CN104151345B - 一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法，具体涉及一种如式3所示化合物的制备方法。本发明主要以R(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯为起始物料进行羟基保护反应，再经过酯化反应制备获得目标产物。本发明的制备方法操作简单，反应步骤少，大大降低生产成本，并且产品纯度和收率较高，具有稳定的产品质量，在工业应用上具有广阔的前景。

Description

一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种罗舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

罗舒伐他汀钙(Rosuvastatin calcium)，化学名为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基-N- 甲磺酰基氨基) 嘧啶-5- 基]-3，5- 二羟基-6(E)- 庚烯酸钙(2:1)，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-GoA 还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B 的浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。由于其具有高效、低毒、副作用小等优点，备受人们的青睐，有着广阔的应用前景。其化学结构式如下：

。

现有技术中罗舒伐他汀钙的制备一般采用将两个中间体片段进行拼接的方法，其中(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单乙酯是其制备过程中的一种重要中间体，文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994) 公开了以酸酐化合物为原料

制备(3R)- 叔丁基二甲硅氧基-5- 氧代-6- 三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Me为甲基，Et 为乙基) ：

但是，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵，且第一步反应产物收率低，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。

中国专利CN101735272 公开了一种1- 甲氧羰基-5- 甲基-(3R)- 叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制备方法，以R(-)-4-氰基-3-叔丁基二甲硅氧基丁酸甲酯与酸性高锰酸钾氧化反应获得(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯，该方法使用了大量的溶剂后处理复杂，产品纯度及收率都较低，不能满足工业需求，也增加了生产成本，不适宜工业生产。

因此，迫切需要一种反应简单易操作，产物收率高、产品质量好且生产成本低的反应途径，解决上述现有技术存在的问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的罗舒伐他汀钙中间体的制备方法，以克服现有技术中存在的缺点。本发明的制备方法可以大大提高生产质量，降低生产成本，减轻患者负担，在工业应用上具有广阔的前景。

所述罗舒伐他汀钙中间体方法反应步骤如下：

步骤1）将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应

其中，R为羟基保护基，优选的R为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基或三氯乙氧羰基。

更优选的，R为叔丁基二甲基硅基。

上述步骤1）中将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应，所述的碱为咪唑、吡啶或三乙胺，更优选的为吡啶。

反应过程中以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂，反应温度控制在20-25℃；用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。

当选择三乙基硅基（TES）、叔丁基二甲硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS）或三异丙基硅基（TIPS）等取代硅基作为R保护基时，所用的保护试剂包括但不限于TESX、TBSX、TMSX或TIPSX等，其中X 为F、Cl、Br、I。

当选择三氯乙氧羰基（Troc）为R 保护基时，选择TrocCl试剂。

步骤2）在碱条件下，对式2所示化合物进行水解获得式3所示化合物

反应步骤2）中所述的碱为氢氧化锂。反应在水-乙醇混合溶剂条件下，控制

温度为0-20℃，搅拌反应。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程，至式2所示化合物反应完全。

步骤3）将式3所示化合物与苄醇反应生成式4所示化合物

反应步骤3）以二氯甲烷为溶剂，N,N’-二环己基碳二酰亚胺为脱水剂，反应温度控制在0-15℃，反应过程中式3所示化合物与苄醇的摩尔比为1:1-1.2。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式3所示化合物反应完全。

步骤4）在盐酸和醇条件下，将式4所示化合物进行酯化

其中M为C₁-C₆的烷基，优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

更进一步地M优选为甲基或乙基。

反应步骤4）反应在密封反应容器中进行，式4所示化合物与HCl/MOH的摩尔比为1:2-1:5，HCl/MOH溶液浓度为4mol/L，70℃，搅拌反应2-4小时。

步骤5）在Pd/C条件下脱除式5所示化合物的苄基，得到式6所示化合物

反应步骤5）中所述的Pd/C为10%的 Pd/C，式5所示化合物和Pd/C的质量比为10:1-0.5。反应在密封反应容器中进行，70℃条件下，通入氢气保持30个大气压，反应2-4个小时。反应结束后过滤并回收Pd/C，然后萃取浓缩获得式6所示化合物。

本发明所述的方法以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为反应起始物料，选择合适的保护基以及脱保护方法，将有利于提高反应效率，在反应步骤3中将式3所示化合物和苄醇进行反应生成苄酯，有利于反应步骤5中脱保护基的进行，步骤5在Pd/C条件下脱除苄基保护基，避免了酸或碱的环境对式5所示化合物上R保护基和酯基的影响，减少了杂质的生产，达达提高了产品的纯度。更进一步地，发明人意外的发现当步骤4）中使用式4所示化合物与4mol/L HCl/CH₃OH溶液摩尔比为1:4进行反应，制备得到式5所示化合物纯度达到98.9%，收率达到89.3%。

本发明所述方法所用反应原料R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯及所用试剂均来自市售，价格低廉，有效降低生产成本，反应过程中条件温和，避免使用危险试剂，后处理简单，特别适合工业化生产。

具体实施方式

除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的。

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。

实施例1

步骤1：在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及39g的三乙胺，搅拌溶清，并控温在20℃滴加46g的叔丁基二甲基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程，至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，在温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物65.3g淡黄色液体，经过气相色谱检测其纯度为98.3%，收率为94.7%。

步骤2：在反应瓶中加入，300ml水，15ml乙醇，5.3g氢氧化锂，搅拌溶解，降温到20℃，加入50g的式2所示化合物，温度控制在15℃，搅拌反应12小时。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式2所示化合物反应完全。然后用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用600ml的甲基叔丁基醚分6次萃取。用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物32.5g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为96.5 %，收率为72.5%。

步骤3：在反应瓶中，加入1L的二氯甲烷，22g苄醇，50g的N,N’-二环己基碳二酰亚胺，搅拌溶清，降温到0℃以下，滴加50g的式3所示化合物与100ml二氯甲烷的溶液，搅拌反应12小时，控制温度15℃。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式3所示化合物反应完全。然后加入50ml水，降温到0℃，搅拌反应5小时。过滤，滤饼用200ml洗涤以后，滤液依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用100ml水洗涤3次，然后用100g无水硫酸钠干燥后，控制温度为20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式4所示化合物62.1g淡黄色粘稠状物，经过高效液相色谱检测其纯度为97.8%，收率为90.7%。

步骤4：在封罐反应瓶中，加入150ml的4mol/L HCl/CH₃OH溶液和50g的式4所示化合物，然后封罐，升温到70℃，搅拌反应3小时。降温到常温，在温度30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，然后加入100ml水，用600ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，用100ml水洗涤2次，然后用50g无水硫酸钠干燥后，控制温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式5所示化合物49.1g淡黄色粘稠状液体，经过高效液相色谱检测其纯度为98.9%，收率为89.3%。

步骤5：在高压反应釜中加入200ml的乙醇，50g的式5所示化合物，5g的10% Pd/C，密封氮气置换三次，氢气置换三次，然后升温保持在70℃，通入氢气保持压力为 30个大气压，然后反应3小时，停止通入氢气，降温到常温，缓慢卸除压力，氮气置换3次，然后过滤掉Pd/C并回收。滤液在温度为40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂。得到式6所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至4后，用400ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度为30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式6所示化合物33.2g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.8%，收率为88.4%。

实施例2

步骤1：在反应瓶中加入350ml三氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的吡啶，搅拌溶清，并控温在25℃滴加46g的叔丁基二甲基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程，至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的三氯甲烷萃取三次。合并所有三氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，在温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物65 g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.3%，收率为94.2%。

步骤2:在反应瓶中加入，300ml水，15ml乙醇，5.2g氢氧化锂，搅拌溶解，降温到20℃，加入50g的式2所示化合物，温度控制在20℃，搅拌反应10小时。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式2所示化合物反应完全。然后用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用600ml的甲基叔丁基醚分6次萃取。用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物33.8g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.3 %，收率为75.6%。

步骤3：在反应瓶中，加入1L的二氯甲烷，25g苄醇，50g的N,N’-二环己基碳二酰亚胺，搅拌溶清，降温到0℃，滴加50g的式3所示化合物与100ml二氯甲烷的溶液，搅拌反应12小时，控制温度10℃。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式3所示化合物反应完全。然后加入50ml水，降温到0℃，搅拌反应5小时。过滤，滤饼用200ml洗涤以后，滤液依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用100ml水洗涤3次，然后用100g无水硫酸钠干燥后，控制温度为20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式4所示化合物62.4g淡黄色粘稠状物，经过高效液相色谱检测其纯度为97.5%，收率为91.2%。

步骤4：在封罐反应瓶中，加入100ml的4mol/L HCl/C₂H₅OH溶液和50g的式4所示化合物，然后封罐，升温到70℃，搅拌反应2小时。降温到常温，在温度30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，然后加入100ml水，用600ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，用100ml水洗涤2次，然后用50g无水硫酸钠干燥后，控制温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式5所示化合物52.6g淡黄色粘稠状液体，经过高效液相色谱检测其纯度为98.4%，收率为88.5%。

步骤5：在高压反应釜中加入200ml的乙醇，50g的式5所示化合物，3g的10% Pd/C，密封氮气置换三次，氢气置换三次，然后升温保持在70℃，通入氢气保持压力为 30个大气压，然后反应2小时，停止通入氢气，降温到常温，缓慢卸除压力，氮气置换3次，然后过滤掉Pd/C并回收。滤液在温度为40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂。得到式6所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至4后，用400ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度为30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式6所示化合物36.6g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.5%，收率为88.2%。

实施例3

步骤1:在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及35g的咪唑，搅拌溶清，并控温在22℃滴加58.5g的三乙基溴硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，再在温度不超过30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物70.4 g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.1%，收率为94.5%。

步骤2:在反应瓶中加入，320ml水，15ml乙醇，4.0g氢氧化锂，搅拌溶解，降温到15℃，加入28g的式2所示化合物，温度控制在10℃，搅拌反应12小时。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式2所示化合物反应完全。然后用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用400ml的甲基叔丁基醚分4次萃取。用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物18.8g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.1 %，收率为74.3%。

步骤3：在反应瓶中，加入1L的二氯甲烷，26g苄醇，40g的N,N’-二环己基碳二酰亚胺，搅拌溶清，降温到0℃，滴加25.4g的式3所示化合物与100ml二氯甲烷的溶液，搅拌反应12小时，控制温度0℃。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式3所示化合物反应完全。然后加入50ml水，控制温度0℃，搅拌反应5小时。过滤，滤饼用200ml洗涤以后，滤液依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用100ml水洗涤3次，然后用100g无水硫酸钠干燥后，控制温度为20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式4所示化合物39.7g淡黄色粘稠状物，经过高效液相色谱检测其纯度为97.2%，收率为91.6%。

步骤4：在封罐反应瓶中，加入50ml的4mol/L HCl/C₂H₅OH溶液和21.7g的式4所示化合物，然后封罐，升温到70℃，搅拌反应4小时。降温到常温，在温度30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，然后加入100ml水，用300ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，用100ml水洗涤2次，然后用50g无水硫酸钠干燥后，控制温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式5所示化合物23.4g淡黄色粘稠状液体，经过高效液相色谱检测其纯度为98.1%，收率为88.7%。

步骤5：在高压反应釜中加入200ml的乙醇，52.8g的式5所示化合物，2.6g的10%Pd/C，密封氮气置换三次，氢气置换三次，然后升温保持在70℃，通入氢气保持压力为 30个大气压，然后反应4小时，停止通入氢气，降温到常温，缓慢卸除压力，氮气置换3次，然后过滤掉Pd/C并回收。滤液在温度为40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂。得到式6所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至4后，用400ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度为30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式6所示化合物30.8g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.4%，收率为88.6%。

实施例4

步骤1：在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的咪唑，搅拌溶清，并控温在22℃滴加32.4g的三甲基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，在温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物55 g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.2%，收率为94.2%。

步骤2:在反应瓶中加入，300ml水，15ml乙醇，5.5g氢氧化锂，搅拌溶解，降温到20℃，加入45.8g的式2所示化合物，温度控制在0℃，搅拌反应11小时。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式2所示化合物反应完全。然后用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用600ml的甲基叔丁基醚分6次萃取。用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物32.3g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为96.8 %，收率为74.8%。

步骤3：在反应瓶中，加入1L的二氯甲烷，10g苄醇，30g的N,N’-二环己基碳二酰亚胺，搅拌溶清，降温到0℃，滴加20g的式3所示化合物与100ml二氯甲烷的溶液，搅拌反应12小时，控制温度8℃。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式3所示化合物反应完全。然后加入50ml水，降温到0℃，搅拌反应5小时。过滤，滤饼用200ml洗涤以后，滤液依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用100ml水洗涤3次，然后用100g无水硫酸钠干燥后，控制温度为20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式4所示化合物26.3g淡黄色粘稠状物，经过高效液相色谱检测其纯度为97.4%，收率为92.8%。

步骤4：在封罐反应瓶中，加入125ml的4mol/L HCl/CH₃OH溶液和30g的式4所示化合物，然后封罐，升温到70℃，搅拌反应3小时。降温到常温，在温度30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，然后加入100ml水，用600ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，用100ml水洗涤2次，然后用50g无水硫酸钠干燥后，控制温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式5所示化合物29.4g淡黄色粘稠状液体，经过高效液相色谱检测其纯度为98.4%，收率为88.5%。

步骤5：在高压反应釜中加入200ml的乙醇，50g的式5所示化合物，8g的10% Pd/C，密封氮气置换三次，氢气置换三次，然后升温保持在70℃，通入氢气保持压力为 30个大气压，然后反应3小时，停止通入氢气，降温到常温，缓慢卸除压力，氮气置换3次，然后过滤掉Pd/C并回收。滤液在温度为40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂。得到式6所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至4后，用400ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度为30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式6所示化合物32.5g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.6%，收率为88.7%。

实施例5

步骤1：在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的三乙胺，搅拌溶清，并控温在22℃滴加57.8g的三异丙基氯硅烷，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，在温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物75.2g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.0%，收率为94.3%。

步骤2:在反应瓶中加入，300ml水，15ml乙醇，5.0g氢氧化锂，搅拌溶解，降温到20℃，加入47g的式2所示化合物，温度控制在15℃，搅拌反应12小时。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式2所示化合物反应完全。然后用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用600ml的甲基叔丁基醚分6次萃取。用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物33.5g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.3%，收率为74.6%。

步骤3：在反应瓶中，加入1L的二氯甲烷，16.5g苄醇，45g的N,N’-二环己基碳二酰亚胺，搅拌溶清，降温到0℃，滴加40g的式3所示化合物与100ml二氯甲烷的溶液，搅拌反应12小时，控制温度15℃。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式3所示化合物反应完全。然后加入50ml水，降温到0℃以下，搅拌反应5小时。过滤，滤饼用200ml洗涤以后，滤液依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用100ml水洗涤3次，然后用100g无水硫酸钠干燥后，控制温度为20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式4所示化合物45.5g淡黄色粘稠状物，经过高效液相色谱检测其纯度为96.8%，收率为91.4%。

步骤4：在封罐反应瓶中，加入150ml的4mol/L HCl/异丙醇溶液和78g的式4所示化合物，然后封罐，升温到70℃，搅拌反应3小时。降温到常温，在温度30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，然后加入200ml水，用600ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，用100ml水洗涤2次，然后用50g无水硫酸钠干燥后，控制温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式5所示化合物80.4g淡黄色粘稠状液体，经过高效液相色谱检测其纯度为98.3%，收率为89.2%。

步骤5：在高压反应釜中加入200ml的乙醇，45g的式5所示化合物，4g的10% Pd/C，密封氮气置换三次，氢气置换三次，然后升温保持在70℃，通入氢气保持压力为 30个大气压，然后反应3小时，停止通入氢气，降温到常温，缓慢卸除压力，氮气置换3次，然后过滤掉Pd/C并回收。滤液在温度为40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂。得到式6所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至4后，用400ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度为30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式6所示化合物31.8g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.5%，收率为88.4%。

实施例6

步骤1：在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，40g的式1所示化合物，以及40g的三乙胺，搅拌溶清，并控温在22℃滴加63.3g的氯甲酸三氯乙酯，用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。将反应液转移到200ml的水中，用300ml的二氯甲烷萃取三次。合并所有二氯甲烷溶液，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤，用50g的无水硫酸钠干燥后，在温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式2所示化合物79.3g淡黄色液体，经过气相色谱检测，其纯度为98.2%，收率为93.8%。

步骤2:在反应瓶中加入，300ml水，15ml乙醇，6.0g氢氧化锂，搅拌溶解，降温到20℃，加入66g的式2所示化合物，温度控制在15℃，搅拌反应10小时。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式2所示化合物反应完全。然后用3mol/L的稀盐酸调节pH至3-4后，用600ml的甲基叔丁基醚分6次萃取。用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式3所示化合物47.1g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.5%，收率为74.3%。

步骤3：在反应瓶中，加入1L的二氯甲烷，20g苄醇，45g的N,N’-二环己基碳二酰亚胺，搅拌溶清，降温到0℃，滴加45g的式3所示化合物与100ml二氯甲烷的溶液，搅拌反应12小时，控制温度15℃。用薄层色谱法（展开剂为体积比为2:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式3所示化合物反应完全。然后加入50ml水，降温到0℃，搅拌反应5小时。过滤，滤饼用200ml洗涤以后，滤液依次用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用100ml水洗涤3次，然后用100g无水硫酸钠干燥后，控制温度为20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式4所示化合物52.5g淡黄色粘稠状物，经过高效液相色谱检测其纯度为96.5%，收率为91.1%。

步骤4：在封罐反应瓶中，加入100ml的4mol/L HCl/叔丁醇溶液和41g的式4所示化合物，然后封罐，升温到70℃，搅拌反应3小时。降温到常温，在温度30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，然后加入200ml水，用600ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷，依次用100ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，用100ml水洗涤2次，然后用50g无水硫酸钠干燥后，控制温度20℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式5所示化合物43.1g淡黄色粘稠状液体，经过高效液相色谱检测其纯度为98.7%，收率为88.9%。

步骤5：在高压反应釜中加入200ml的乙醇，50g的式5所示化合物，5g的10% Pd/C，密封氮气置换三次，氢气置换三次，然后升温保持在70℃，通入氢气保持压力为 30个大气压，然后反应3小时，停止通入氢气，降温到常温，缓慢卸除压力，氮气置换3次，然后过滤掉Pd/C并回收。滤液在温度为40℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂。得到式6所示化合物粗品，淡黄色液体。

将上述粗品加入200ml水，再缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7-8，用200ml的甲基叔丁基醚萃取，水相用3mol/L的稀盐酸调节pH至4后，用400ml甲基叔丁基醚分三次萃取，用100饱和氯化钠溶液洗涤一次，用50g的无水硫酸干燥后，在温度为30℃、真空度为100-150Pa的条件下蒸除溶剂，得到式6所示化合物36.0g无色液体，经过高效液相色谱检测其纯度为97.3%，收率为88.6%。

应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备罗舒伐他汀钙中间体式6所示化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应

2)在碱条件下，对式2所示化合物进行水解获得式3所示化合物

3)将式3所示化合物与苄醇反应生成式4所示化合物

4)在盐酸和醇条件下，将式4所示化合物进行酯化

5)在Pd/C条件下脱除式5所示化合物的苄基，得到式6所示化合物

其中，R为羟基保护基，M为C₁-C₆的烷基。

2.如权利要求1所述的方法，R为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基或三氯乙氧羰基，M为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

3.如权利要求1所述的方法，R为叔丁基二甲基硅基，M为甲基或乙基。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，反应步骤1)中所述的碱为咪唑、吡啶或三乙胺。

5.如权利要求1-3任一项所述的方法，反应步骤2)中所述的碱为氢氧化锂。

6.如权利要求1-3任一项所述的方法，步骤3)中式3所示化合物与苄醇反应的摩尔比为1:1-1.2。

7.如权利要求1-3任一项所述的方法，步骤3)以二氯甲烷为溶剂，N,N’-二环己基碳二酰亚胺为脱水剂，反应温度控制在0-15℃。

8.如权利要求1-3任一项所述的方法，步骤4)反应在密封反应容器中进行，式4所示化合物与HCl/MOH的摩尔比为1:2-1:5。

9.如权利要求1-3任一项所述的方法，步骤5)中所述的Pd/C为10％Pd/C，式5所示化合物和Pd/C的质量比为10:1-0.5。

10.如权利要求1-3任一项所述的方法，步骤5)反应在密封反应容器中进行，70℃条件下，通入氢气保持30个大气压，反应2-4个小时。