CN102212082B - 瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了“瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法”属于化学药物合成领域。瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物(R为烷基，Y为羟基保护基)的制备方法，以R-环氧氯丙烷为起始原料，经格氏反应、氰化钠亲核取代反应、醇解反应、羟基保护、加成反应、氧化反应、Wittig反应，制得通式I所示化合物。本发明方法条件简单，无高温高压反应，所用原料、催化剂、氧化剂均容易购买，且工艺稳定，产物收率较高，没有产生大量的三废，对环境污染小，很适合工业化大规模生产。

Description

瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的药物中间体及其制备方法，特别涉及瑞舒伐他汀钙一个重要中间体的新的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin calcium)，化学名为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(2∶1)，适用于原发性高胆固醇血症(II a型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(II b型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-胆固醇。也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，可单独使用或配合节食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。由于其具有高效、低毒、副作用小等优点，备受人们的青睐，有着广阔的应用前景。其化学结构式如下：
本专利中所描述的(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体。
PCT专利申请WO2006091771中公开了以(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Y为羧基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基)：
但是，该方法要求羧基保护基团Y必须是较大的基团，以增加其所保护的酯基的稳定性，提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团Y为甲基等较小的基团，将极大地增加单甲酯水解的难度，单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。因此，该方法制备成本较高，不适于工业化大规模生产。
文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994)公开了以酸酐化合物为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Me为甲基，Et为乙基)：
但是，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵，且第一步反应产物收率低，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法，该方法简单易控，收率高，纯度好，相对成本低。
瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备方法，
包括如下步骤：由通式V所示化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制得；其中R为烷基，Y为羟基保护基，X为卤素原子。
优选：R为C1～C3烷基，Y为叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基，X为氯、溴或碘。
所述碱性条件为反应液中加入有碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物。优选：碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钙或其混合物。
所述通式V所示化合物采用如下方法制得：由通式IV所示化合物在氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下，于溶剂A中选择性氧化羟基得到。
所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
所述氮氧自由基为2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化合物。
所述选择性氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠。
所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
所述通式IV所示化合物采用如下方法制得：将通式III所示化合物与卤代试剂在溶剂B中发生卤代反应而制得。
所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
所述卤代反应的温度为-10～50℃。
所述通式III所示化合物的制备包括以下步骤：
a、将卤代乙烯与金属镁反应制得卤代乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在催化剂作用下进行格氏反应，得(2R)-1-卤代-2-羟基-4-戊烯化合物；
b、将(2R)-1-卤代-2-羟基-4-戊烯化合物与氰化钠进行亲核取代反应，得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯化合物；
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯化合物与醇通过酸催化作用进行醇解反应，得通式II所示化合物；
d、将通式II所示化合物在碱性溶剂中进行羟基保护，得通式III所示化合物。
步骤a中所述催化剂为氯化亚铜，碘化亚铜，氰化亚铜，所述催化剂与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.10～0.15∶1。
步骤d中所述碱性溶剂为咪唑和有机溶剂的混合液。
所述咪唑与通式II所示化合物的摩尔比为1.5～2.5∶1。
通式V化合物，式V为
其中：
X代表卤素原子；
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
优选：其中X为Br，Y为TBS保护基团，R为甲基，即式VII所示化合物。
通式IV化合物，式IV为：
式中
X代表卤素原子；
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
优选：其中X为Br，Y为TBS保护基团，R为甲基，即式VI所示化合物：
本发明的有益效果在于：本发明的瑞舒伐他汀钙中间体即通式I所示化合物的制备采用了完全不同于现有技术的合成方法制得，该方法条件简单，无高温高压反应，所用原料、催化剂、氧化剂均容易购买，且工艺稳定，产物收率较高，没有产生大量的三废，对环境污染小，很适合工业化大规模生产。
在制备过程中，还得到两种新的化合物，通式IV和通式V，该两个新的化合物是实现本发明制备方法过程中重要的中间体。
具体实施例
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1：化合物I-1(通式I中R为Me，Y为TBS)的制备
a、将氯乙烯与金属镁反应制得氯乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在氯化亚铜催化下进行格氏反应，制备(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入2700ml经无水处理的四氢呋喃和216g镁粉，搅拌均匀，再加入4.5g碘，100g 1，2-二溴乙烷，加毕，缓慢升温至60～64℃，保温搅拌3～4小时后通入氯乙烯气体进行反应，在温度为60～64℃、持续通入氯乙烯气体条件下反应10～11小时后停止反应，降温至25～35℃，测定所得氯乙烯格氏试剂的浓度为3.34mol/L；
将反应液继续降温至-35～-25℃，加入30g氯化亚铜，再缓慢滴加280gR-环氧氯丙烷(氯化亚铜与R-环氧氯丙烷的摩尔比可在0.10-0.15∶1之间)，在滴加过程中保持温度为-35～-25℃，1～2小时滴毕，将反应液转移至200ml预冷至5～10℃的饱和氯化铵溶液中，用浓度为3mol/L的盐酸溶液调节pH至3～4，用150ml甲叔醚分三次萃取，合并有机相，依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为25～30℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得306.9g黄褐色粘稠液体，即(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，经高效液相色谱法检测其纯度为97.4％，收率为81.9％。
b、将(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯与氰化钠进行亲核取代反应，制备(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯；
在反应瓶中加入440ml纯净水和50g氰化钠，搅拌使溶解，再在温度为30～35℃条件下滴加82g(2R)-1-氯-2-羟基-4-戊烯，滴毕，升温至40～45℃反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-氯-4-戊烯反应完全，将反应液降温至30～35℃，用600ml氯仿分三次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，30g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～40℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得66.6g褐色液体，即(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯，经气相色谱法检测其纯度为99.7％，收率为90.2％。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与甲醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制备化合物II-1；
在反应瓶中加入300ml无水甲醇和62g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯(GC：99.7％)，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分甲醇，加入400ml水混合均匀，用600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃条件下蒸去溶剂，得70.9g褐色液体，即化合物II-1，HPLC为91.0％，收率为80.5％。
d、化合物III-1的制备；
在反应瓶中加入33.4g咪唑和50ml二氯甲烷，以及37g化合物II-1(HPLC：91.0％，咪唑与化合物II-1的摩尔比可在1.5-2.5∶1之间)，搅拌至澄清，再滴加46.4g TBSCl和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-1反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得63.1g淡黄色液体，即化合物III-1，经气相色谱法检测其纯度为88.1％，收率为92.1％。
e、化合物IV-1的制备
向1L反应瓶中加入17.6g(GC：88.1％)化合物III-1和250ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入10.9gN-氯代丁二酰亚胺，加毕，体系于40～50℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-1粗品21.3g，气相色谱纯度(GC)为86.6％，收率98.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.31～4.35(m，1H)，δ3.90～4.10(m，1H)，δ3.66(s，3H)，δ3.36～3.46(m，2H)，δ2.54～2.59(m，2H)，δ1.75～1.81(m，2H)，δ0.86(s，9H)，δ0.09(s，3H)，δ0.07(s，3H)
f、化合物V-1的制备
向500ml反应瓶中加入21.3g(GC：86.6％)化合物IV-1，0.2g四丁基溴化铵，0.4g溴化钾和0.2gTEMPO，再加入150ml正己烷，将体系冷却至-10～10℃后加入35ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入120g次氯酸钠，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得20.5g浅黄色液体化合物V-1，气相色谱纯度(GC)为70.0％，收率78.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.52～4.60(m，1H)，δ4.12(s，2H)，δ3.65(s，3H)，δ2.72～2.89(m，2H)，δ2.44～2.58(m，2H)，δ0.82(s，9H)，δ0.06(s，3H)，δ0.04(s，3H)
g、化合物I-1的制备
向500ml反应瓶中加入20.5g(GC：70.0％)化合物V-1，26.0g三苯基膦，18.2g碳酸钾和61.5ml DMF，体系在20～30℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-1反应完全)，向体系加入100ml水将固体溶解，再用100ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-1，加入50g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得7.9g化合物I-1，HPLC纯度：96.5％，ee值：99.7％，收率30.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46～7.70(m，15H)，δ4.54～4.59(m，1H)，δ3.67(s，3H)，δ2.73～2.77(m，1H)，δ2.59～2.63(m，1H)，δ2.45～2.55(m，2H)，δ0.83(s，9H)，δ0.03～0.06(m，6H)。
MS：m/z＝535.5[M+H]+
实施例2：化合物I-2(通式I中R为异丙基，Y为Bn)的制备
步骤a、b与实施例1中的a、b相同。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与异丙醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制备化合物II-2；
在反应瓶中加入300ml无水异丙醇和62g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯(GC：99.4％)，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去约2/3的异丙醇，加入400ml水混合均匀，用600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100g无水硫酸钠干燥，再在温度为30～40℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得84.7g褐色液体，即化合物II-2，HPLC为91.6％，收率为81.3％。
d、化合物III-2的制备；
在反应瓶中加入26.3g咪唑和40ml二氯甲烷，以及35g化合物II-2(HPLC：91.6％)，搅拌至澄清，再滴加31g苄基氯和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-2反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得52.3g淡黄色液体，即化合物III-2，GC为86.5％，收率为92.6％。
e、化合物IV-2的制备
向1L反应瓶中加入15g(GC：86.5％)化合物III-2和200ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入10gN-氯代丁二酰亚胺，加毕，体系于25～35℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-2粗品17.6g，气相色谱纯度(GC)为87.1％，收率98.2％。
f、化合物V-2的制备
向500ml反应瓶中加入18g(GC：87.1％)化合物IV-2，0.2g四丁基氯化铵，0.4g溴化钾和0.2gTEMPO，再加入150ml正己烷，将体系冷却至-10～10℃后加入35ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入100g次氯酸钠，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得16.8g浅黄色液体化合物IV-2，气相色谱纯度(GC)为72.2％，收率78.0％。
g、化合物I-2的制备
向500ml反应瓶中加入18g(GC：72.2％)化合物V-2，26.0g三苯基膦，18.2g碳酸钾和61.5ml甲醇，体系在-10～10℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-2反应完全)，向体系加入100ml水将固体溶解，再用100ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-2，加入40g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得7.44g化合物I-2，HPLC纯度：97.1％，ee值：99.8％，收率32.3％。
MS：m/z＝539.7[M+H]+
实施例3：化合物I-3(通式I中R为异丙基，Y为Bz)的制备
步骤a、b与实施例1中的a、b相同，步骤c与实施例2中的c相同。
d、化合物III-3的制备；
在反应瓶中加入34g咪唑和50ml二氯甲烷，以及37g化合物II-2(HPLC：93.1％)，搅拌至澄清，再滴加39.0g苯甲酰氯和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-3反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得56.7g淡黄色液体，即化合物III-3，经气相色谱法检测其纯度为89.5％，收率为91.7％。
e、化合物IV-3的制备；
向1L反应瓶中加入17.2g(GC：89.5％)化合物III-3和200ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入10gN-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于30～40℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-3粗品23.2g，气相色谱纯度(GC)为87.6％，收率97.6％。
f、化合物V-3的制备
向500ml反应瓶中加入21.3g(GC：87.6％)化合物IV-3，0.4g苄基三乙基氯化铵，0.3gTEMPO，0.4g溴化钾，再加入150ml正己烷，将体系冷却至-10～10℃后加入35ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入130g次氯酸钠，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得19.7g浅黄色液体化合物V-3，气相色谱纯度(GC)为72.8％，收率77.2％。
g、化合物I-3的制备
向500ml反应瓶中加入21.5g(GC：72.8％)化合物V-3，26.0g三苯基膦，18.2g碳酸钾和61.5mlDMF，体系在-10～20℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-3反应完全)，向体系加入100ml水将固体溶解，再用100ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-3，加入60g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得7.5g化合物I-3，HPLC纯度：97.6％，ee值：99.8％，收率31.4％。
MS：m/z＝553.5[M+H]+
实施例4：化合物I-4(通式I中R为乙基，Y为Bz)的制备
步骤a、b与实施例1中的a、b相同。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与乙醇在干燥的氯化氢气体作用下进行醇解反应，制得化合物II-3；
在反应瓶中加入350ml无水乙醇和62g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯(GC：99.6％)，搅拌均匀，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分乙醇，加入400ml水混合均匀，用600g氯仿分三次萃取，合并有机相，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得68.7g褐色液体，即化合物II-3，HPLC为93.5％，收率为73.1％。
d、化合物III-4的制备；
在反应瓶中加入12.7g咪唑和50ml二氯甲烷，以及35g化合物II-3(HPLC：93.5％)，搅拌至澄清，再滴加39.0g苯甲酰氯和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-3反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得55.3g淡黄色液体，即化合物III-3，经气相色谱法检测其纯度为89.9％，收率为91.6％。
e、化合物IV-4的制备；
向1L反应瓶中加入16g(GC：89.9％)化合物III-4和200ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～10℃，再分批加入9gN-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于20～30℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-4粗品22.0g，气相色谱纯度(GC)为88.1％，收率98.2％。
f、化合物V-4的制备
向500ml反应瓶中加入20g(GC：88.1％)化合物IV-4，0.3g四丁基硫酸氢铵，0.4g溴化钾，再加入150ml正己烷，将体系冷却至-10～10℃后加入35ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入115g次氯酸钠，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得18.6g浅黄色液体化合物V-4，气相色谱纯度(GC)为72.4％，收率77.0％。
g、化合物I-4的制备
向500ml反应瓶中加入21g(GC：72.4％)化合物IV-4，26.0g三苯基膦，18.2g碳酸钾和61.5ml二氯甲烷，体系在15～30℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物IV-4反应完全)，向体系加入100ml水将固体溶解，再用100ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-4，加入60g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得7.2g化合物I-4，HPLC纯度：97.5％，ee值：99.8％，收率30.7％。
MS：m/z＝539.4[M+H]+
实施例5：化合物I-1的制备
步骤a、b、c、d与实施例1中的a、b、c、d相同。
e、化合物IV-5的制备；
在反应瓶中加入22.1g(GC：90.5％)化合物III-1和280ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入20.6g N-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于-10～0℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-5粗品30.1g，气相色谱纯度(GC)为86.8％，收率95.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.31～4.35(m，1H)，δ3.95～4.05(m，1H)，δ3.66(s，3H)，3.36～3.46(m，2H)，δ3.22and 2.95(2×d，1H)，δ2.54～2.59(m，2H)，δ1.75～1.81(m，2H)，δ0.86，(s，9H)，δ0.09(m，6H)
f、化合物V-5的制备
向500ml反应瓶中加入34.6g(GC：86.8％)化合物IV-5，0.3g三辛基甲基氯化铵，0.4gTEMPO，0.5g溴化钾和，再加入250ml二氯甲烷，将体系冷却至-10～10℃后加入57ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入100g次氯酸钠，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得28.5g浅黄色液体化合物V-5，气相色谱纯度(GC)为75.0％，收率72.1％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ4.50～4.53(m，1H)，δ3.87(s，2H)，δ3.62(s，3H)，δ2.80～2.89(m，2H)，δ2.43～2.51(m，2H)，δ0.79(s，9H)，δ0.017(d，J＝5.5，6H)
[α]D20＝-4.6(c＝1.0，C2H5OH)；
g、化合物I-1的制备
向500ml反应瓶中加入30g(GC：75.0％)化合物V-5，26.9g三苯基膦，18.6g碳酸钾和75ml二氯甲烷，体系在-10～10℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-5反应完全)，向体系加入150ml水将固体溶解，再用150ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-1，加入50g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得9.0g化合物I-1，HPLC纯度：98.2％，ee值：97.9％，收率25.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46～7.70(m，15H)，δ4.54～4.59(m，1H)，δ3.67(s，3H)，δ2.73～2.77(m，1H)，δ2.59～2.63(m，1H)，δ2.45～2.55(m，2H)，δ0.83(s，9H)，δ0.03～0.06(m，6H)。
MS：m/z＝535.5[M+H]+
实施例6：化合物I-1(通式I中R为甲基，Y为TBS)的制备
步骤a、b、c、d与实施例1中的a、b、c、d相同。
e、化合物IV-6的制备；
在反应瓶中加入15.6g(GC：89.6％)化合物III-1和220ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入14.0g N-碘代丁二酰亚胺，加毕，体系于-5～5℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-6粗品22.6g，气相色谱纯度(GC)为87.2％，收率90.9％。
f、化合物V-6的制备
向500ml反应瓶中加入22.9g(GC：87.2％)化合物IV-6，0.2g四丁基溴化铵，0.35gTEMPO，0.3g溴化钾和，再加入160ml二氯甲烷，将体系冷却至-10～10℃后加入38ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入110g次氯酸钠，滴加时保持温度在-20～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得20.7g浅黄色液体化合物V-6，气相色谱纯度(GC)为72.7％，收率75.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.50～4.58(m，1H)，δ3.82(s，2H)，δ3.65(s，3H)，δ2.92～2.95(m，2H)，δ2.43～2.57(m，2H)，δ0.82(s，9H)，δ0.038～0.075(m，6H)。
g、化合物I-1的制备
向500ml反应瓶中加入20.6g(GC：72.7％)化合物V-6，15.7g三苯基膦，10.4g碳酸钾和50ml二氯甲烷，体系在10～27℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-6反应完全)，向体系加入100ml水将固体溶解，再用100ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-1，加入60g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得5.0g化合物I-1，HPLC纯度：97.4％，ee值：96.8％，收率23.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46～7.70(m，15H)，δ4.54～4.59(m，1H)，δ3.67(s，3H)，δ2.73～2.77(m，1H)，δ2.59～2.63(m，1H)，δ2.45～2.55(m，2H)，δ0.83(s，9H)，δ0.03～0.06(m，6H)。
MS：m/z＝535.5[M+H]+
实施例7：化合物I-1(通式I中R为甲基，Y为TBS)的制备
步骤a、b、c、d与实施例1中的a、b、c、d相同。
e、化合物IV-6的制备；
在反应瓶中加入18.3g(GC：87.4％)化合物III-1和250ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入16.0g N-碘代丁二酰亚胺，加毕，体系于15～25℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-6粗品26.1g，气相色谱纯度(GC)为88.4％，收率92.6％。
f、化合物V-6的制备
向500ml反应瓶中加入19.2g(GC：88.4％)化合物IV-6，0.14g四丁基氯化铵，0.4gTEMPO，0.25g溴化钾，再加入160ml二氯甲烷，将体系冷却至-10～10℃后加入38ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入120g NaClO2，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得17.5g浅黄色液体化合物V-6，气相色谱纯度(GC)为73.2％，收率76.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.50～4.58(m，1H)，δ3.82(s，2H)，δ3.65(s，3H)，δ2.92～2.95(m，2H)，δ2.43～2.57(m，2H)，δ0.82(s，9H)，δ0.038～0.075(m，6H)。
g、化合物I-1的制备
向500ml反应瓶中加入16.6g(GC：73.2％)化合物V-6，12.8g三苯基膦，8.4g碳酸钾和57.5ml二氯甲烷，体系在-10～10℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-6反应完全)，向体系加入95ml水将固体溶解，再用95ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-4，加入50g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得4.9g化合物I-4，HPLC纯度：97.6％，ee值：98.5％，收率28.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46～7.70(m，15H)，δ4.54～4.59(m，1H)，δ3.67(s，3H)，δ2.73～2.77(m，lH)，δ2.59～2.63(m，1H)，δ2.45～2.55(m，2H)，δ0.83(s，9H)，80.03～0.06(m，6H)。
MS：m/z＝535.5[M+H]+
实施例8：化合物I-4(通式I中R为乙基，Y为Bz)的制备
步骤a、b与实施例1中的a、b相同。
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯与乙醇在浓硫酸作用下进行醇解反应，制得化合物II-3；
在反应瓶中加入250ml无水乙醇和45.0g(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯(GC：98.7％)，搅拌均匀，加入60.0g浓硫酸，室温下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为1∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯反应完全，将反应液在温度为35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去部分乙醇，加入285ml水混合均匀，用430g氯仿分三次萃取，合并有机相，用145ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，70g无水硫酸钠干燥，再在温度为45℃条件下蒸去溶剂，得54.2g褐色液体，即化合物II-3，HPLC为93.2％，收率为79.5％。
d、化合物III-4的制备；
在反应瓶中加入33.0g咪唑和50ml乙酸乙酯，以及35.8g化合物II-3(HPLC：93.2％)，搅拌至澄清，再滴加37.9g苯甲酰氯和70ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-3反应完全，将反应液转移至100ml水中，用150g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得56.4g淡黄色液体，即化合物III-4，经气相色谱法检测其纯度为90.6％，收率为93.2％。
e、化合物IV-4的制备；
在反应瓶中加入16.0g(GC：90.6％)化合物III-4和200ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入11.3g N-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于0～10℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-4粗品21.4g，气相色谱纯度(GC)为86.9％，收率93.5％。
f、化合物V-4的制备
向500ml反应瓶中加入20.5g(GC：86.9％)化合物IV-4，0.16g四丁基溴化铵，0.5gTEMPO，0.29g溴化钾，再加入150ml二氯甲烷，将体系冷却至-10～10℃后加入33.4ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入110g NaClO2，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得19.0g浅黄色液体化合物V-4，气相色谱纯度(GC)为72.6％，收率78.0％。
g、化合物I-4的制备
向500ml反应瓶中加入17.9g(GC：72.6％)化合物V-4，15.3g三苯基膦，10.1g碳酸钾和50mlDMF，体系在35～50℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-4反应完全)，向体系加入85ml水将固体溶解，再用85ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-4，加入55g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得6.2g化合物I-4，HPLC纯度：97.8％，ee值：98.2％，收率30.4％。
MS：m/z＝539.4[M+H]+
实施例9：化合物I-5(通式I中R为Me，Y为Bz)的制备
步骤a、b、c与实施例1中的a、b、c相同。
d、化合物III-1的制备；
在反应瓶中加入55.3g咪唑和80ml丙酮，以及58.0g化合物II-1(HPLC：91.8％)，搅拌至澄清，再滴加60.2g苯甲酰氯和110ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-1反应完全，将反应液转移至155ml水中，用240g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用155ml饱和碳酸氢钠溶液和155ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得97.0g淡黄色液体，即化合物III-1，经气相色谱法检测其纯度为90.7％，收率为92.2％。
e、化合物IV-7的制备；
在反应瓶中加入19.5g(GC：90.7％)化合物III-1和230ml正己烷，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入18.4g N-碘代丁二酰亚胺，加毕，体系于10～20℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-7粗品30.2g，气相色谱纯度(GC)为89.3％，收率96.4％。
f、化合物V-7的制备
向500ml反应瓶中加入22.0g(GC：89.4％)化合物IV-7，0.16g四丁基溴化铵，0.4gTEMPO，0.30g溴化钾，再加入160ml正己烷，将体系冷却至-10～10℃后加入37ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入100g NaClO2，滴加时保持温度在10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得19.1g浅黄色液体化合物V-7，气相色谱纯度(GC)为77.4％，收率75.9％。
g、化合物I-5的制备
向500ml反应瓶中加入18.6g(GC：77.4％)化合物V-7，15.5g三苯基膦，10.2g碳酸钾和56.6ml正己烷，体系在30～45℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-7反应完全)，向体系加入95ml水将固体溶解，再用95ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-5，加入50g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得5.9g化合物I-5，HPLC纯度：98.3％，ee值：98.8％，收率29.5％。
MS：m/z＝524.1[M+H]+
实施例10：化合物I-6(通式I中R为乙基，Y为TBS)的制备
步骤a、b与实施例1中的a、b相同，步骤c与实施例4中的c相同。
d、化合物III-4的制备；
在反应瓶中加入42.3g咪唑和65ml乙酸乙酯，以及45.5g化合物II-3(HPLC：94.1％，咪唑与化合物II-3的摩尔比为2.3∶1)，搅拌至澄清，再滴加59.0g叔丁基二甲基氯硅烷和90ml二氯甲烷的混合液，滴毕，在温度为25～30℃条件下搅拌反应，用薄层色谱法(展开剂为体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液)监测反应进程至化合物II-3反应完全，将反应液转移至130ml水中，用190g二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用130ml饱和碳酸氢钠溶液和130ml饱和氯化钠溶液洗涤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得75.5g淡黄色液体，即化合物III-5，经气相色谱法检测其纯度为89.6％，收率为91.7％。
e、化合物IV-8的制备；
在反应瓶中加入13.4g(GC：89.6％)化合物III-5和195ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入9.0g N-溴代丁二酰亚胺，加毕，体系于25～35℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-8粗品17.7g，气相色谱纯度(GC)为88.4％，收率96.2％。
f、化合物V-8的制备
向500ml反应瓶中加入17.6g(GC：88.4％)化合物IV-8，0.14g四丁基溴化铵，0.4gTEMPO，0.25g溴化钾，再加入130mlDMF，将体系冷却至-10～10℃后加入30ml碳酸氢钠溶液，搅拌下缓慢滴入110g NaClO2，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得17.1g浅黄色液体化合物V-8，气相色谱纯度(GC)为71.8％，收率79.5％。
g、化合物I-6的制备
向500ml反应瓶中加入16.7g(GC：71.8％)化合物V-8，13.7g三苯基膦，9.0g碳酸钾和45ml氯仿，体系在-10～10℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-8反应完全)，向体系加入85ml水将固体溶解，再用85ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-6，加入55g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得5.0g化合物I-6，HPLC纯度：98.3％，ee值：96.7％，收率26.4％。
1H NMR(300MHz，CDC13)：δ7.45～7.69(m，15H)，δ4.52～4.59(m，1H)，δ4.11～4.14(m，2H)，δ2.70～2.76(m，1H)，δ2.60～2.63(m，1H)，δ2.45～2.55(m，2H)，δ1.20(t，3H)，δ0.84(s，9H)，δ0.03～0.07(m，6H)。
MS：m/z＝549.3[M+H]+
实施例11：化合物I-4(通式I中R为乙基，Y为Bz)的制备
步骤a、b与实施例1中的a、b相同，步骤c、d与实施例4中的c、d相同。
e、化合物IV-9的制备；
在反应瓶中加入18.9g(GC：90.1％)化合物III-4和280ml丙酮，完全溶解后将体系降温至0～15℃，再分批加入16.8g N-碘代丁二酰亚胺，加毕，体系于15～25℃保温反应，取样点板跟踪至反应结束(TLC监控原料消失)。再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下蒸去溶剂，得淡黄色液体，即化合物IV-9粗品28.9g，气相色谱纯度(GC)为87.3％，收率95.8％。
f、化合物V-9的制备
向500ml反应瓶中加入21.8g(GC：87.3％)化合物IV-9，0.15g四丁基溴化铵，0.4gTEMPO，0.28g溴化钾和0.07g NaClO2，再加入155ml二氯甲烷，将体系冷却至-10～10℃后加入36.5ml碳酸氢钠溶液(3％)，搅拌下缓慢滴入10g双氧水，滴加时保持温度在-10～20℃，滴加毕，体系于-10～10℃保温反应。反应结束，加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水洗涤后分出水相，有机相用适量的水、饱和食盐水依次洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得19.6g浅黄色液体化合物V-9，气相色谱纯度(GC)为73.9％，收率76.4％。
g、化合物I-4的制备
向500ml反应瓶中加入18.5g(GC：73.9％)化合物V-9，14.2g三苯基膦，9.3g碳酸钾和60ml乙腈，体系在30～45℃反应。GC中控，待反应完毕(化合物V-9反应完全)，向体系加入95ml水将固体溶解，再用95ml×3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再在温度为30～35℃、真空度为250～350Pa条件下浓缩得油状物化合物I-4，加入50g乙酸乙酯/石油醚(2∶1)析晶，过滤，烘干得4.5g化合物I-4，HPLC纯度：97.4％，ee值：95.8％，收率23.2％。
MS：m/z＝539.4[M+H]+
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (26)

1.瑞舒伐他汀钙中间体即通式Ⅰ所示化合物的制备方法，
包括如下步骤：由通式Ⅴ所示化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制得；其中R为烷基，Y为羟基保护基，X为卤素原子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述R为C1～C3烷基，Y为叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基，X为氯、溴或碘。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述碱性条件为反应液中加入有碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述碱为碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钙或其混合物。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述通式Ⅴ所示化合物采用如下方法制得：由通式IV所示化合物在氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下，于溶剂A中选择性氧化羟基得到,
所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述氮氧自由基为2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法，所述选择性氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠。
8.根据权利要求5所述的制备方法，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
9.根据权利要求5所述的制备方法，所述通式IV所示化合物采用如下方法制得：将通式III所示化合物与卤代试剂在溶剂B中发生卤代反应而制得，
所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述卤代反应的温度为-10～50℃。
11.根据权利要求9所述的制备方法，所述通式III所示化合物的制备包括以下步骤：
a、将卤代乙烯与金属镁反应制得卤代乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在催化剂作用下进行格氏反应，得(2R)-1-卤代-2-羟基-4-戊烯化合物；
b、将(2R)-1-卤代-2-羟基-4-戊烯化合物与氰化钠进行亲核取代反应，得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯化合物；
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯化合物与醇通过酸催化作用进行醇解反应，得通式II所示化合物；
d、将通式II所示化合物在碱性溶剂中进行羟基保护，得通式Ⅲ所示化合物，
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤a中所述催化剂为氯化亚铜，碘化亚铜，氰化亚铜，所述催化剂与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.10～0.15:1。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤d中所述碱性溶剂为咪唑和有机溶剂的混合液。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述咪唑与通式II所示化合物的摩尔比为1.5～2.5:1。
15.通式Ⅴ化合物，式Ⅴ为
其中：
X代表卤素原子；
Y代表羟基保护基；
R代表烷基，
其中X，Y，R不同时分别为Cl，Si(CH3)2(t-Butyl)，Me。
16.根据权利要求15所述的通式Ⅴ化合物，其中X为Br，Y为TBS保护基团，R为甲基，即式VII所示化合物，
17.权利要求15或16所述的通式V化合物的制备方法，由通式IV化合物在氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下，于溶剂A中选择性氧化羟基得到，
18.根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO、水及其任意混合液。
19.根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述氮氧自由基为2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化合物。
20.根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述选择性氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠。
21.根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
22.通式IV化合物，式IV为：
式中
X代表卤素原子；
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
23.根据权利要求22所述通式IV化合物，其中X为Br，Y为TBS保护基团，R为甲基，即式VI所示化合物：
24.权利要求22或23所述的通式IV化合物的制备方法，将通式III化合物与卤代试剂在溶剂B中发生卤代反应而制得，
25.根据权利要求24所述的制备方法，所述的溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO、水及其任意混合液。
26.根据权利要求24所述的制备方法，所述卤代反应的温度为-10～50℃。
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Medicinal Chemistry Letters》.1991,第1卷(第1期),61-64. *

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