溶媒と水の両者
が含まれる場合も考えられる。『溶媒和物水和物』とは
溶媒と水の両者がこれらの状態となっているものを示
す。
【0058】得られた光学活性なマンデル酸と式(IV)
または式(V)で表される光学活性な7-アミノ-5- 置換
-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩は、塩基によ
って処理して遊離の化合物とすることができる。そして
この塩基処理の後に適当な溶媒にて抽出することによっ
て式(IV)または式(V)で表される光学活性な7-アミ
ノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体を得る
ことができる。
【0059】この際に使用する塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、重曹等の無機塩基の他、金
属アルコキサイド等の有機塩基でもよい。さらに、アン
モニア水を使用してもよい。
【0060】抽出に用いる有機溶媒としては、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジク
ロルメタン等の塩素系溶媒の他、酢酸エチル等を例示す
ることができる。
【0061】本発明でいう『単一の異性体からなる』と
は、他の異性体を全く含まない場合だけではなく、物理
恒数に影響しない程度であれば他の異性体を含んでいて
もよいと解釈される。また、『光学活性な』とは単に偏
光面を回転させる能力を有してる状態を示すのではな
く、通常この分野で使用されているように、上記の『単
一の異性体からなる』と同じ意味を有している。
【0062】次に実施例と参考例を示して本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【0063】実施例と参考例中の7-アミノ-5- ベンジル
-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンはラセミ体および光学活
性体ともに既知化合物(特開平4-149174号公報等。)で
あり、HPLC、物理恒数、スペクトルデーターを別途合成
した標品と比較して同定した。
【0064】なお、実施例中に記載した7-アミノ-5- ベ
ンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンの光学純度は、3,
5-ジニトロベンゾイル化後、SUMICHIRAL(住友化学)あ
るいは CHIRALCEL(ダイセル化学)等の光学活性な担体
を用いたHPLCに付して測定した。
【0065】また、光学活性体またはラセミ体の7-アミ
ノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンおよび光
学活性なマンデル酸の含量は、別途合成したものまたは
市販の試薬を標品として、逆相HPLCに付して定量して求
めた。
【0066】参考例1 7-アミノ-5- ベンジル-5- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン
【0067】
【化34】 5-ベンジル-7- ヒドロキシイミノ-4- オキソ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタン 80.0 g をトルエン 1,000 ml に懸
濁し、70% ナトリウム水素化ビス (2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムのトルエン溶液をトルエン 250 ml で
希釈した溶液を、氷冷して撹拌しながら、内温を32℃以
下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温70℃にて5
時間撹拌した後室温に戻した。
【0068】次いで反応混合物を、25% 水酸化ナトリウ
ム水溶液 820 ml に氷冷下で撹拌しながら加え、この後
トルエン層を分取した。水層をさらにトルエンで抽出
し、トルエン層を合わせ飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物の
粗体 71.7 g を淡褐色油状物質として得た。
【0069】得られた化合物の逆相HPLCの保持時間およ
1H-NMRスペクトルデーターは、標品と一致した。
【0070】逆相HPLCにより定量して求めた純度を考慮
した収率は86% であった。
【0071】実施例1 (S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン L-マンデル酸塩
【0072】
【化35】
【0073】1-1. L-マンデル酸 29.7 g をトルエン 4
20 ml に懸濁し、外温25℃にて撹拌しながら、参考例で
得た7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン(ラセミ体)の粗体 71.6 g をトルエン 1,000 ml に
溶解した溶液を徐々に加えた。この時、懸濁していたL-
マンデル酸は一旦溶解し、撹拌を続けると新たな結晶が
析出した。さらに同温で15時間撹拌した後析出晶を漉取
し、少量のトルエンで洗浄後、減圧下に乾燥し、標題化
合物の粗晶 42.8 g を得た。
【0074】ここで得られた粗晶から 100 mg を採取
し、(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘ
プタンを遊離体として得た後、光学純度を測定した結
果、94%e.e. であった。
【0075】1-2. 1-1.で得られた粗晶のうち 40.6 g
をトルエン 810 ml に懸濁し、外温70℃で5時間加温撹
拌した。この時、結晶は完溶せず懸濁状態であった。さ
らに、室温で放冷してその後17時間撹拌した後に析出晶
を漉取した。集めた結晶を少量のトルエンで洗浄後、減
圧下に乾燥し、無色結晶性粉末として標題化合物 38.4g
を得た。
【0076】得られた精晶 100 mg を採取し、塩を遊離
体の(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-アザスピロ[2.4] ヘ
プタンに変換した後に光学純度を測定した。その結果、
98%e.e. であった。また得られた精晶は、HPLCによる
(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-アザスピロ[2.4] ヘプタ
ンとL-マンデル酸の定量、1H-NMR、示差熱分析(DTA)
と熱重量分析(TG)の結果等より、(S)-7-アミノ-5- ベ
ンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンとL-マンデル酸は
一分子どうしで塩を形成し、結晶溶媒または付着溶媒と
してトルエンを含有していることが示唆された。
【0077】・融点:129 - 132℃(分解点) ・[α]D 20 +11.6゜(c = 1.0, メタノール) ・1H-NMR(CDCl3) δ:0.39 - 0.62(3H, m), 0.80 - 0.88
(1H, m),2.36(約1H相当, s),2.43(1H, d, J = 9.6 H
z), 2.85(1H, d, J = 9.6 Hz),2.83 - 2.94(2H, m), 3.
00(1H, bs), 3.67(1H, d, J = 12.7 Hz),3.74(1H, d, J
= 12.7 Hz), 4.87(1H, s),7.13 - 7.44(10 + 5/3 H相
当, m) ・HPLC定量による含量比(両者の mol比) 7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン:
L-マンデル酸= 1:1 ・水分定量(カールフィッシャー法): 0.24 % ・トルエン含量(GC法):7.98% ・元素分析値:C13H18N2・C8H8O3・1/3C7H8として 計算値: C, 72.76; H, 7.50; N, 7.27 分析値: C, 72.66; H, 7.71; N, 7.17
【0078】実施例2 (S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン
【0079】
【化36】
【0080】実施例1で得た(S)-7-アミノ-5- ベンジル
-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンのL-マンデル酸塩精晶 3
7.4 g を、10% 水酸化ナトリウム水溶液中に室温で撹拌
しながら加えた。この後、この混合物をトルエンで3回
抽出した。トルエン層を合わせ飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題
化合物 18.2 g を淡黄色油状物質として得た。得られた
(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ンの逆相HPLCの保持時間および1H-NMRスペクトルデータ
ー等は、標品と一致した。 ・光学純度:98% e.e.
【0081】参考例2 (S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン L-マンデル酸塩 参考例1で得た7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ
[2.4] ヘプタンの粗体 2.02 g をアセトン 10 mlに溶解
し、L-マンデル酸 838 mg をアセトン 10 mlに溶解した
溶液を、室温で撹拌しながら徐々に加えた。同温度で2
時間撹拌した後、析出晶を漉取し、少量のジエチルエー
テルで洗浄した。減圧下に乾燥して標題化合物 593 mg
を得たが収率が悪く、分割効率はトルエンを使用したと
きほどではなかった。
【0082】得られた精晶から 100 mg を採取し、(S)-
7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンを
遊離体に変換した後光学純度を測定した結果、98%e.e.
であった。また、元素分析の結果等から、(S)-7-アミノ
-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンとL-マンデ
ル酸は一分子どうしで塩を形成していることが示唆され
た。
【0083】・融点:130 - 132 ℃(分解点) ・[α]D 20 +11.6゜(c = 1.0, メタノール) ・1H-NMR(CDCl3) δ:0.38 - 0.61(3H, m), 0.83 - 0.8
9(1H, m), 2.36(1H, d, J = 9.6 Hz),2.77(1H, d, J =
9.6 Hz), 2.76 - 2.83(2H, m), 2.98(1H, bs),3.59(1H,
d, J = 12.7 Hz), 3.70(1H, d, J = 12.7 Hz), 4.87(1
H, s),7.18 - 7.42(10H, m). ・元素分析値:C13H18N2・C8H8O3 として 計算値:C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90 分析値:C, 70.98; H, 7.53; N, 7.80
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例1-2.で得た化合物に関する示差熱分析
(DTA )と熱重量分析(TG)のチャートである。
フロントページの続き (72)発明者 櫻井 秀樹 東京都江戸川区北葛西1丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 江幡 勉 東京都江戸川区北葛西1丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I) 【化1】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
    キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
    が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
    ニル基はニトロ基、アルコキシル基またはハロゲン原子
    を置換基として有していてもよい。)で表される化合物
    と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル酸
    が溶解し難い溶媒中において処理することを特徴とす
    る、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物となって
    いてもよい、式(II) 【化2】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
    っていてもよい、式(III ) 【化3】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    の製法
  2. 【請求項2】 式(I)、式(II)または式(III )で
    表される化合物における置換基Rが、フェニル基上にニ
    トロ基、アルコキシ基もしくはハロゲン原子を置換基と
    して有していてもよいベンジル基である請求項1に記載
    の製法
  3. 【請求項3】 溶媒が炭化水素である請求項1または2
    に記載の製法
  4. 【請求項4】 炭化水素がトルエンである請求項3に記
    載の製法
  5. 【請求項5】 溶媒和物、水和物、または溶媒和水和物
    となっていてもよい、式(II) 【化4】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
    キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
    が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
    ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
    子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
  6. 【請求項6】 溶媒和物、水和物、または溶媒和水和物
    となっていてもよい、式(III ) 【化5】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
    キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
    が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
    ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
    子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
  7. 【請求項7】 溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和
    物となっていてもよい、式(II) 【化6】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
    キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
    が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
    ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
    子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
    物または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物と
    なっていてもよい、式(III ) 【化7】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    を、塩基によって処理することを特徴とする式(IV) 【化8】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)または式(V) 【化9】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    の製法
  8. 【請求項8】 塩基が水性アルカリである請求項7に記
    載の製法
  9. 【請求項9】 水性アルカリが、アルカリ金属類の水酸
    化物の水溶液である請求項8に記載の製法
  10. 【請求項10】 式(I) 【化10】 (式中、Rは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
    キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
    が、Rがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
    ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
    子を置換基として有していてもよい。)で表される化合
    物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル
    酸が溶解し難い溶媒中において処理して、溶媒和物、水
    和物、もしくは溶媒和水和物となっていてもよい、式
    (II) 【化11】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
    っていてもよい、式(III ) 【化12】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    を得、これらの溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和
    物となっていてもよい、式(II)または式(III )の化
    合物を、塩基によって処理することを特徴とする式(I
    V) 【化13】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    または式(V) 【化14】 (式中、Rは前記の定義に等しい。)で表される化合物
    の製法
  11. 【請求項11】 溶媒が炭化水素である請求項10に記
    載の製法
  12. 【請求項12】 炭化水素がトルエンである請求項11
    に記載の製法
  13. 【請求項13】 塩基が水性アルカリである請求項10
    または11に記載の製法
  14. 【請求項14】 水性アルカリがアルカリ金属類の水酸
    化物の水溶液である請求項13に記載の製法
  15. 【請求項15】 式(I)、式(II)または式(III )
    で表される化合物における置換基Rが、フェニル基上に
    ニトロ基、アルコキシ基もしくはハロゲン原子を置換基
    として有していてもよいベンジル基である請求項14に
    記載の製法
JP01514794A 1994-02-09 1994-02-09 光学活性アザスピロ化合物の製法 Expired - Lifetime JP3432880B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP01514794A JP3432880B2 (ja) 1994-02-09 1994-02-09 光学活性アザスピロ化合物の製法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP01514794A JP3432880B2 (ja) 1994-02-09 1994-02-09 光学活性アザスピロ化合物の製法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07224033A true JPH07224033A (ja) 1995-08-22
JP3432880B2 JP3432880B2 (ja) 2003-08-04

Family

ID=11880698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP01514794A Expired - Lifetime JP3432880B2 (ja) 1994-02-09 1994-02-09 光学活性アザスピロ化合物の製法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP3432880B2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037470A1 (fr) * 1995-05-26 1996-11-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procedes de preparation de composes cycliques
WO2006123767A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037470A1 (fr) * 1995-05-26 1996-11-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procedes de preparation de composes cycliques
US5856518A (en) * 1995-05-26 1999-01-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Production process of cyclic compound
US6013806A (en) * 1995-05-26 2000-01-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Production process of cyclic compound
US6218548B1 (en) 1995-05-26 2001-04-17 Daiichi Paharmaceutical Co., Ltd. Production process of cyclic compound
WO2006123767A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
US7928232B2 (en) 2005-05-20 2011-04-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound
US8138352B2 (en) 2005-05-20 2012-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound
US8378119B2 (en) 2005-05-20 2013-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound

Also Published As

Publication number Publication date
JP3432880B2 (ja) 2003-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4795435B2 (ja) エソメプラゾール及びその塩の製造方法
JP3635247B2 (ja) 光学活性な中間体および該製造法
US20100160639A1 (en) Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
HUT68255A (en) Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
JPWO2017057642A1 (ja) 光学活性な2−(2−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン酸の製造法
JP3432880B2 (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製法
JPH05286894A (ja) カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルの新規製造方法
JP5158926B2 (ja) 不斉マンニッヒ型反応用キラルジルコニウム触媒の製造方法
JP3288109B2 (ja) 光学異性体分離法
US5041620A (en) Method for producing optically active 2-cyclopenten-4-one-1-ol esters, 2-cyclopenteno-4-one-1-ol ester and complexes thereof with optically active 1,6-diphenyl-2,4-hexadiyne-1,6-diol
JP2995992B2 (ja) 光学活性4−ヒドロキシ−2−シクロペンテノンの製造方法
JPH10237013A (ja) 光学活性2−ベンジルコハク酸の製造法
JP2003137835A (ja) (r)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の製造方法
JP2903805B2 (ja) 光学活性ベンジルグリシジルエーテルの製法
JP3770678B2 (ja) 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル
JPS61103853A (ja) 2―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法
JP2002114749A (ja) 光学活性2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法
JPH0627118B2 (ja) 新規なヒドロキシスルホンおよびその製造方法
JPH0611748B2 (ja) 光学活性なスルホキシド類の製法
KR20020073751A (ko) 베타-치환-감마-부티로락톤 및 그의 제조방법
JPS6136254A (ja) 光学活性なスルホキシド類の製造法
JPH0755920B2 (ja) 光学活性アミノアルコールおよびその製造法
JPH05255243A (ja) アジリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS61103852A (ja) 2−フエニルプロピオン酸エステル類の光学分割法
JPH09176118A (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Year of fee payment: 6

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090523

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090523

Year of fee payment: 6

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090523

Year of fee payment: 6

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090523

Year of fee payment: 6

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Year of fee payment: 6

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090523

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100523

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110523

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110523

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Year of fee payment: 9

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120523

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130523

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (prs date is renewal date of database)

Year of fee payment: 11

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140523

EXPY Cancellation because of completion of term