CN104159884A - 通过使用水或多种酸作为添加剂的新型麦克尔加成反应制备化合物的方法 - Google Patents

通过使用水或多种酸作为添加剂的新型麦克尔加成反应制备化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备以化学式1表示的化合物的新方法，所述方法在以化学式2表示的麦克尔受体与以化学式3表示的化合物之间的麦克尔加成反应中使用水或多种酸作为添加剂。

Description

通过使用水或多种酸作为添加剂的新型麦克尔加成反应制备化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种通过使用水或多种酸作为添加剂的新型麦克尔加成反应制备式1的化合物的方法，所述式1的化合物可以用作药物、农用化学品、电子材料、液晶等的中间体。
背景技术
式1的化合物具有多种骨架及生物活性，因此，它被广泛的用作合成药物、农用化学品、电子材料或液晶材料等的中间体。
[式1]
其中，
A为R1-C(＝O)-、腈基、取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基、或者取代或未取代的C6-C10芳基磺酰基，其中R1选自氢；取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C6-C10芳香基；取代或未取代的5元至10元杂芳基；和取代或未取代的C1-C5烷氧基；或者当A与R3键合时，A和R3与它们所连接的碳原子一起形成被氧代(＝O)基团取代的饱和或不饱和的C6-C10环烷基，
R2、R3和R4独立地选自氢；取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的5元至10元杂芳基；取代或未取代的C1-C5烷氧基；腈基；和取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基，
R5和R6独立地选自氢；卤素(即，F、Cl、Br或I)；和取代或未取代的C1-C4烷基，
P1选自苄基、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
式1的化合物具有可以容易地被其它底物取代的酯骨架，因此，它有利地用于合成多种有机化合物。因此，已广泛研究制备式1的化合物的方法，而且有机合成化学家已开发多种合成方法并在许多文献中报导。
式1的化合物中，那些具有有机氟衍生物的化合物得到积极的研究，特别是在Itsumaro Kumadaki小组中(Setsnan大学，日本)。然而，在通过麦克尔加成反应对此类具有有机氟衍生物的化合物的合成中存在许多局限。可以说，此类局限中的第一个就是铜粉的过量使用(6当量或者更多)，第二个是相对长的反应时间(1-7小时)，最后一个是相对低的收率(20％至70％)。因此，使用常规反应大规模合成它们的时候，在成本、时间等方面可能存在问题[Chem.Pharm.Bull.，1999，47，1023；Chem.Pharm.Bull.，2000，48，1023；J.Fluorine Chem.，2003，121，105；J.Fluorine Chem.，2004，125，509]。
一个合成式1的化合物的已知实例为使用铜粉通过麦克尔加成反应使式2的化合物与式3的化合物反应的方法。
[式2]
[式3]
在上式中，A、R2-R6和P1与式1中所定义的相同，并且X为卤素(即，F、C1、Br或I)。
然而，简单使用铜粉的常规麦克尔加成反应具有需要相对长的反应时间和由于杂质的产生很难获得高收率等缺点。
【发明详述】
【技术目的】
本发明的目的是提供一种以高收率制备式1的化合物的新型方法。
【技术方案】
因此，本发明提供一种制备式1的化合物的新型方法。根据本发明，提供了一种制备式1的化合物的方法，其中将水或酸或其混合物加入到反应混合物中，以在铜粉的存在下通过式2的化合物与式3的化合物之间的麦克尔加成反应来制备式1的化合物。
[式1]
[式2]
[式3]
其中，
A为R1-C(＝O)-、腈基、取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基、或者取代或未取代的C6-C10芳基磺酰基，其中R1选自氢；取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的5元至10元杂芳基；和取代或未取代的C1-C5烷氧基；或者当A与R3键合时，A和R3与它们所连接的碳原子一起形成被氧代(＝O)基团取代的饱和或不饱和的C6-C10环烷基，
R2、R3和R4独立地选自氢；取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的5元至10元杂芳基；取代或未取代的C1-C5烷氧基；腈基；和取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基，
R5和R6独立地选自氢；卤素(即，F、Cl、Br或I)；和取代或未取代的C1-C4烷基，
P1选自苄基、甲基、乙基、异丙基和叔丁基，并且
X为卤素。
本文中所用的“烷基”是指具有1-10(或1-4)个碳原子的直链或支链碳链。特别地，其可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、异己基等。
并且，本文中所用的“环烷基”是指具有3-10个环碳原子的饱和的或部分不饱和的单碳环或多碳环结构。特别地，其可以包括环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基等。
并且，本文中所用的“芳基”是指具有6-10个环碳原子的芳族单碳环或多碳环结构。特别地，其可以包括苯基、萘基等。
并且，本文中所用的“杂芳基”是指具有5-10个环成员原子(包括1或2个作为杂原子的氧、氮或硫)的芳环结构。特别地，其可以包括呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯等。
并且，本文中所用的“烷氧基”是指连接有末端氧原子的具有1-5个碳原子的直链或支链碳链。特别地，其可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基等。
在本发明中，当A和R1-R6为被取代的基团时，意味着它们被一个或多个选自氯、碘、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，丁氧基和乙酰基的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，在上式1及式2中，A独立地为R1-C(＝O)-、腈基、取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基、或者取代或未取代的C6-C10芳基磺酰基，其中R1优选地选自氢；取代或未取代的C1-C5烷基；取代或未取代的C3-C6环烷基；取代或未取代的C6-C8芳基；取代或未取代的5元至8元杂芳基；和取代或未取代的C1-C5烷氧基；或者当A与R3键合时，A和R3与它们所连接的碳原子一起形成被氧代(＝O)基团取代的饱和或不饱和的C6-C10环烷基，并且
更优选地，R2、R3和R4独立地选自氢；取代或未取代的C1-C5烷基；取代或未取代的C3-C6环烷基；取代或未取代的C6-C8芳基；取代或未取代的5元至8元杂芳基；取代或未取代的C1-C5烷氧基；腈基；和取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基。
本发明的制备式1的化合物的方法的特征在于，使用水或多种酸作为添加剂，在铜粉的存在下通过式2的化合物与式3的化合物之间的麦克尔加成反应进行。在本发明的一个实施方案中，例如，可按照以下反应路线1制备式1的化合物。
[反应路线1]
在反应路线1中，
a为铜粉、添加剂(水或多种酸)、胺化合物和溶剂，并且，
A、R2、R3、R4、R5、R6、P1和X与上述定义的相同。
在本发明的制备式1的化合物的方法中，对铜粉的用量没有特别限制。考虑到一些条件，相对于1摩尔式2的化合物，铜粉的用量优选为1.0-6.0当量，更优选为2.0或更多当量。
在本发明的制备式1的化合物的方法中，使用水、多种酸或其混合物作为反应的特定添加剂。本发明中可用的酸可包括选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸；或者选自甲酸、乙酸、酒石酸等的有机酸，并且这些酸可单独使用或者以两种或更多种的组合使用。特别地，考虑到反应的稳定性、便利性等，优选使用水或乙酸作为添加剂。在本发明中，相对于1摩尔式2的化合物，水或酸的用量优选为0.1-6.0当量，更优选为0.1-1当量。
本发明的制备式1的化合物的方法可以在胺化合物存在下进行。在这种情况下，可以使用胺化合物如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺(TMPDA)、N，N，N’，N’N’-五甲基二乙烯三胺(PMDTA)、2-(二甲氨基)乙醚、N，N’-二甲基-2-(4-甲基-1-1-哌嗪基)乙胺等，但不限于此。相对于1摩尔式2的化合物，所述胺化合物的用量优选为0.1-6.0当量，更优选为0.1-1.0当量。在本发明的一个实施方案中，代表性地使用TMEDA。
在本发明的制备式1的化合物的方法中使用的溶剂为常规的有机溶剂，可以使用诸如乙腈、脂族腈、卤代脂肪烃(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)和环醚(例如，四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等)的溶剂，但不限于此。在本发明的一个实施方案中，代表性地使用四氢呋喃。
式2的化合物与式3的化合物之间进行的麦克尔加成反应可以在15℃至回流温度范围内的任意温度下进行。
尽管本发明的反应时间可以随反应物、溶剂的类型和量等而改变，但与在相同条件下的常规方法相比，本发明可以缩短反应时间。在通过TLC、1H NMR、HPLC、GC等方法证实所有的式2的化合物(原料)被消耗后，反应终止。如果反应终止，则减压蒸馏溶剂，随后可以通过诸如柱色谱法等常规方法分离和纯化式1的化合物。
【有益效果】
根据本发明，可以通过使用迄今尚未被尝试使用过的水或多种酸或其混合物作为添加剂来制备式1的化合物，与常规方法相比，本发明的方法可缩短反应时间并显著改善收率。因此，可以商业规模生产式1的化合物，其用作药物、农用化学品、电子材料及液晶等的中间体。
【发明实施方式】
在下文中，参考以下实施例(提供其以有助于理解本发明)，对本发明进行更详尽的描述。然而，本发明的范围不应以任何方式解释为局限于此。
实施例1：2，2-二氟戊二酸二乙酯的合成
将铜粉(700mg)和四氢呋喃(5.8mL)加入反应容器中，并在50℃下搅拌，向其中加入丙烯酸乙酯(0.50g)和溴二氟乙酸乙酯(2.53g)，随后向其中依次滴加TMEDA(0.29g)和乙酸(0.27g)。反应进行0.5小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得2，2-二氟戊二酸二乙酯(1.09g，收率97.4％)。
此外，除用水(0.10g)替代乙酸外，进行与上述相同的方法以获得2，2-二氟戊二酸二乙酯(1.08g，收率96.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37-2.49(m，2H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)。
实施例2：2，2-二氟-2-(3-氧代环己基)乙酸乙酯的合成
将铜粉(1.65g)和四氢呋喃(7.60mL)加入反应容器中，并在回流条件下搅拌，向其中加入2-环己烯-1-酮(0.50g)和溴二氟乙酸乙酯(0.28g)，随后向其中依次滴加TMEDA(0.30g)和乙酸(0.28g)。反应进行4小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得2，2-二氟-2-(3-氧代环己基)乙酯(1.12g，收率97.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，2.70-1.66(m，9H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例3：2，2-二氟-3-甲基-5-氧代庚酸乙酯的合成
将铜粉(1.94g)和四氢呋喃(7.4mL)加入反应容器中，并在回流条件下搅拌，向其中加入4-己烯-3-酮(0.50g)和溴二氟乙酸乙酯(2.59g)，随后向其中依次滴加TMEDA(0.30g)和乙酸(0.28g)。反应进行1小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得2，2-二氟-3-甲基-5-氧代庚酸乙酯(1.04g，收率91.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.77(dd，J＝17.7，4.0Hz，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例4：2，2-二氟-5-氧代己酸乙酯的合成
将铜粉(0.48g)和四氢呋喃(5.21mL)加入反应容器中，并在室温下搅拌，向其中加入甲基乙烯基酮(0.25g)和溴二氟乙酸乙酯(1.14mL)，随后向其中依次滴加TMEDA(0.21g)和乙酸(0.19g)。反应进行1小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得2，2-二氟-5-氧代己酸乙酯(0.63g，收率91.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，2.69(t，J＝7.9Hz，2H)，2.43-2.31(m，2H)，2.19(s，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5：4-氰基-2，2-二氟丁酸乙酯的合成
将铜粉(1.26g)和四氢呋喃(13.8mL)加入反应容器中，并在室温下搅拌，向其中滴加丙烯腈(0.50g)和溴二氟乙酸乙酯(4.78g)，随后向其中依次加入TMEDA(0.55g)和乙酸(0.51g)。反应进行1小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得4-氰基-2，2-二氟丁酸乙酯(1.52g，收率91.1％)。
此外，除用水(0.17g)替代乙酸外，进行与上述相同的方法以获得4-氰基-2，2-二氟丁酸乙酯(1.48g，收率88.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48(m，2H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例6：2，2-二氟-3-甲基-5-氧代戊酸乙酯的合成
将铜粉(1.81g)和四氢呋喃(10.4mL)加入反应容器中，并在回流条件下搅拌，向其中滴加巴豆醛(0.50g)和溴二氟乙酸乙酯(3.62g)，随后向其中依次加入TMEDA(0.41g)和乙酸(0.39g)。反应进行1小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得2，2-二氟-3-甲基-5-氧代戊酸乙酯(0.79g，收率57.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，4.34(1，J＝7.0Hz，2H)，3.02-2.87(m，1H)，2.84(dd，J＝18.0，4.0Hz，1H)，2.46(ddd，J＝18.0，8.8，2.6Hz，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)。
在本实施例中，与现有技术(J.Fluorine Chem.，2003，121，105)的收率(23％)及反应时间(3小时)相比，实现了34％的收率改善并且反应时间缩短2小时。
实施例7：2，2-二氟-5-氧代-3-苯基己酸乙酯的合成
将铜粉(0.32g)和四氢呋喃(10.4mL)加入反应容器中，并在回流条件下搅拌，向其中滴加查耳酮(0.50g)和溴二氟乙酸乙酯(1.22g)，随后向其中依次加入TMEDA(0.14g)和乙酸(0.13g)。反应进行1小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得2，2-二氟-5-氧代-3-苯基己酸乙酯(833mg，收率34.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.92(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，4.36-4.24(m，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.67(s，1H)，3.65(d，J＝2.4Hz，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。
在本实施例中，与现有技术(J.Fluorine Chem.，2003，121，105)的收率(23％)相比，实现11.8％的收率改善。本实施例的反应时间(1小时)与现有技术相同。然而，现有技术需要将反应物搅拌1小时然后向其中加入TMEDA的步骤，而本发明不需要这样的步骤，因此实质上可进一步缩短总的反应时间。
实施例8：2，2-二氟-4-(苯磺酰基)-丁酸乙酯的合成
将铜粉(0.40g)和四氢呋喃(4.40mL)加入反应容器中，并在50℃下搅拌，向其中滴加苯基乙烯基砜(0.50g)和溴二氟乙酸乙酯(1.51g)，随后向其中依次加入TMEDA(0.17g)和乙酸(0.16g)。反应进行1小时，然后结束。向所得混合物中加入10％氯化铵水溶液，并将所得混合物用硅藻土垫过滤来去除铜残渣，并用甲基叔丁基醚萃取来获得2，2-二氟-4-(苯磺酰基)-丁酸乙酯(0.74g，收率85.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-9.96(m，2H)，7.80(tt，J＝7.0Hz，2H)，7.72-7.65(m，2H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，3.57-3.48(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。

Claims (7)

1.制备式1的化合物的方法，其中将水或酸或其混合物加入反应混合物中，以在铜粉的存在下通过式2的化合物与式3的化合物之间的麦克尔加成反应来制备式1的化合物：
[式1]
[式2]
[式3]
其中，
A为R1-C(＝O)-、腈基、取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基、或者取代或未取代的C6-C10芳基磺酰基，其中R1选自氢；取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的5元至10元杂芳基；和取代或未取代的C1-C5烷氧基；或者当A与R3键合时，A和R3与它们所连接的碳原子一起形成被氧代(＝O)基团取代的饱和或不饱和的C6-C10环烷基，
R2、R3和R4独立地选自氢；取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C6-C10芳基；取代或未取代的5元至10元杂芳基；取代或未取代的C1-C5烷氧基；腈基；和取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基，
R5和R6独立地选自氢；卤素(即，F、Cl、Br或I)；和取代或未取代的C1-C4烷基，
P1选自苄基、甲基、乙基、异丙基和叔丁基，并且
X为卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
A为R1-C(＝O)-、腈基、取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基、或者取代或未取代的C6-C10芳基磺酰基，其中R1选自氢；取代或未取代的C1-C5烷基；取代或未取代的C3-C6环烷基；取代或未取代的C6-C8芳基；取代或未取代的5元至8元杂芳基；和取代或未取代的C1-C5烷氧基；或者当A与R3键合时，A和R3与它们所连接的碳原子一起形成被氧代(＝O)基团取代的饱和或不饱和的C6-C10环烷基，并且
R2、R3和R4独立地选自氢；取代或未取代的C1-C5烷基；取代或未取代的C3-C6环烷基；取代或未取代的C6-C8芳基；取代或未取代的5元至8元杂芳基；取代或未取代的C1-C5烷氧基；腈基；和取代或未取代的C1-C10烷基磺酰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中相对于1摩尔式2的化合物，所述铜粉的用量为1.0-6.0当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸为选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸；选自甲酸、乙酸和酒石酸的有机酸；或者它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中相对于1摩尔式2的化合物，所述水或酸的用量为0.1-6.0当量。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在式2的化合物与式3的化合物的反应期间，进一步将胺化合物加入到反应混合物中。
7.根据权利要求6所述的方法，其中相对于1摩尔式2的化合物，四甲基乙二胺的用量为0.1-6当量。
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