JPH07224033A

JPH07224033A - 光学活性アザスピロ化合物の製法

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Publication number: JPH07224033A
Application number: JP1514794A
Authority: JP
Inventors: Shinji Kanbara; 新治神原; Makoto Muto; 真武藤; Sadahiro Shimizu; 貞博清水; Hideki Sakurai; 秀樹櫻井; Tsutomu Ehata; 勉江幡
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-02-09
Filing date: 1994-02-09
Publication date: 1995-08-22
Anticipated expiration: 2018-08-04
Also published as: JP3432880B2

Abstract

(57)【要約】【目的】抗菌性化合物の製造中間体およびその製法を
提供する。【構成】式（Ｉ）【化１】で表される化合物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸
とを、マンデル酸が溶解し難い溶媒中で処理して得られ
る、式（II）【化２】または式（III ）【化３】で表される化合物、およびこれらを得る方法、そしてこ
れの化合物を塩基によって処理して式（Ｉ）の化合物の
光学活性体を得る。（上記式中、Ｒは低級アルキル基、
水素原子、フェニルアルキル基、トリチル基またはベン
ツヒドリル基を意味するが、Ｒがフェニル基を有する置
換基の場合にはそのフェニル基はニトロ基、アルコキシ
ル基またはハロゲン原子を置換基として有していてもよ
い。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌性化合物の製造中
間体およびその製法に関する。

【０００２】

【従来技術】単一の異性体からなる7-アミノ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタン、とりわけ(S)-7-アミノ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタンから導かれる置換基を有するフルオ
ロキノロンカルボン酸類は、優れた抗菌性化合物として
有用である（特開平2-231475号公報。）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌性化合物の置換基
として有用な単一の異性体からなる7-アミノ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタン類は、式（Ｉ）

【０００４】

【化１５】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基またはハロゲン原子
を置換基として有していてもよい。）

【０００５】で表される化合物に対し、光学活性な酒石
酸を分割剤として用いて光学分割を行って得ることがで
きる（特開平4-149174号公報。）。しかし、式（Ｉ）の
化合物のうちで抗菌性化合物の置換基としてより有用な
7-(S)-化合物を得るためには光学分割に際して、非天然
型のD-酒石酸が必要であった。しかしながらこのD-酒石
酸は天然型のL-酒石酸に比べ入手が困難で、工業的な供
給の面で不利であるという問題があった。

【０００６】一方、マンデル酸を分割剤として、式
（Ｉ）で表される化合物を光学分割する方法は知られて
いなかった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従来、塩形成に基づく
光学分割法は、分割剤と基質の両者を各々適当な溶媒に
溶解して混合し、分割剤と光学活性な一方の基質とから
なる塩を直接析出させる方法で通常行われていた。しか
しながら、マンデル酸を使用した式（Ｉ）の化合物の光
学分割ではこれらの両者が溶解しかつ、両者からなる塩
が析出するという特性を備えた適当な溶媒が存在せず、
効率のよい光学分割が達成できなかった。したがって、
式（Ｉ）の化合物の光学分割にマンデル酸を用いる方法
が有効な分割方法とはなり得なかったのである。

【０００８】しかしながら本願本発明者らが種々検討し
た結果、全く予想外のことに、光学活性なマンデル酸が
溶解し難い溶媒中において、マンデル酸と式（Ｉ）で表
される化合物を混合する分割方法を用いれば、式（VI）
で表されるL-マンデル酸

【０００９】

【化１６】または式（VII ）で表されるD-マンデル酸と

【００１０】

【化１７】式（II）

【００１１】

【化１８】または（III ）

【００１２】

【化１９】で表される一方の異性体からなる7-アミノ-5- 置換-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩が析出して光学分
割が達成できることを見いだし、本発明を完成した。

【００１３】すなわち本発明は、式（Ｉ）

【００１４】

【化２０】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル
酸が溶解し難い溶媒中において処理することを特徴とす
る、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物となって
いてもよい、式（II）

【００１５】

【化２１】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
っていてもよい、式（III ）

【００１６】

【化２２】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
の製法に関する。

【００１７】また本発明は、上記の式（Ｉ）、式（II）
または式（III ）で表される化合物における置換基Ｒ
が、フェニル基上にニトロ基、アルコキシ基もしくはハ
ロゲン原子を置換基として有していてもよいベンジル基
である上記の製法に関する。

【００１８】さらに本発明は、溶媒に炭化水素を使用す
る上記の製法に関する。

【００１９】そして本発明は、炭化水素がトルエンであ
る上記の製法に関する。

【００２０】また本発明は、溶媒和物、水和物、または
溶媒和水和物となっていてもよい、式（II）

【００２１】

【化２３】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物に関する。

【００２２】さらに本発明は、溶媒和物、水和物、また
は溶媒和水和物となっていてもよい、式（III ）

【００２３】

【化２４】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物に関する。

【００２４】そして本発明は、溶媒和物、水和物、もし
くは溶媒和水和物となっていてもよい、式（II）

【００２５】

【化２５】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物と
なっていてもよい、式（III ）

【００２６】

【化２６】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
を、塩基によって処理することを特徴とする式（IV）

【００２７】

【化２７】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）または式（Ｖ）

【００２８】

【化２８】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
の製法に関する。

【００２９】また本発明は、塩基が水性アルカリである
上記の製法に関する。

【００３０】さらに本発明は、水性アルカリがアルカリ
金属類の水酸化物の水溶液である上記の製法に関する。

【００３１】そして本発明は、式（Ｉ）

【００３２】

【化２９】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル
酸が溶解し難い溶媒中において処理し、溶媒和物、水和
物、もしくは溶媒和水和物となっていてもよい、式（I
I）

【００３３】

【化３０】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
っていてもよい、式（III ）

【００３４】

【化３１】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
を得、これらの、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水
和物となっていてもよい、式（II）または式（III ）の
化合物を、塩基によって処理することを特徴とする式
（IV）

【００３５】

【化３２】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）

【００３６】

【化３３】または式（Ｖ）（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
の製法に関する。

【００３７】また本発明は、溶媒が炭化水素である上記
の製法に関する。

【００３８】そして本発明は、炭化水素がトルエンであ
る上記の製法に関する。

【００３９】さらに本発明は、塩基が水性アルカリであ
る上記の製法に関する。

【００４０】また本発明は、水性アルカリがアルカリ金
属類の水酸化物の水溶液である上記の製法に関する。

【００４１】そして本発明は、式（Ｉ）、式（II）また
は式（III ）で表される化合物における置換基Ｒが、フ
ェニル基上にニトロ基、アルコキシ基もしくはハロゲン
原子を置換基として有していてもよいベンジル基である
上記の製法に関する。

【００４２】本発明の方法は、式（Ｉ）で表されるラセ
ミ体の7-アミノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン
誘導体の光学分割を、マンデル酸が溶解し難い溶媒中で
行うことを特徴とするものである。

【００４３】式（Ｉ）、式（II）、式（III ）、式（I
V）または式（Ｖ）で表される化合物における置換基Ｒ
は、低級アルキル基、水素原子、フェニルアルキル基、
トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する。そして
この置換基Ｒがフェニル基を含んでいる場合にはそのフ
ェニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン
原子を置換基として有していてもよい。

【００４４】置換基Ｒとしては、例えばベンジル基、α
- フェニルエチル基、トリチル基、ベンツヒドリル基、
第三級ブチル基、または水素原子を挙げることができる
が、好ましくはベンジル基、α- フェニルエチル基、ト
リチル基、ベンツヒドリル基である。これらのうち、特
に好ましくはベンジル基である。

【００４５】フェニル基上の置換基がニトロ基の場合、
その数は１または２でよい。また、フェニル基上の置換
基がアルコキシル基の場合、その数は１、２または３で
よい。アルコキシル基は炭素数が１から６の範囲のもの
でよいが、例えばメトキシル基、エトキシル基、プロポ
キシル基、ブトキシル基等を挙げることができる。ま
た、メチレンジオキシ基でもよい。アルコキシル基が複
数個存在する場合には、単一種だけでもよくまた複数種
が存在していてもよい。アルコキシル基としてはメトキ
シル基またはメチレンジオキシ基が好ましい。フェニル
基上の置換基がハロゲン原子の場合、その数は１、２ま
たは３でよい。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、
臭素原子を挙げることができるが、これらのうちでは塩
素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子がよ
い。

【００４６】ニトロ基およびハロゲン原子は、これらを
有するフェニル基を含む置換基の切断に際して、接触水
素添加、接触水素化分解あるいは、酸と金属とによる切
断等の条件を利用しようとするときの置換基として好ま
しい。同様にアルコキシル基は、これらを有したフェニ
ル基を含む置換基を、酸によって切断しようとする場合
の置換基として好ましい。

【００４７】光学分割剤として使用されるマンデル酸
は、(S)-7-アミノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン誘導体を分割して得る目的にはL-マンデル酸が好まし
く、(R)-7-アミノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン誘導体を得る目的にはD-マンデル酸が好ましい。

【００４８】光学活性なマンデル酸と式（Ｉ）で表され
る化合物を混合して塩を晶析させる際の溶媒としては、
マンデル酸が難溶である溶媒を使用すればよい。ここで
いう『難溶』とは、例えば日本薬局方の通則に記載して
あるところの、『溶けにくい』と記載されている程度よ
りも低い溶解度である溶媒がこれに相当する。

【００４９】このような溶媒としては、例えば芳香族炭
化水素および脂肪族炭化水素等の炭化水素を挙げること
ができる。芳香族炭化水素の例としては、ベンゼン、ト
ルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、2,4,6-
メシチレン、クロルベンゼン等を挙げることができる。
一方、脂肪族炭化水素としては、直鎖状でも環状であっ
てもよく、例えば炭素数が６であるヘキサン類、炭素数
が５であるペンタン類等を挙げることができる。芳香族
と脂肪族とでは芳香族炭化水素が好ましく、例えばベン
ゼンまたはトルエンが好ましい。特に好ましいのはトル
エンである。一方、脂肪族炭化水素としてはn-ヘキサ
ン、n-ペンタン、サイクロヘキサンが好ましいものの例
である。

【００５０】これらの炭化水素系溶媒の使用量は、光学
活性なマンデル酸および式（Ｉ）で表される化合物の３
から 200倍程度を用いればよい。好ましくは、５から30
倍程度である。ここで 200倍とは、例えば、式（Ｉ）の
化合物およびマンデル酸を各々 1 gずつ、合計 2 gを混
合するとすれば、溶媒の量は 400 ml である。

【００５１】また、光学活性なマンデル酸と式（Ｉ）で
表される化合物の混合割合は、式（Ｉ）で表される化合
物１モルに対して光学活性なマンデル酸 0.1から２モル
程度の範囲でよいが、好ましくは 0.3から１モルの範囲
である。

【００５２】晶析温度は、約零下30℃から、処理に使用
する溶媒の沸点の範囲の温度でよいが、好ましくは約零
下５℃から約40℃である。

【００５３】晶析した塩は漉取した後、必要に応じてさ
らに再結晶するかまたは懸濁下に撹拌して再精製しても
よい。

【００５４】この場合の溶媒は、先と同様に炭化水素系
溶媒特にトルエンが好ましい。一方この他に、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジイソプロ
ピルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、
クロロホルム、ジクロルエタン等の塩素系溶媒、酢酸エ
チル等のエステル類、およびこれらの混合溶媒を使用し
てもよい。これらの溶媒の量は、最初に炭化水素系溶媒
中で塩を晶析する場合と同様でよい。

【００５５】また、この再結晶または懸濁撹拌下の再精
製は、約零下30℃から、用いる溶媒の沸点の温度範囲で
行なうことができるが、好ましくは約零下５℃から約 1
00℃の間である。

【００５６】このようにして得た光学活性なマンデル酸
と式（IV）または式（Ｖ）で表される光学活性な7-アミ
ノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩
は、各々が１分子ずつから構成される塩を形成している
が、光学活性なマンデル酸二分子と式（IV）または
（Ｖ）で表される光学活性な7-アミノ-5- 置換-5- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン誘導体一分子の構成によって塩を
形成する場合も考えられる。

【００５７】光学活性なマンデル酸と式（IV）または式
（Ｖ）で表される光学活性な7-アミノ-5- 置換-5- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩には、塩の析出および
再精製に用いた溶媒が、結晶溶媒、または付着溶媒とし
て含まれている場合がある。さらに、結晶水または付着
水が含まれる場合も考えられる。さらに溶媒と水の両者
が含まれる場合も考えられる。『溶媒和物水和物』とは
溶媒と水の両者がこれらの状態となっているものを示
す。

【００５８】得られた光学活性なマンデル酸と式（IV）
または式（Ｖ）で表される光学活性な7-アミノ-5- 置換
-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体の塩は、塩基によ
って処理して遊離の化合物とすることができる。そして
この塩基処理の後に適当な溶媒にて抽出することによっ
て式（IV）または式（Ｖ）で表される光学活性な7-アミ
ノ-5- 置換-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン誘導体を得る
ことができる。

【００５９】この際に使用する塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、重曹等の無機塩基の他、金
属アルコキサイド等の有機塩基でもよい。さらに、アン
モニア水を使用してもよい。

【００６０】抽出に用いる有機溶媒としては、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジク
ロルメタン等の塩素系溶媒の他、酢酸エチル等を例示す
ることができる。

【００６１】本発明でいう『単一の異性体からなる』と
は、他の異性体を全く含まない場合だけではなく、物理
恒数に影響しない程度であれば他の異性体を含んでいて
もよいと解釈される。また、『光学活性な』とは単に偏
光面を回転させる能力を有してる状態を示すのではな
く、通常この分野で使用されているように、上記の『単
一の異性体からなる』と同じ意味を有している。

【００６２】次に実施例と参考例を示して本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００６３】実施例と参考例中の7-アミノ-5- ベンジル
-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンはラセミ体および光学活
性体ともに既知化合物（特開平4-149174号公報等。）で
あり、HPLC、物理恒数、スペクトルデーターを別途合成
した標品と比較して同定した。

【００６４】なお、実施例中に記載した7-アミノ-5- ベ
ンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンの光学純度は、3,
5-ジニトロベンゾイル化後、SUMICHIRAL（住友化学）あ
るいは CHIRALCEL（ダイセル化学）等の光学活性な担体
を用いたHPLCに付して測定した。

【００６５】また、光学活性体またはラセミ体の7-アミ
ノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンおよび光
学活性なマンデル酸の含量は、別途合成したものまたは
市販の試薬を標品として、逆相HPLCに付して定量して求
めた。

【００６６】参考例１ 7-アミノ-5- ベンジル-5- アザ
スピロ[2.4] ヘプタン

【００６７】

【化３４】 5-ベンジル-7- ヒドロキシイミノ-4- オキソ-5- アザス
ピロ[2.4] ヘプタン 80.0 g をトルエン 1,000 ml に懸
濁し、70% ナトリウム水素化ビス (2-メトキシエトキ
シ）アルミニウムのトルエン溶液をトルエン 250 ml で
希釈した溶液を、氷冷して撹拌しながら、内温を32℃以
下に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温70℃にて５
時間撹拌した後室温に戻した。

【００６８】次いで反応混合物を、25% 水酸化ナトリウ
ム水溶液 820 ml に氷冷下で撹拌しながら加え、この後
トルエン層を分取した。水層をさらにトルエンで抽出
し、トルエン層を合わせ飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物の
粗体 71.7 g を淡褐色油状物質として得た。

【００６９】得られた化合物の逆相HPLCの保持時間およ
び¹H-NMRスペクトルデーターは、標品と一致した。

【００７０】逆相HPLCにより定量して求めた純度を考慮
した収率は86% であった。

【００７１】実施例１ (S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン L-マンデル酸塩

【００７２】

【化３５】

【００７３】1-1. L-マンデル酸 29.7 g をトルエン 4
20 ml に懸濁し、外温25℃にて撹拌しながら、参考例で
得た7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ン（ラセミ体）の粗体 71.6 g をトルエン 1,000 ml に
溶解した溶液を徐々に加えた。この時、懸濁していたL-
マンデル酸は一旦溶解し、撹拌を続けると新たな結晶が
析出した。さらに同温で15時間撹拌した後析出晶を漉取
し、少量のトルエンで洗浄後、減圧下に乾燥し、標題化
合物の粗晶 42.8 g を得た。

【００７４】ここで得られた粗晶から 100 mg を採取
し、(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘ
プタンを遊離体として得た後、光学純度を測定した結
果、94%e.e. であった。

【００７５】1-2. 1-1.で得られた粗晶のうち 40.6 g
をトルエン 810 ml に懸濁し、外温70℃で５時間加温撹
拌した。この時、結晶は完溶せず懸濁状態であった。さ
らに、室温で放冷してその後17時間撹拌した後に析出晶
を漉取した。集めた結晶を少量のトルエンで洗浄後、減
圧下に乾燥し、無色結晶性粉末として標題化合物 38.4g
を得た。

【００７６】得られた精晶 100 mg を採取し、塩を遊離
体の(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-アザスピロ[2.4] ヘ
プタンに変換した後に光学純度を測定した。その結果、
98%e.e. であった。また得られた精晶は、HPLCによる
(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-アザスピロ[2.4] ヘプタ
ンとL-マンデル酸の定量、¹H-NMR、示差熱分析（DTA）
と熱重量分析（TG）の結果等より、(S)-7-アミノ-5- ベ
ンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンとL-マンデル酸は
一分子どうしで塩を形成し、結晶溶媒または付着溶媒と
してトルエンを含有していることが示唆された。

【００７７】・融点：129 - 132℃（分解点）・［α］_D ²⁰ +11.6゜(c = 1.0, メタノール）・¹H-NMR(CDCl₃) δ:0.39 - 0.62(3H, m), 0.80 - 0.88
(1H, m),2.36(約1H相当, s),2.43(1H, d, J = 9.6 H
z), 2.85(1H, d, J = 9.6 Hz),2.83 - 2.94(2H, m), 3.
00(1H, bs), 3.67(1H, d, J = 12.7 Hz),3.74(1H, d, J
= 12.7 Hz), 4.87(1H, s),7.13 - 7.44(10 + 5/3 H相
当, m) ・HPLC定量による含量比（両者の mol比） 7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタン：
L-マンデル酸= １：１・水分定量（カールフィッシャー法）： 0.24 % ・トルエン含量（GC法）：7.98% ・元素分析値:C₁₃H₁₈N₂・C₈H₈O₃・1/3C₇H₈として計算値： C, 72.76; H, 7.50; N, 7.27 分析値： C, 72.66; H, 7.71; N, 7.17

【００７８】実施例２ (S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン

【００７９】

【化３６】

【００８０】実施例１で得た(S)-7-アミノ-5- ベンジル
-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンのL-マンデル酸塩精晶 3
7.4 g を、10% 水酸化ナトリウム水溶液中に室温で撹拌
しながら加えた。この後、この混合物をトルエンで３回
抽出した。トルエン層を合わせ飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題
化合物 18.2 g を淡黄色油状物質として得た。得られた
(S)-7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタ
ンの逆相HPLCの保持時間および¹H-NMRスペクトルデータ
ー等は、標品と一致した。・光学純度：98% e.e.

【００８１】参考例２ (S)-7-アミノ-5- ベンジル-5-
アザスピロ[2.4] ヘプタン L-マンデル酸塩参考例１で得た7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ
[2.4] ヘプタンの粗体 2.02 g をアセトン 10 mlに溶解
し、L-マンデル酸 838 mg をアセトン 10 mlに溶解した
溶液を、室温で撹拌しながら徐々に加えた。同温度で２
時間撹拌した後、析出晶を漉取し、少量のジエチルエー
テルで洗浄した。減圧下に乾燥して標題化合物 593 mg
を得たが収率が悪く、分割効率はトルエンを使用したと
きほどではなかった。

【００８２】得られた精晶から 100 mg を採取し、(S)-
7-アミノ-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンを
遊離体に変換した後光学純度を測定した結果、98%e.e.
であった。また、元素分析の結果等から、(S)-7-アミノ
-5- ベンジル-5- アザスピロ[2.4] ヘプタンとL-マンデ
ル酸は一分子どうしで塩を形成していることが示唆され
た。

【００８３】・融点：130 - 132 ℃（分解点）・［α］_D ²⁰ +11.6゜(c = 1.0, メタノール）・¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.38 - 0.61(3H, m), 0.83 - 0.8
9(1H, m), 2.36(1H, d, J = 9.6 Hz),2.77(1H, d, J =
9.6 Hz), 2.76 - 2.83(2H, m), 2.98(1H, bs),3.59(1H,
d, J = 12.7 Hz), 3.70(1H, d, J = 12.7 Hz), 4.87(1
H, s),7.18 - 7.42(10H, m). ・元素分析値：C₁₃H₁₈N₂・C₈H₈O₃ として計算値：C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90 分析値：C, 70.98; H, 7.53; N, 7.80

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例1-2.で得た化合物に関する示差熱分析
（DTA ）と熱重量分析（TG）のチャートである。

フロントページの続き (72)発明者櫻井秀樹東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者江幡勉東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基またはハロゲン原子
を置換基として有していてもよい。）で表される化合物
と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル酸
が溶解し難い溶媒中において処理することを特徴とす
る、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物となって
いてもよい、式（II）【化２】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
っていてもよい、式（III ）【化３】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
の製法
【請求項２】式（Ｉ）、式（II）または式（III ）で
表される化合物における置換基Ｒが、フェニル基上にニ
トロ基、アルコキシ基もしくはハロゲン原子を置換基と
して有していてもよいベンジル基である請求項１に記載
の製法
【請求項３】溶媒が炭化水素である請求項１または２
に記載の製法
【請求項４】炭化水素がトルエンである請求項３に記
載の製法
【請求項５】溶媒和物、水和物、または溶媒和水和物
となっていてもよい、式（II）【化４】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物
【請求項６】溶媒和物、水和物、または溶媒和水和物
となっていてもよい、式（III ）【化５】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物
【請求項７】溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和
物となっていてもよい、式（II）【化６】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物と
なっていてもよい、式（III ）【化７】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
を、塩基によって処理することを特徴とする式（IV）【化８】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）または式（Ｖ）【化９】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
の製法
【請求項８】塩基が水性アルカリである請求項７に記
載の製法
【請求項９】水性アルカリが、アルカリ金属類の水酸
化物の水溶液である請求項８に記載の製法
【請求項１０】式（Ｉ）【化１０】（式中、Ｒは低級アルキル基、水素原子、フェニルアル
キル基、トリチル基またはベンツヒドリル基を意味する
が、Ｒがフェニル基を有する置換基の場合にはそのフェ
ニル基はニトロ基、アルコキシル基もしくはハロゲン原
子を置換基として有していてもよい。）で表される化合
物と、L-マンデル酸またはD-マンデル酸とを、マンデル
酸が溶解し難い溶媒中において処理して、溶媒和物、水
和物、もしくは溶媒和水和物となっていてもよい、式
（II）【化１１】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
または、溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和物とな
っていてもよい、式（III ）【化１２】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
を得、これらの溶媒和物、水和物、もしくは溶媒和水和
物となっていてもよい、式（II）または式（III ）の化
合物を、塩基によって処理することを特徴とする式（I
V）【化１３】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
または式（Ｖ）【化１４】（式中、Ｒは前記の定義に等しい。）で表される化合物
の製法
【請求項１１】溶媒が炭化水素である請求項１０に記
載の製法
【請求項１２】炭化水素がトルエンである請求項１１
に記載の製法
【請求項１３】塩基が水性アルカリである請求項１０
または１１に記載の製法
【請求項１４】水性アルカリがアルカリ金属類の水酸
化物の水溶液である請求項１３に記載の製法
【請求項１５】式（Ｉ）、式（II）または式（III ）
で表される化合物における置換基Ｒが、フェニル基上に
ニトロ基、アルコキシ基もしくはハロゲン原子を置換基
として有していてもよいベンジル基である請求項１４に
記載の製法