JP3635247B2 - 光学活性な中間体および該製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の原料として有用な光学活性な化合物とその製造法を提供する。例えば、光学活性なHMG−CoA還元酵素阻害剤を高収率で大規模に製造するためには、本発明が提供する光学活性なカルボン酸エステルは極めて重要である。
【0002】
【従来の技術】
この種の光学活性体の製造方法としては、ラセミ体の光学分割法あるいは不斉合成法が知られている。しかしながら、従来用いられてきたこのような方法では、種々の特殊な試薬や酵素を使用したり、また反応工程が繁雑であったりした。また、光学分割法においては、実用に供せられる程度に光学純度の高い活性体が得られている例は余り知られていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って、光学純度の高い化合物を得ることは、医薬品を始めとする種々の化合物の合成にとって、極めて重要な意味を有する。
【0004】
本発明は、立体選択的に反応を進行させて、安価な試薬で、大量にかつ簡便に光学純度の高い化合物を得る不斉合成法を提供するものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の事情を鋭意研究した結果、中間体として有用な光学活性体の製造方法を見出した。
【0006】
即ち、本発明は式I:
【0007】
【化5】
【0008】
(式中、R1は水素またはヒドロキシ保護基;R2’は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル;Qは−CH=P(R3)3または−CHX’X;R3は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリール;Xは−P(O)R4R5または−S(O)R4;R4およびR5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリールまたはハロゲン;X’は水素または低級アルキル;*は不斉炭素原子をそれぞれ意味する。)
で示される化合物を高い光学純度で得る方法を提供するものである。
【0009】
即ち、本製造方法は、化合物(II−(R))
【0010】
【化6】
【0011】
(式中、R1は前記と同意義を有する。)
または化合物(II−(S))
【0012】
【化7】
【0013】
(式中、R1は前記と同意義を有する。)
を下記(a)または(b)の方法により、目的化合物である光学活性なカルボン酸エステル(I)に変換することから成る。即ち、
(a)法
(1)化合物(II−(R))または(II−(S))をエステル交換反応、即ち、置換基を有していてもよいアルコール、例えばメタノールまたはエタノール等、を塩基性触媒、例えば、ナトリウムアルコキシド、ピリジンまたはアルミニウムアルコキシド等、の存在下反応させることにより化合物(III−(R)):
【0014】
【化8】
【0015】
(式中、R1は前記と同意義を有し、R2は置換基を有していてもよい低級アルキルを意味する。)
または化合物(III−(S)):
【0016】
【化9】
【0017】
(式中、R1およびR2はそれぞれ前記と同意義を有する。)
を得、
(2)次いで、遊離カルボン酸をハロゲン化剤(例えば、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン等のハロゲン化リン、またはハロゲン化チオニル)と、好ましくは塩基性物質(例えば、ピリジン等の有機塩基)の存在下で反応させることにより酸ハライドに変換するか、あるいは塩基性物質(例えば、トリエチルアミン等)の存在下、ハロぎ酸エステル(例えば、クロロぎ酸メチル、クロロぎ酸エチル、クロロぎ酸イソブチル等)と反応させることにより混酸無水物とする。
(3)次いで,(IVa):
【0018】
【化10】
【0019】
(式中、R3、R4およびR5はそれぞれ前記と同意義を有する。)
で示されるリンイリド化合物と反応させ、所望により加水分解反応に付し、目的化合物(Ia−(R))
【0020】
【化11】
【0021】
(式中、R1、R2’およびR3はそれぞれ前記と同意義を有する。)
または(Ia−(S)):
【0022】
【化12】
【0023】
(式中、R1、R2’およびR3はそれぞれ前記と同意義を有する。)
を得る。
(b)法
(1)化合物(II−(R))または化合物(II−(S))をCH2X’X(IVb):
(式中、XおよびX’はそれぞれ前記と同意義を有する。)
と有機溶媒中、塩基の存在下反応させ、所望によりさらにエステル化反応に付すことにより、目的化合物(Ib−(S)):
【0024】
【化13】
【0025】
(式中、R1、R2’、XおよびX’はそれぞれ前記と同意義を有する。)
または化合物(Ib−(R)):
【0026】
【化14】
【0027】
(式中、R1、R2’、XおよびX’はそれぞれ前記と同意義を有する。)
をそれぞれ得る反応である。
【0028】
即ち、工程(a)では、(3R、2’R)グルタル酸エステル(II−(R))から化合物(Ia−(R))が、(3S,2’S)グルタル酸エステル(II−(S))から化合物(Ia−(S))がそれぞれ得られる。また、工程(b)では、(II−(R))から(Ib−(S))が、(II−(S))から(Ib−(R))がそれぞれ得られる。
【0029】
それぞれの反応工程で得られた化合物(I)のR体およびS体は共に有用であるが、HMG−CoA還元酵素阻害剤の中間体としては、(R)体がより好ましい。従って、工程(a)では(3R,2’R)グルタル酸エステル(II−(R))から得られた化合物(Ia−(R))が、工程(b)では、(3S,2’S)グルタル酸エステル(II−(S))から得られた化合物(Ib−(R))が有用な中間体として用いられる。
【0030】
【発明の実施の形態】
また、本発明で出発原料として用いられる化合物(II)は特開平2−250852号明細書記載の方法に従って合成される。即ち、
酸無水物:
【0031】
【化15】
【0032】
(式中、R1は前記と同意義を有する。)
をn−BuLi等のアルキルリチウム試薬または金属ナトリウム等の塩基の存在下、不活性有機溶媒(ヘキサン、アセトン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル)中、(R)−または(S)−アリール酢酸誘導体と反応させることにより化合物(II−(R)):
【0033】
【化16】
【0034】
(式中、R1は前記と同意義を有する。)
または化合物(II−(S)):
【0035】
【化17】
【0036】
(式中、R1は前記と同意義を有する。)
で示される(3R,2’R)または(3S,2’S)グルタル酸エステルを得られる。
【0037】
本明細書中、ヒドロキシ保護基としては、メチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルなどのエーテル形成保護基、アセチル、ベンゾイルなどのエステル形成保護基、メチルスルホニル、p−トルエンスルホニル、フェニルスルホニルなどのスルホン酸エステル形成保護基などが挙げられるが、本発明においては、エーテル形成保護基、特にtert−ブチルジメチルシリルが好ましい。
【0038】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子1〜6個のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、2−メチルブチル、n−ヘキシルおよびイソヘキシルなどが挙げられ、それぞれハロゲンまたはアミノ等で置換されていてもよい。
【0039】
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」とは、一般に直鎖状または分枝状の炭素原子1〜6個のアルキルオキシを意味し、当該アルキルは前記低級アルキルの例示をすべて含有する。
【0040】
「置換基を有していてもよりアリール」とは、一般に炭素数6〜12個の芳香族基を意味し、例えばフェニル、トリル、キシリル、ビフェニルおよびナフチル等が挙げられ、該アリールは前記のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはアミノ等で置換されていてもよい。
【0041】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【0042】
本発明を詳細に説明するために以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定されるものではない。
【0043】
実施例で用いられる略字は、以下に示す意味を表わす。
【0044】
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
【0045】
【実施例】
(参考例1)
(3R)3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−オキソ−6−トリフェニルホスホラニリデンヘキサン酸メチル(Ia−(R)−1)
【0046】
【化18】
【0047】
(第1工程)
(III−(R)−1)の合成
【0048】
【化19】
【0049】
(3R)3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]グルタル酸 1−((R)−(−)−マンデル酸)エステル*165g(164mmol)をできるだけ少量のメタノール60mlに溶解し、窒素雰囲気下、0℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%メタノール溶液310ml、1.6mol)に45分間かけて滴下する。このとき内温は、7℃以下であった。0℃で30分間攪拌した後、濃塩酸150ml−水300ml−塩化メチレン500mlの混合物に氷冷下で攪拌しながら反応溶液をあけて、有機層を分取する。水層を塩化メチレン200mlで抽出し、それぞれの有機層を希塩酸、次いで食塩水で洗浄する。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去することによりハーフエステル体(III−(R)−1)45.07g(163mmol、収率99%)を得る。
【0050】
【化20】
【0051】
*1:特開平2−250852号公報第10頁記載の方法に従って合成することができる。
【0052】
(第2工程)
得られた化合物(III−(R)−1)553mg(2mmol)をエーテル10mlに溶解し、窒素雰囲気下−78℃でトリエチルアミン0.362ml(2.6mmol)、次いでクロロ炭酸エチル0.230ml(2.4mmol)を滴下する。攪拌を更に1時間続け、水洗、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。イソプロピルエーテルを減圧下留去すると1,5−エトキシカルボニル メチル−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシペンタンジオエートを得る。
【0053】
【化21】
【0054】
更に窒素気流下、DMSO20mlに60%水素化ナトリウムおよび臭化メチルトリフェニルホスホニウム1.29g(3.6mmol)を加えて50℃にて3時間攪拌した。1,5−エトキシカルボニル メチル−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシペンタンジオエートをTHF10mlに溶解した溶液に前記のメチレントリフェニルホスホランのDMSO溶液を−10℃にて滴下する。そのまま1時間攪拌を続け水中に反応混合物を添加しイソプロピルエーテルで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し目的化合物(Ia−(R)−1)740mg(収率:69%)を得られる。これはエーテル−ヘキサンから結晶化させることができる。
【0055】
【化22】
【0056】
(実施例1(a))
(3R)3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−ジメトキシホスフィニル−5−オキソヘキサン酸メチル(Ib−(R)−1)
【0057】
【化23】
【0058】
(1)窒素気流下2.44ml(22.5mmol)のジメチルメチルホスホネートのTHF30ml溶液に−78℃でn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液14.1ml(22.5mmol)を5分間かけて滴下する。溶液を−78℃で30分間攪拌し、その間に白色沈殿を得る。得られた懸濁液に化合物(3S)3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]グルタル酸 1−((S)−(+)−マンデル酸)エステル*21.983g(5mmol)のTHF10ml溶液を5分間かけて滴下する。生成したスラリーを−78℃で3時間攪拌し、均一の溶液を得る。得られた溶液を氷冷した塩化メチレン−2N塩酸の混合液で抽出する。塩化メチレン層は水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して粗ケトホスホネートのカルボン酸を得る。
*2:(S)−(+)−マンデル酸ベンジルエステルを出発原料として(3R)3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]グルタル酸 1−((R)−(−)−マンデル酸)エステルと同様の方法で合成される。
(2)次いで、得られた抽出残渣をエーテル100mlに溶解し、氷冷下、別に調製したジアゾメタンのエーテル溶液を少量ずつ加えて、窒素ガスの発生が終わり、過剰のジアゾメタンの黄色が残存するまで加える。溶液を濃縮し残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、純粋な目的化合物(Ib−(R)−1)831mg(収率:43%)を得る。
【0059】
【化24】
【0060】
(実施例1(b))
(3R)3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−ジメトキシホスフィニル−5−オキソヘキサン酸メチル(Ib−(R)−1)の別途合成方法
【0061】
【化25】
【0062】
(1)化合物1 841mg(2.28mM)の塩化メチレン溶液8.5mlにトリエチルアミン0.792ml(5.7mM)を加えて−78℃に冷却してそこに塩化メタンスルホニル0.212ml(2.74mM)を加える。反応混合物を徐々に室温に戻し、30分間攪拌を続ける。反応液を希塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この抽出液を濃縮して粗化合物2 659mgを得る(Z:E=1:3)。
【0063】
【化26】
【0064】
(2)得られた化合物2 659mgをメタノール7mlに溶解して、そこに0℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液1N0.18mlを加える。0℃で20分間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物(Ib−(R)−1)481mg(収率:67%)を得た。
【0065】
(実施例2(a))
(3R)3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−メチルスルフィニル−5−オキソヘキサン酸メチル(Ib−(R)−2)
【0066】
【化27】
【0067】
THF270mlとジメチルスルホキシド(DMSO)25.6ml(0.36mol)の溶液に−30℃でn−BuLiの1.6Mヘキサン溶液168mlを加える。20分間攪拌した後、−70℃で(3S)3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]グルタル酸 1−((S)−(+)−マンデル酸)エステル23.79g(60mmol)のTHF溶液120mlを滴下する。温度を次第に上げて−15℃で30分間攪拌した後、希塩酸にあけて塩化メチレンで抽出する。有機層を希塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、粗カルボン酸の溶液を得る。
Rf=0.8(クロロホルム/メタノール=3/1)
得られた粗カルボン酸の溶液に−20℃でジアゾメタン/エチルエーテルをジアゾメタンの黄色が持続するまで少量ずつ加えて処理する。こうして得られたメチルエステルの溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン/酢酸エチル=1/1)にて精製して目的化合物(Ib−(R)−2)14.43g(収率:71%)を得る。
【0068】
【化28】
【0069】
(実施例2(b))
(3R)3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−メチルスルフィニル−5−オキソヘキサン酸メチル(Ib−(R)−2)の別途合成方法
【0070】
【化29】
【0071】
(1)化合物3 348mg(1.08mM)の塩化メチレン溶液5mlに−78℃でトリエチルアミン0.41ml(2.7eq)、塩化メタンスルホニル0.11ml(1.3eq)を加える。混合物を室温で2時間攪拌し、希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出し、化合物4 364mgを得た(NMRにより4種の異性体の混合物であると判明)。
【0072】
【化30】
【0073】
(2)得られた化合物4 323mgを4mlのメタノールに溶解し、0℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.2eqを加える。20分間攪拌した後、希塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的化合物(Ib−(R)−2)366mg(82%)を得る。
【0074】
本発明方法により得られた化合物は種々のHMG−CoA還元酵素阻害剤の側鎖として用いられる。以下にその一例を示す。
【0075】
(参考例2)
(+)7[4−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−(1−メチルスルホニル)ピロール−3−イル]−(3R,5S)−ジヒドロキシ−(E)−6−ヘプテン酸ナトリウムの合成
【0076】
【化31】
【0077】
参考例1で得られた化合物(Ia−(R)−1)80mg(0.15mmol)のアセトニトリル溶液0.2mlに窒素雰囲気下、室温で4−(4−フルオロフェニル)−3−ホルミル−2−イソプロピル−5−メチル−1−メチルスルホニルピロール73mg(0.225mmol)を加えて、11時間加熱還流し、溶媒を除去するとメチル 7[4−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−1−メチルスルホニルピロール−3−イル]−3−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ−5−オキソ−6−ヘプテネートを得る(Rf=0.45、酢酸エチル/トルエン=1/6)。得られた化合物にフッ化水素のアセトニトリル溶液(46%フッ化水素溶液をアセトニトリルで20倍に希釈したもの)1.5mlを室温で加えて、1.5時間攪拌する。氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液にあけて、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。カラムクロマトグラフィーにて精製して、メチル 7−[4−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−5−メチル−1−メチルスルホニルピロール−3−イル]−3−ヒドロキシ−5−オキソ−6−ヘプテネート43mgを得る(Rf=0.31、酢酸エチル/ヘキサン=1/1)。
【0078】
得られた化合物67mg(0.144mmol)をTHF1.2mlに溶解し、メタノール0.3mlを加える。窒素雰囲気下−78℃でジエチルメトキシボラン(1.0M THF溶液、160μl、0.16mmol)を加えて、20分間攪拌する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム6mg(0.16mmol)を加えて、1.5時間攪拌した後、酢酸0.2mlを加える。反応溶液を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。得られた残渣にメタノールを加えて再度濃縮する。この操作を3回繰り返してカラムクロマトグラフィーにて精製して目的化合物のメチルエステル体(A)61mg(収率:91%)を得る(Rf=0.27、酢酸エチル/塩化メチレン=1/3)。
【0079】
得られたメチルエステル体(A)5.62g(12.0mmol)のエタノール溶液180mlに氷冷下0.1N水酸化ナトリウム117mlを滴下し室温で1時間攪拌する。溶媒を除去した後、エタノール50mlを加えて、再度濃縮する。この操作を3回繰り返し得られた残渣にエーテル100mlを加えて、室温で1時間攪拌すると白色結晶が得られる。この結晶を濾過して集め、エーテルで洗浄し目的化合物5.47g(収率:96%)を得る。
【0080】
【化32】
【0081】
[光学純度決定法]
前記参考例2で得られたメチルエステル体(A)58mg(0.124mmol)のメタノール溶液0.6mlに0℃で4N−NaOH 62μlを加えて、1時間攪拌する。溶媒を除去して残渣を酢酸エチルに懸濁させて、0℃で2N−HCl 0.15mlを加える。同温で5分間攪拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液に0℃で過剰のジアゾエタンのエーテル溶液を加えて5分間攪拌する。濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて精製して、下記エチルエステル体49mg(収率:82%)を得る。
【0082】
【化33】
【0083】
Rf:0.25(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)
高速液体クロマトグラフィー:
カラム:Chiralcel(ダイセル)OD 0.46×25cm
溶出液:ヘキサン/エタノール=90/10
流出速度:0.5ml/min.
波長:254nm
温度:40℃
光学純度:98%ee
【0084】
【発明の効果】
本発明は、光学活性な各種医薬品原料、更に詳しくはHMG−CoA還元酵素阻害剤の原料を高い光学純度で収率良く得るための合成方法を提供するものである。
Claims (4)
- グルタル酸エステル(II):
を、CH2X’X(IVb):
(式中、Xは−P(O)R4R5または−S(O)R4、X’は水素または低級アルキル、R4およびR5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよい低級アルキル(ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。)、置換基を有していてもよい低級アルコキシ(ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。)、置換基を有していてもよいアリール(ただし、置換基を有する場合、該置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはアミノである。)またはハロゲンを意味する。)
と反応させることを特徴とする化合物(I’):
の合成法。 - グルタル酸エステル(II):
を、CH2X’X(IVb):
(式中、Xは−P(O)R4R5または−S(O)R4、X’は水素または低級アルキル、R4およびR5はそれぞれ水素、置換基を有していてもよい低級アルキル(ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。)、置換基を有していてもよい低級アルコキシ(ただし、置換基を有する場合、該置換基はハロゲンまたはアミノである。)、置換基を有していてもよいアリール(ただし、置換基を有する場合、該置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはアミノである。)またはハロゲンを意味する。)
と反応させ、さらにエステル化反応に付すことを特徴とする化合物(I):
の合成法。 - 化合物(II)が(3R,2’R)体である請求項1または2に記載の合成法。
- 化合物(II)が(3S,2’S)体である請求項1または2に記載の合成法。
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