CN101735272B - 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物(R为C1～C10烷基，Y为羟基保护基)的制备方法，以氯乙烯和R-环氧氯丙烷为起始原料，经格氏反应、氰化钠亲核取代反应、醇解反应、羟基保护、氧化反应、氯甲酸甲酯酰化反应、Wittig反应等七步反应，制得通式I所示化合物；本发明方法条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备方法，特别涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin calcium)，化学名为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(2∶1)，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-GoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B的浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。由于其具有高效、低毒、副作用小等优点，备受人们的青睐，有着广阔的应用前景。其化学结构式如下：
(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体。
PCT专利申请WO/2006/091771中公开了以(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Y为羧基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基)：
但是，该方法要求羧基保护基团Y必须是较大的基团，以增加其所保护的酯基的稳定性，提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团Y为甲基等较小的基团，将极大地增加单甲酯水解的难度，单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。因此，该方法制备成本较高，不适于工业化大规模生产。
文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994)公开了以酸酐化合物为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Me为甲基，Et为乙基)：
但是，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵，且第一步反应产物收率低，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。
其中，R为C1～C10烷基，Y为羟基保护基。
进一步，R优选C1～C3烷基，Y优选叔丁基二甲基硅基(TBS)、苄基(Bn)或苯甲酰基(Bz)。
为达到此目的，本发明的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在催化剂作用下进行格氏反应，得(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，得通式II所示化合物；
d、将通式II所示化合物在碱性溶剂中进行羟基保护，得通式III所示化合物；
e、将通式III所示化合物与强氧化剂进行氧化反应，得通式IV所示化合物；
f、将通式IV所示化合物与氯甲酸甲酯在碱性溶剂中进行酰化反应，得通式V所示化合物；
g、将通式V所示化合物与甲基三苯基溴化磷在碱作用下进行Wittig反应，即得通式I所示化合物；
在化合物通式II～V中，R和Y的定义与化合物通式I中定义相同。
进一步，步骤a中在制备氯乙烯格氏试剂时还加入引发剂1，2-二溴乙烷；
进一步，步骤a中所述催化剂为氯化亚铜；所述氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.10～0.15∶1；
进一步，步骤d中所述碱性溶剂为咪唑和二氯甲烷的混合液；
进一步，所述咪唑与通式II所示化合物的摩尔比为1.5～2.5∶1；
进一步，步骤e中所述强氧化剂为酸性高锰酸钾；所述高锰酸钾与通式III所示化合物的摩尔比为3.0～3.5∶1；
进一步，步骤f中所示碱性溶剂为N-甲基吗啉和二氯甲烷的混合液；
进一步，所述N-甲基吗啉与通式IV所示化合物的摩尔比为1.0～1.5∶1；
进一步，步骤g中所述碱为正丁基锂。
本发明的有益效果在于：本发明的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、化合物I-1(通式I中R为Me，Y为TBS)的制备
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在氯化亚铜催化下进行格氏反应，制得(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入2700ml经无水处理的四氢呋喃和216g镁粉，搅拌均匀，再加入4.5g碘，并分多次加入100g 1，2-二溴乙烷，加毕，缓慢升温至60～64℃，保温搅拌3～4小时后通入氯乙烯气体进行反应，在温度为60～64℃、持续通入氯乙烯气体条件下反应10～11小时后停止反应，降温至25～35℃，测定所得氯乙烯格氏试剂的浓度为3.34mol/L；
将反应液继续降温至-35～-25℃，加入30g氯化亚铜，再缓慢滴加280g R-环氧氯丙烷(氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.10∶1)，在滴加过程中保持温度为-35～-25℃，1～2小时滴毕，将反应液转移至200ml预冷至5～10℃的饱和氯化铵溶液中，用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至3～4，用150ml甲叔醚分三次萃取，合并有机相，依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为25～30℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得306.9g黄褐色粘稠液体，即(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，经高效液相色谱法检测其纯度为97.4％，收率为81.9％。
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，制得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入440ml纯净水和50g氰化钠，搅拌使溶解，再在温度为30～35℃条件下滴加82g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，滴毕，升温至40～45℃反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-氯-4-戊烯反应完全，将反应液降温至30～35℃，用600ml氯仿分三次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～40℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得66.6g褐色液体，即(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，经气相色谱法检测其纯度为99.7％，收率为90.2％。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与甲醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制得化合物II-1；
在反应瓶中加入300ml无水甲醇和62g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分甲醇，加入400ml水混合均匀，用600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃条件下蒸去溶剂，得70.9g褐色液体，即化合物II-1，经气相色谱法检测其纯度为91.0％，收率为80.5％。
d、将化合物II-1在咪唑/二氯甲烷混合溶剂中用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)进行羟基保护，制得化合物III-1；
在反应瓶中加入33.4g咪唑和50ml二氯甲烷，以及37g化合物II-1(咪唑与化合物II-1的摩尔比为2.3∶1)，搅拌至澄清，再滴加46.4g TBSCl和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-1反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得63.1g淡黄色液体，即化合物III-1，经气相色谱法检测其纯度为88.1％，收率为92.1％。
e、将化合物III-1与酸性高锰酸钾进行氧化反应，制得化合物IV-1；
在反应瓶中加入55g高锰酸钾和245g丙酮，搅拌均匀，再加入245g水，搅拌均匀，降温至0～5℃，依次缓慢滴加52g冰醋酸和34g化合物III-1(高锰酸钾与化合物III-1的摩尔比为3.0∶1)，在滴加过程中保持温度为0～10℃，滴毕，室温下搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程至化合物III-1反应完全，在搅拌条件下向反应液中加入50g水和50g甲叔醚的混合液，静置分层，分别收集水相和有机相，水相用饱和氯化钠溶液稀释后，用100g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用300ml饱和氯化钠溶液分三次洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-1粗品；向所得粗品中加入100g水，再缓慢滴加饱和碳酸钾溶液调节pH至7～8，用100ml甲叔醚萃取，分别收集水相和有机相，水相用浓度为3mol/L的硫酸氢钾溶液调节pH至3～4后，用300g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得24.3g无色液体，即化合物IV-1，经高效液相色谱法检测其纯度为92.6％，收率为70.2％。
f、将化合物IV-1与氯甲酸甲酯在N-甲基吗啉/二氯甲烷混合溶剂中进行酰化反应，制得化合物V-1，再与甲基三苯基溴化磷在正丁基锂作用下进行Wittig反应，即得化合物I-1；
在反应瓶中加入240ml二氯甲烷和24g化合物IV-1，搅拌均匀，降温至-60～-70℃，依次滴加9.6g氯甲酸甲酯和8.8g N-甲基吗啉(N-甲基吗啉与化合物IV-1的摩尔比为1.1∶1)，在滴加过程中保持温度为-60～-70℃，滴毕，在相同温度条件下搅拌反应，至化合物IV-1用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-5～5℃，转移至120ml质量分数为5％的磷酸二氢钾溶液中，静置分层，收集有机相，用50ml水分三次洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得化合物V-1；
在另一反应瓶中加入300ml经无水处理的四氢呋喃以及60g甲基三苯基溴化膦，搅拌使溶解，通氮气进行保护，降温至-60～-55℃，滴加89ml浓度为2mol/L的正丁基锂正己烷溶液，再在快速搅拌条件下滴加全部所得化合物V-1，可见大量固体生成，在滴加过程中保持温度为-60～-55℃，滴毕，在温度为-60～-55℃条件下搅拌反应，至化合物V-1用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-35～-30℃，加入200ml甲叔醚，用质量分数为5％的柠檬酸溶液调节pH至6～7，静置分层，收集有机相，依次用50g饱和碳酸氢钠溶液和50g饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入30g硅胶及200ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液，室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用60ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入15g正己烷，快速搅拌并加入少许晶种析晶，得16.5g白色晶体，即化合物I-1，经高效液相色谱法检测其纯度为97.2％，对映体过量百分率(ee)为99.5％，收率为37.3％。
实施例2、化合物I-1的制备
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在氯化亚铜催化下进行格氏反应，制得(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入300ml经无水处理的四氢呋喃和24g镁粉，搅拌均匀，再加入0.5g碘，并分多次加入11g 1，2-二溴乙烷，加毕，缓慢升温至60～64℃，保温搅拌3～4小时后通入氯乙烯气体进行反应，在温度为60～64℃、持续通入氯乙烯气体条件下反应10～11小时后停止反应，降温至25～35℃，测定所得氯乙烯格氏试剂的浓度为3.13mol/L；
将反应液继续降温至-35～-25℃，加入35g氯化亚铜，再缓慢滴加280g R-环氧氯丙烷(氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.12∶1)，在滴加过程中保持温度为-35～-25℃，1～2小时滴毕，将反应液转移至200ml预冷至5～10℃的饱和氯化铵溶液中，用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至3～4，用150ml甲叔醚分三次萃取，合并有机相，依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为25～30℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得324.2g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，经高效液相色谱法检测其纯度为98.1％，收率为87.1％。
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，制得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入440ml纯净水和50g氰化钠，搅拌使溶解，再在温度为30～35℃条件下滴加82g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，滴毕，升温至40～45℃反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-氯-4-戊烯反应完全，将反应液降温至30～35℃，用600ml氯仿分三次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～40℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得68.9g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，经气相色谱法检测其纯度为99.6％，收率为92.6％。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与甲醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制得化合物II-1；
在反应瓶中加入300ml无水甲醇和62g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分甲醇，加入400ml水混合均匀，用600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃条件下蒸去溶剂，得71.1g化合物II-1，经气相色谱法检测其纯度为92.1％，收率为81.8％。
d、将化合物II-1在咪唑/二氯甲烷混合溶剂中用TBSCl进行羟基保护，制得化合物III-1；
在反应瓶中加入24.1g咪唑和50ml二氯甲烷，以及37g化合物II-1(咪唑与化合物II-1的摩尔比为1.6∶1)，搅拌至澄清，再滴加46.4g TBSCl和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-1反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得64.5g化合物III-1，经气相色谱法检测其纯度为88.6％，收率为93.6％。
e、将化合物III-1与酸性高锰酸钾进行氧化反应，制得化合物IV-1；
在反应瓶中加入100g高锰酸钾和245g丙酮，搅拌均匀，再加入245g水，搅拌均匀，降温至0～5℃，依次缓慢滴加52g冰醋酸和34g化合物III-1(高锰酸钾与化合物III-1的摩尔比为3.3∶1)，在滴加过程中保持温度为0～10℃，滴毕，室温下搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程至化合物III-1反应完全，在搅拌条件下向反应液中加入50g水和50g甲叔醚的混合液，静置分层，分别收集水相和有机相，水相用饱和氯化钠溶液稀释后，用100g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用300ml饱和氯化钠溶液分三次洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-1粗品；向所得粗品中加入100g水，再缓慢滴加饱和碳酸钾溶液调节pH至7～8，用100ml甲叔醚萃取，分别收集水相和有机相，水相用浓度为3mol/L的硫酸氢钾溶液调节pH至3～4后，用300g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得22.5g化合物IV-1，经高效液相色谱法检测其纯度为91.8％，收率为71.2％。
f、将化合物IV-1与氯甲酸甲酯在N-甲基吗啉/二氯甲烷混合溶剂中进行酰化反应，制得化合物V-1，再与甲基三苯基溴化磷在正丁基锂作用下进行Wittig反应，即得化合物I-1；
在反应瓶中加入240ml二氯甲烷和24g化合物IV-1，搅拌均匀，降温至-60～-70℃，依次滴加9g氯甲酸甲酯和9.7g N-甲基吗啉(N-甲基吗啉与化合物IV-1的摩尔比为1.2∶1)，在滴加过程中保持温度为-60～-70℃，滴毕，在相同温度条件下搅拌反应，至化合物IV-1用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-5～5℃，转移至120ml质量分数为5％的磷酸二氢钾溶液中，静置分层，收集有机相，用50ml水分三次洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得化合物V-1；
在另一反应瓶中加入300ml经无水处理的四氢呋喃以及60g甲基三苯基溴化膦，搅拌使溶解，通氮气进行保护，降温至-60～-55℃，滴加89ml浓度为2mol/L的正丁基锂正己烷溶液，再在快速搅拌条件下滴加全部所得化合物V-1，可见大量固体生成，在滴加过程中保持温度为-60～-55℃，滴毕，在温度为-60～-55℃条件下搅拌反应，至化合物V-1用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-35～-30℃，加入200ml甲叔醚，用质量分数为5％的柠檬酸溶液调节pH至6～7，静置分层，收集有机相，依次用50g饱和碳酸氢钠溶液和50g饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入30g硅胶及200ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液，室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用60ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入15g正己烷，快速搅拌并加入少许晶种析晶，得16.3g化合物I-1，经高效液相色谱法检测其纯度为99.0％，ee为99.9％，收率为37.9％。
实施例3、化合物I-1的制备
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在氯化亚铜催化下进行格氏反应，制得(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入2700ml经无水处理的四氢呋喃和216g镁粉，搅拌均匀，再加入4.5g碘，并分多次加入100g 1，2-二溴乙烷，加毕，缓慢升温至60～64℃，保温搅拌3～4小时后通入氯乙烯气体进行反应，在温度为60～64℃、持续通入氯乙烯气体条件下反应10～11小时后停止反应，降温至25～35℃，测定所得氯乙烯格氏试剂的浓度为3.42mol/L；
将反应液继续降温至-35～-25℃，加入40g氯化亚铜，再缓慢滴加370g R-环氧氯丙烷(氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.10∶1)，在滴加过程中保持温度为-35～-25℃，1～2小时滴毕，将反应液转移至266ml预冷至5～10℃的饱和氯化铵溶液中，用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至3～4，用200ml甲叔醚分三次萃取，合并有机相，依次用70ml饱和碳酸氢钠溶液和70ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为25～30℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得411.4g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，经高效液相色谱法检测其纯度为96.2％，收率为82.1％。
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，制得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入546ml纯净水和62g氰化钠，搅拌使溶解，再在温度为30～35℃条件下滴加102g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，滴毕，升温至40～45℃反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-氯-4-戊烯反应完全，将反应液降温至30～35℃，用744ml氯仿分三次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，50g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～40℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得78.7g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，经气相色谱法检测其纯度为99.1％，收率为86.2％。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与甲醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制得化合物II-1；
在反应瓶中加入260ml无水甲醇和55g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分甲醇，加入350ml水混合均匀，用520g氯仿分三次萃取，合并有机相，用170ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，50g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃条件下蒸去溶剂，得57.5g化合物II-1，经气相色谱法检测其纯度为92.2％，收率为75.0％。
d、将化合物II-1在咪唑/二氯甲烷混合溶剂中用TBSCl进行羟基保护，制得化合物III-1；
在反应瓶中加入47.8g咪唑和50ml二氯甲烷，以及55g化合物II-1(咪唑与化合物II-1的摩尔比为2.2∶1)，搅拌至澄清，再滴加69.4g TBSCl和105ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-1反应完全，将反应液转移至150ml水中，用220g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用150ml饱和碳酸氢钠溶液和150ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得90.3g化合物III-1，经气相色谱法检测其纯度为89.5％，收率为88.9％。
e、将化合物III-1与酸性高锰酸钾进行氧化反应，制得化合物IV-1；
在反应瓶中加入71g高锰酸钾和343g丙酮，搅拌均匀，再加入343g水，搅拌均匀，降温至0～5℃，依次缓慢滴加73g冰醋酸和47.6g化合物III-1(高锰酸钾与化合物III-1的摩尔比为3.5∶1)，在滴加过程中保持温度为0～10℃，滴毕，室温下搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程至化合物III-1反应完全，在搅拌条件下向反应液中加入70g水和70g甲叔醚的混合液，静置分层，分别收集水相和有机相，水相用饱和氯化钠溶液稀释后，用150g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用450ml饱和氯化钠溶液分三次洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得化合物IV-1粗品；向所得粗品中加入150g水，再缓慢滴加饱和碳酸钾溶液调节pH至7～8，用150ml甲叔醚萃取，分别收集水相和有机相，水相用浓度为3mol/L的硫酸氢钾溶液调节pH至3～4后，用450g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用150ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得33.2g化合物IV-1，经高效液相色谱法检测其纯度为92.2％，收率为67.2％。
f、将化合物IV-1与氯甲酸甲酯在N-甲基吗啉/二氯甲烷混合溶剂中进行酰化反应，制得化合物V-1，再与甲基三苯基溴化磷在正丁基锂作用下进行Wittig反应，即得化合物I-1；
在反应瓶中加入130ml二氯甲烷和31g化合物IV-1，搅拌均匀，降温至-60～-70℃，依次滴加12g氯甲酸甲酯和15.0g N-甲基吗啉(N-甲基吗啉与化合物IV-1的摩尔比为1.5∶1)，在滴加过程中保持温度为-60～-70℃，滴毕，在相同温度条件下搅拌反应，至化合物IV-1用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-5～5℃，转移至150ml质量分数为5％的磷酸二氢钾溶液中，静置分层，收集有机相，用50ml水分三次洗涤，50g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得化合物V-1；
在另一反应瓶中加入300ml经无水处理的四氢呋喃以及80g甲基三苯基溴化膦，搅拌使溶解，通氮气进行保护，降温至-60～-55℃，滴加116ml浓度为2mol/L的正丁基锂正己烷溶液，再在快速搅拌条件下滴加全部所得化合物V-1，可见大量固体生成，在滴加过程中保持温度为-60～-55℃，滴毕，在温度为-60～-55℃条件下搅拌反应，至化合物V-1用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-35～-30℃，加入250ml甲叔醚，用质量分数为5％的柠檬酸溶液调节pH至6～7，静置分层，收集有机相，依次用60g饱和碳酸氢钠溶液和60g饱和氯化钠溶液洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入40g硅胶及250ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液，室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用100ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入15g正己烷，快速搅拌并加入少许晶种析晶，得20.2g化合物I-1，经高效液相色谱法检测其纯度为98.2％，ee为99.7％，收率为35.9％。
实施例4、化合物I-2(通式I中R为Et，Y为Bn)的制备
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在氯化亚铜催化下进行格氏反应，制得(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入2700ml经无水处理的四氢呋喃和216g镁粉，搅拌均匀，再加入4.5g碘，并分多次加入100g 1，2-二溴乙烷，加毕，缓慢升温至60～64℃，保温搅拌3～4小时后通入氯乙烯气体进行反应，在温度为60～64℃、持续通入氯乙烯气体条件下反应10～11小时后停止反应，降温至25～35℃，测定所得氯乙烯格氏试剂的浓度为3.37mol/L；
将反应液继续降温至-35～-25℃，加入42g氯化亚铜，再缓慢滴加280g R-环氧氯丙烷(氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.14∶1)，在滴加过程中保持温度为-35～-25℃，1～2小时滴毕，将反应液转移至200ml预冷至5～10℃的饱和氯化铵溶液中，用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至3～4，用150ml甲叔醚分三次萃取，合并有机相，依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为25～30℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得312.2g黄褐色粘稠液体，即(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，经高效液相色谱法检测其纯度为97.6％，收率为83.3％。
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，制得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入440ml纯净水和50g氰化钠，搅拌使溶解，再在温度为30～35℃条件下滴加82g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，滴毕，升温至40～45℃反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-氯-4-戊烯反应完全，将反应液降温至30～35℃，用600ml氯仿分三次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～40℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得66.6g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，经气相色谱法检测其纯度为99.7％，收率为90.2％。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与乙醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制得化合物II-2；
在反应瓶中加入350ml无水乙醇和62g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分甲醇，加入400ml水混合均匀，用600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃条件下蒸去溶剂，得69.2g褐色液体，即化合物II-2，经气相色谱法检测其纯度为92.3％，收率为72.6％。
d、将化合物II-2在咪唑/二氯甲烷混合溶剂中用氯甲基苯进行羟基保护，制得化合物III-2；
在反应瓶中加入34g咪唑和50ml二氯甲烷，以及37g化合物II-2(咪唑与化合物II-2的摩尔比为2.5∶1)，搅拌至澄清，再滴加39.0g氯甲基苯和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-2反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得56.7g淡黄色液体，即化合物III-2，经气相色谱法检测其纯度为89.3％，收率为94.5％。
e、将化合物III-2与酸性高锰酸钾进行氧化反应，制得化合物IV-2；
在反应瓶中加入51g高锰酸钾和163g丙酮，搅拌均匀，再加入163g水，搅拌均匀，降温至0～5℃，依次缓慢滴加35g冰醋酸和30g化合物III-2(高锰酸钾与化合物III-2的摩尔比为3.0∶1)，在滴加过程中保持温度为0～10℃，滴毕，室温下搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程至化合物III-2反应完全，在搅拌条件下向反应液中加入34g水和34g甲叔醚的混合液，静置分层，分别收集水相和有机相，水相用饱和氯化钠溶液稀释后，用100g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用300ml饱和氯化钠溶液分三次洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-2粗品；向所得粗品中加入70g水，再缓慢滴加饱和碳酸钾溶液调节pH至7～8，用70ml甲叔醚萃取，分别收集水相和有机相，水相用浓度为3mol/L的硫酸氢钾溶液调节pH至3～4后，用200g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得23.2g无色液体，即化合物IV-2，经高效液相色谱法检测其纯度为93.1％，收率为75.2％。
f、将化合物IV-2与氯甲酸甲酯在N-甲基吗啉/二氯甲烷混合溶剂中进行酰化反应，制得化合物V-2，再与甲基三苯基溴化磷在正丁基锂作用下进行Wittig反应，即得化合物I-2；
IV-2 V-2 I-2
在反应瓶中加入200ml二氯甲烷和20g化合物IV-2，搅拌均匀，降温至-60～-70℃，依次滴加8.3g氯甲酸甲酯和8.3g N-甲基吗啉(N-甲基吗啉与化合物IV-2的摩尔比为1.2∶1)，在滴加过程中保持温度为-60～-70℃，滴毕，在相同温度条件下搅拌反应，至化合物IV-2用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-5～5℃，转移至100ml质量分数为5％的磷酸二氢钾溶液中，静置分层，收集有机相，用50ml水分三次洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得化合物V-2；
在另一反应瓶中加入300ml经无水处理的四氢呋喃以及52g甲基三苯基溴化膦，搅拌使溶解，通氮气进行保护，降温至-60～-55℃，滴加77ml浓度为2mol/L的正丁基锂正己烷溶液，再在快速搅拌条件下滴加全部所得化合物V-2，可见大量固体生成，在滴加过程中保持温度为-60～-55℃，滴毕，在温度为-60～-55℃条件下搅拌反应，至化合物V-2用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-35～-30℃，加入200ml甲叔醚，用质量分数为5％的柠檬酸溶液调节pH至6～7，静置分层，收集有机相，依次用50g饱和碳酸氢钠溶液和50g饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入30g硅胶及170ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液，室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用50ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入13g正己烷，快速搅拌并加入少许晶种析晶，得13.5g白色晶体，即化合物I-2，经高效液相色谱法检测其纯度为96.5％，ee为99.1％，收率为36.1％。
实施例5、化合物I-3(通式I中R为异丙基，Y为Bz)的制备
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在氯化亚铜催化下进行格氏反应，制得(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入2700ml经无水处理的四氢呋喃和216g镁粉，搅拌均匀，再加入4.5g碘，并分多次加入100g 1，2-二溴乙烷，加毕，缓慢升温至60～64℃，保温搅拌3～4小时后通入氯乙烯气体进行反应，在温度为60～64℃、持续通入氯乙烯气体条件下反应10～11小时后停止反应，降温至25～35℃，测定所得氯乙烯格氏试剂的浓度为3.30mol/L；
将反应液继续降温至-35～-25℃，加入42g氯化亚铜，再缓慢滴加280g R-环氧氯丙烷(氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.14∶1)，在滴加过程中保持温度为-35～-25℃，1～2小时滴毕，将反应液转移至200ml预冷至5～10℃的饱和氯化铵溶液中，用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至3～4，用150ml甲叔醚分三次萃取，合并有机相，依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为25～30℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得309.6g黄褐色粘稠液体，即(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，经高效液相色谱法检测其纯度为97.2％，收率为82.6％。
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，制得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入440ml纯净水和50g氰化钠，搅拌使溶解，再在温度为30～35℃条件下滴加82g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，滴毕，升温至40～45℃反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-氯-4-戊烯反应完全，将反应液降温至30～35℃，用600ml氯仿分三次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～40℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得66.6g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，经气相色谱法检测其纯度为99.7％，收率为90.2％。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与异丙醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制得化合物II-3；
在反应瓶中加入350ml无水异丙醇和62g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分甲醇，加入400ml水混合均匀，用600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃条件下蒸去溶剂，得74.8g褐色液体，即化合物II-3，经气相色谱法检测其纯度为93.1％，收率为72.7％。
d、将化合物II-3在咪唑/二氯甲烷混合溶剂中用苯甲酰氯进行羟基保护，制得化合物III-3；
在反应瓶中加入33g咪唑和50ml二氯甲烷，以及37g化合物II-3(咪唑与化合物II-3的摩尔比为2.5∶1)，搅拌至澄清，再滴加39.0g苯甲酰氯和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-3反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得56.7g淡黄色液体，即化合物III-3，经气相色谱法检测其纯度为89.3％，收率为91.6％。
e、将化合物III-3与酸性高锰酸钾进行氧化反应，制得化合物IV-3；
在反应瓶中加入46g高锰酸钾和163g丙酮，搅拌均匀，再加入163g水，搅拌均匀，降温至0～5℃，依次缓慢滴加35g冰醋酸和30g化合物III-3(高锰酸钾与化合物III-3的摩尔比为3.0∶1)，在滴加过程中保持温度为0～10℃，滴毕，室温下搅拌反应，用薄层色谱法监测反应进程至化合物III-3反应完全，在搅拌条件下向反应液中加入34g水和34g甲叔醚的混合液，静置分层，分别收集水相和有机相，水相用饱和氯化钠溶液稀释后，用70g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用200ml饱和氯化钠溶液分三次洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-3粗品；向所得粗品中加入70g水，再缓慢滴加饱和碳酸钾溶液调节pH至7～8，用70ml甲叔醚萃取，分别收集水相和有机相，水相用浓度为3mol/L的硫酸氢钾溶液调节pH至3～4后，用200g甲叔醚分三次萃取，合并所有有机相，用70ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得23.2g无色液体，即化合物IV-3，经高效液相色谱法检测其纯度为93.1％，收率为75.6％。
f、将化合物IV-3与氯甲酸甲酯在N-甲基吗啉/二氯甲烷混合溶剂中进行酰化反应，制得化合物V-3，再与甲基三苯基溴化磷在正丁基锂作用下进行Wittig反应，即得化合物I-3；
在反应瓶中加入200ml二氯甲烷和20g化合物IV-3，搅拌均匀，降温至-60～-70℃，依次滴加8.3g氯甲酸甲酯和7.6g N-甲基吗啉(N-甲基吗啉与化合物IV-3的摩尔比为1.2∶1)，在滴加过程中保持温度为-60～-70℃，滴毕，在相同温度条件下搅拌反应，至化合物IV-2用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-5～5℃，转移至100ml质量分数为5％的磷酸二氢钾溶液中，静置分层，收集有机相，用50ml水分三次洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得化合物V-3；
在另一反应瓶中加入300ml经无水处理的四氢呋喃以及52g甲基三苯基溴化膦，搅拌使溶解，通氮气进行保护，降温至-60～-55℃，滴加77ml浓度为2mol/L的正丁基锂正己烷溶液，再在快速搅拌条件下滴加全部所得化合物V-3，可见大量固体生成，在滴加过程中保持温度为-60～-55℃，滴毕，在温度为-60～-55℃条件下搅拌反应，至化合物V-3用高效液相色谱法检测其含量在1％以下时停止反应，将反应液升温至-35～-30℃，加入200ml甲叔醚，用质量分数为5％的柠檬酸溶液调节pH至6～7，静置分层，收集有机相，依次用50g饱和碳酸氢钠溶液和50g饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入30g硅胶及170ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液，室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用50ml正己烷和甲叔醚(体积比为1∶2)的混合液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，向残余物中加入13g正己烷，快速搅拌并加入少许晶种析晶，得13.0g白色晶体，即化合物I-3，经高效液相色谱法检测其纯度为95.8％，ee为99.0％，收率为34.5％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法，
R为C1～C10烷基，Y为羟基保护基，其特征在于：包括以下步骤：
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在催化剂作用下进行格氏反应，得(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，得通式II所示化合物；
d、将通式II所示化合物在碱性溶剂中进行羟基保护，得通式III所示化合物；
e、将通式III所示化合物与强氧化剂进行氧化反应，得通式IV所示化合物；
f、将通式IV所示化合物与氯甲酸甲酯在碱性溶剂中进行酰化反应，得通式V所示化合物；
g、将通式V所示化合物与甲基三苯基溴化磷在碱作用下进行Wittig反应，即得通式I所示化合物；
在化合物通式II～V中，R和Y的定义与化合物通式I中定义相同。
2.根据权利要求1所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述R为C1～C3烷基，Y为叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基。
3.根据权利要求1或2所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤a中在制备氯乙烯格氏试剂时还加入引发剂1，2-二溴乙烷。
4.根据权利要求1或2所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤a中所述催化剂为氯化亚铜，所述氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.10～0.15∶1。
5.根据权利要求1或2所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤d中所述碱性溶剂为咪唑和二氯甲烷的混合液。
6.根据权利要求5所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述咪唑与通式II所示化合物的摩尔比为1.5～2.5∶1。
7.根据权利要求1或2所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤e中所述强氧化剂为酸性高锰酸钾，所述高锰酸钾与通式III所示化合物的摩尔比为3.0～3.5∶1。
8.根据权利要求1或2所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤f中所述碱性溶剂为N-甲基吗啉和二氯甲烷的混合液。
9.根据权利要求8所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述N-甲基吗啉与通式IV所示化合物的摩尔比为1.0～1.5∶1。
10.根据权利要求1或2所述瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：步骤g中所述碱为正丁基锂。
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