CN114716497A - 一种制备脱氧胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种制备脱氧胆酸的方法。具体而言，本公开涉及一种制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法。本公开提供了一种制备式8化合物的方法，包括式6化合物在碱性条件下与式7化合物反应以形成式8化合物的步骤，其中各基团定义与说明书中相同。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法。
背景技术
脱氧胆酸是一种C-7上缺羟基的胆汁酸，是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸，在胆汁中主要以牛磺酸、甘氨酸结合形式存在。一方面，脱氧胆酸及其盐具有表面活性，作为化妆品和药剂中安全有效的乳化剂使用，同时具有抗真菌和抗炎作用，可用于治疗牙根疾病。另一方面，脱氧胆酸及其盐促进脂肪的消化和吸收以及促进脂溶性维生素的吸收，注射体内脂肪沉积部位去除脂肪。然而，脱氧胆酸主要来自于动物躯体并经如去除7-羟基获得，如此可能含有动物病原体或其它有害物质，进而导致如超过敏反应，甚至死亡。
近来，全合成制备脱氧胆酸及其盐的方法已有报道，例如CN106083969报道了以9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始物料，经消除反应、还原反应、witting反应等11步骤制备获得脱氧胆酸及其盐，
CN106146593报道了另一种以9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始物料制备脱氧胆酸及其盐的方法，如下所示：
发明内容
一方面，本公开(The disclosure)提供了一种制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法。另一方面，本公开还提供了一种制备脱氧胆酸或其可药用盐的中间体及其中间体的制备方法。
本公开提供了一种制备式8化合物的方法，包括式6化合物在碱性条件下与
式7化合物反应以形成式8化合物的步骤，
其中P为羟基保护基，例如乙酰基或苯甲酰基；X选自离去基团，例如碘、溴或三氟甲磺酰基(OTf)；Y1、Y2各自独自选自氢、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或者Y1、Y2与相邻原子一起形成5至8元杂环，所述杂环任选被一个或多个C1-6烷基所取代；R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基；虚线
是单键或双键。
在一些实施方案中，碱的强度对式6化合物与式7化合物反应速率有一定影响，例如强碱对反应有显著的加速作用。另一方面，弱碱往往比用强碱反应干净一些。在一些实施方案中，反应中碱选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3和NaHCO3、CsF。在另一些实施方案中，反应中碱选自Cs2CO3、t-Bu-Na、Ba(OH)2和NaOH。
另一方面，在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应中还含有金属催化剂，例如钯、铜或镍。
在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应中金属催化剂选自钯或镍。在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应中金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)。
在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应条件包括Pd(PPh3)4/Na2CO3。
在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应条件包括Pd(PPh3)4/Ba(OH)2。
在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应条件包括Pd(dppf)Cl2/Na2CO3。
在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃，例如二甲亚砜。
在一些实施方案中，式6化合物与式7化合物反应温度选自20～100℃，可以20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或任意两数之间数值。
在一些实施方案中，式8化合物为
所述方法包括式6a化合物在碱性条件下与式7a化合物反应以形成式8化合物的步骤，
在一些实施方案中，式7中-BY1Y2选自9-BBN、-B(OH)2、
另一方面，本公开还提供了式8化合物
在一些实施方案中，式8化合物为
另一方面，本公开还提供了式6化合物
本公开还提供了一种制备式9化合物的方法，
包括前述制备式8化合物的方法步骤，即式6化合物在碱性条件下与式7化合物反应以形成式8化合物的步骤，或者由式8化合物转化为式9化合物的步骤，
其中P为羟基保护基，例如乙酰基或苯甲酰基；R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方案中，制备式9化合物的方法包括在氢化条件下使得式8化合物与H2反应以形成式9化合物，
另一方面，在一些实施方案中，制备式9化合物的方法还包括式5化合物在碱性条件下形成式6化合物，
一些实施方案中，式9化合物为
所述方法包括式6a化合物在碱性条件下与式7化合物反应以形成式8化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式9a化合物的方法包括在氢化条件下使得式8a化合物与H2反应以形成式9a化合物，
在一些实施方案中，制备式9化合物的方法包括：式6化合物在碱性条件下与式7化合物反应以形成式8化合物，以及在氢化条件下使得式8化合物与H2反应以形成式9化合物，
另一方面，制备式9a化合物的方法步骤如下所示：
本公开制备式9化合物的示例方案如下，其中P、R1、-BY1Y2如本文定义：
方案1
方案2
在另一些实施方案中，制备式9化合物的方法还包括式5化合物在碱性条件下转化为式6化合物，
在一些实施方案中，制备式9a化合物的方法包括式5a化合物在碱性条件下转化为式6a化合物，
另一方面，本公开还提供了制备式6化合物的方法，包括式5化合物在碱性条件下转化为式6化合物的步骤，
在一些实施方案中，制备式6化合物的方法包括式5a化合物在碱性条件下转化为式6a化合物，
在一些实施方案中，式5化合物在碱性条件下与N-苯基双三氟甲磺酰亚胺转化为式6a-1化合物，所用碱选自六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，
另一方面，本公开还提供了制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法，其包括前述制备式8化合物的方法步骤或/和前述制备式9化合物的方法步骤，或者式8化合物或式6化合物制备脱氧胆酸或其可药用盐的步骤。
在一些实施方案中，制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法包括式9化合物与氧化剂反应以形成式10化合物的步骤，
实现式9化合物12-位氧化的氧化剂选自但不限于CrO3、叔丁基过氧化氢、次氯酸钠或氯铬酸吡啶鎓。在一些实施方案中，式9化合物在CrO3条件下以形成式10化合物。在一些实施方案中，式9化合物在叔丁基过氧化氢条件下以形成式10化合物。在一些实施方案中，式9化合物在叔丁基过氧化氢/次氯酸钠条件下以形成式10化合物。另一方面，前述氧化反应中添加碘化亚铜促进氧化反应进展。相关实验操作可参见CN107011401中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。
另一方面，制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法还包括在氢化条件下使式10化合物与氢气反应以形成式11化合物的步骤，
在一些实施方案中，实现式10化合物中9,11-烯键还原的氢化条件包含但不限于Pd/C催化剂。在一些实施方案中，用于式11化合物12-位酮羰基的还原剂选自但不限于LiAl(OtBu)3H。
在一些实施方案中，制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法包括式9a化合物与氧化剂反应以形成式10a化合物，
使式10a化合物与氢气反应以形成式11a化合物的步骤，
使式11a化合物与还原剂反应以形成式12a化合物，
以及使式12a化合物在去除保护基条件下水解以形成脱氧胆酸，且任选使其置于适宜成盐条件下形成脱氧胆酸可药用盐。
本公开还提供下文方案中所示以下中间体，其中P、R1、X、-BY1Y2如本文定义：
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
在一些实施方案中，步骤1中碱选自六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)。
在一些实施方案中，步骤2中碱选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3和NaHCO3、CsF。在另一些实施方案中，反应中碱选自Cs2CO3、t-Bu-Na、Ba(OH)2和NaOH。
在一些实施方案中，步骤2中金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)。
在一些实施方案中，步骤3中氢化条件包含PtO2或Pd/C催化剂。
在一些实施方案中，步骤4中氧化剂为CrO3。在另一些实施方案中，步骤4中氧化剂为叔丁基过氧化氢/次氯酸钠。
在一些实施方案中，步骤5中氢化条件包含Pd/C催化剂。
在一些实施方案中，步骤6中还原剂为LiAl(OtBu)3H。
在一些实施方案中，当P为乙酰基(-COCH3)时，步骤7中去除保护基的水解条件包含化合物12与碱土金属氢氧化物、碱土金属醇盐或二者混合物反应。在一些实施方案中，水解条件包括酸处理以获得脱氧胆酸。在一些实施方案中，碱土金属醇盐为LiOH。在一些实施方案中，脱氧胆酸的可药用盐可通过与碱土金属醇盐或氢氧化物反应来制备。脱氧胆酸的盐包括钠、钾或锂。
另一方面，本公开所述制备方法还包括9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始物料经以下步骤制备获得式5a化合物的步骤，
另一方面，本公开所述制备方法还包括过滤、浓缩、经柱层析纯化和干燥中一步或多步操作。
本公开还提供了一种药物组合物，含有由前述方法或者由式8化合物或式6化合物制备获得的脱氧胆酸或其可药用盐，以及可药用赋形剂。
另一方面，本公开还提供式8化合物或式6化合物在制备式9化合物中用途，以在制备脱氧胆酸或其可用盐中的用途。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。
“以形成”和“转化为”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有氨基保护基，所述中间体经过一步脱氨基保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。
本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选被取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，本公开中R1选自但不限于甲基、乙基或甲氧基乙基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至12元单价芳香族环基团，其具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基)，芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选被取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基或C1-6烷氧基。例如，对甲苯基、对甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至10个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)或硼的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含5至8个环原子，例如9-BBN。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
“保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，包括但不限于作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，可以是乙酰基(Ac)、2-甲氧基乙氧甲基醚(MEM)、甲氧甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫甲基醚(MTM).。在一些实施方案中，本公开P选自但不限于乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三乙基硅基。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)。
MS的测定用Waters Micromass Quattro micro API三重四级杆质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为120～1300。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
实施例1
步骤1：
将BBr3(1.0M in二氯甲烷，179mL，178.48mmol，1.0eq.)加入到1L三口瓶中，降温至-70℃，置换N2后，向反应瓶中缓慢滴加4-戊炔酸甲酯(20g，178.48mmol，1.0eq.)，室温继续搅拌3-4h。然后向反应液中加入乙酸(200mL)，在室温下搅拌至TLC检测原料反应完全，加入水(150mL)，分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到淡黄色油状(15.6g，收率45.5％)。
步骤2：
将上步所得产物(4.8g，25.00mmol，1.0eq.)，联硼酸频那醇酯(7.62g，30.00mmol，1.2eq.)和苯酚钾(6.6g，50.00mmol，2.0eq.)加入到250mL三口瓶中并用甲苯(96mL)溶解，然后向其中加入三苯基膦(197mg，0.75mmol，0.03eq.)和PdCl2(PPh3)2(526mg，0.75mmol，0.03eq.)，氮气置换瓶内气体三次后，反应在60℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，冷却，加入水(40mL)，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到淡黄色油状7a-1(3.5g，收率70％)。
实施例2
步骤1：
将9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(200.0g，0.662mol，1.0eq.)加入到3L三口瓶中，然后加入二氯甲烷(2L)搅拌溶解，加入98％硫酸(64.86g，0.662mmol，1.0eq.)，加毕升温至40℃回流至TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(400mL*2)萃取两次，并用饱和盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩成灰色固体，乙酸乙酯(300mL)打浆2h，过滤，滤饼在55℃下干燥得到灰白色固体1a(170.6g，收率90.7％)。
步骤2：
将化合物1a(100g，0.352mol，1.0eq.)，丙二醇(160.6g，2.112mol，6.0eq.)和对甲苯磺酸吡啶(17.7g，70.4mmol，0.2eq.)加入至2L三口瓶，然后加入甲苯(1L)搅拌溶解，加热至110℃回流至基本反应完全。冷却至室温，加入水(500mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(500mL*2)萃取两次，并用饱和盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩，乙酸乙酯(100mL)打浆，过滤，经柱层析分离提纯得到白色固体2a(30g，收率25％)。
步骤3：
将化合物2a(35g，102.27mmol，1.0eq.)和Pd/C(10.5g，30％，10％Pd/50％H2O)加入至1L单口瓶中，加入乙酸乙酯(700mL)搅拌溶解，用N2置换空气后，再用氢气球置换瓶内气体三次，25℃下搅拌反应至TLC监控原料反应完全，过滤，滤液浓缩得到白色固体3a(34.2g，收率97.1％)。
步骤4：
1)将化合物3a(34g，98.77mmol，1.0eq.)加入至1L三口瓶中，然后加入干燥的THF(340mL)并搅拌溶解，降温至0℃，滴加三叔丁氧基氢化铝锂溶液(1M in THF，119mL，118.52mmol，1.2eq.)，滴加完毕反应在0℃下搅拌过夜。将反应液加入到水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)的混合液中，过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用饱和盐水(100mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩，得到白色固体。
2)将上步白色固体溶解于200mL丙酮中，加入20mL 10％硫酸，室温下搅拌至TLC检测原料基本反应完全，减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体4a(26.3g，收率92.2％)。
步骤5：
将化合物4a(5g，17.35mmol，1.0eq.)加入到250mL单口瓶中，并用干燥的二氯甲烷(50mL)溶解，然后加入三乙胺(3.51g，34.7mmol，2.0eq.)和N,N-二甲基吡啶(0.212g，1.735mmol，0.1eq.)，降温至0℃，再向反应液中缓慢滴加对甲氧基苯甲酰氯(4.43g，26.03mmol，1.5eq.)，滴加完毕，升至室温并搅拌至TLC检测原料反应完全，向反应液加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，并用饱和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到白色固体5a-1(4g，收率55％)。
实施例3
步骤1：
将化合物5a-1(4g，9.47mmol，1.0eq.)和N-苯基双三氟甲磺酰亚胺(5.07g，14.21mmol，1.5eq.)加入到250mL三口瓶中并THF(40mL)溶解，降温至-15℃，并在N2保护下缓慢滴加LiHMDS(2.0M in THF，7.11mL，14.21mmol，1.5eq.)，升至室温搅拌至TLC检测原料反应完全，加入水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，并用饱和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到无色油状6a-1a(5.10g，收率97％)。
步骤2：
将化合物6a-1a(5.0g，9.02mmol，1.0eq.)，化合物7a-1(3.25g，13.53mmol，1.5eq.)和磷酸钾(5.73g，27.06mmol，3.0eq.)加入到250mL三口瓶中并用二甲基亚砜(100mL)溶解，加入Pd(dppf)Cl2(0.66g，0.902mmol，0.1eq.)，氮气置换瓶内气体三次后，反应在80℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，冷却，加入水(100mL)，乙酸乙酯(60mL*2)萃取，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到8a-1a(3.5g，收率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81–5.72(m,1H),5.37(s,1H),5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.74(tt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.23(dd,J＝10.6,5.9Hz,2H),3.60(dd,J＝12.0,7.4Hz,2H),3.46–3.35(m,3H),2.61–2.45(m,4H),2.35(s,3H),2.32–2.25(m,2H),2.11–2.00(m,4H),1.92–1.83(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.63–1.53(m,4H),1.34(d,J＝13.9Hz,1H),1.28–1.16(m,4H),1.09(s,3H),0.82(s,3H).
MS(M/Z):411.3[M-OAc]+，471.2[M+H]+,488.2[M+H2O]+,483.2[M+Na]+。
步骤3：
将化合物8a-1a(0.7g，1.35mmol，1.0eq.)加入到100mL单口瓶中并用乙酸乙酯(7mL)溶解，用氮气置换瓶内气体后向其中加入Pd/C(0.21g，30％，10％Pd)，然后用氢气球置换瓶内气体三次，25℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(8mL*3)洗涤，滤液浓缩干，柱层析提纯得到无色油状9a-1a(0.25g，收率35.4％)。
步骤4：
将化合物9a-1a(4.0g，7.66mmol，1.0eq.)加入到250mL单口瓶中并用乙酸(72mL)溶解，加入三氧化铬(3.29g，32.93mmol，4.3eq.)，在60℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，冷却，减压浓缩除去乙酸，然后加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，并用饱和盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到10a-1a(2.2g，收率53.6％)。
步骤5：
将化合物10a-1a(2.0g，3.73mmol，1.0eq.)加入到氢化反应瓶中并用乙酸乙酯(20mL)溶解，用氮气置换瓶内气体后向其中加入Pd/C(0.8g，40％，10％Pd)，然后充入氢气(50-60psi)，在50℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(8mL*3)洗涤，滤液浓缩干，柱层析得到11a-1a(1.5g，收率74.7％)。
步骤6：
将化合物11a-1a(3.0g，5.57mmol，1.0eq.)加入到250mL三口瓶中并用干燥的四氢呋喃(30mL)溶解，然后在0-10℃下向其中缓慢滴加三叔丁氧基氢化铝锂(1M in THF，22.3mL，22.29mmol，4.0eq.)，加毕，升至室温搅拌至TLC检测原料反应完全，加入稀盐酸(1.0M，10mL)水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，用饱和盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到12a-1a(2.7g，收率89.7％)。
步骤7：脱氧胆酸的合成
将化合物12a-1a(2.0g，3.70mmol，1.0eq.)加入到250mL单口瓶中并用四氢呋喃(20mL)和无水甲醇(20mL)溶解，向其中加入溶于水(10mL)的氢氧化钠(592.4mg，14.81mmol，4.0eq.)溶液，加毕，在50℃搅拌至TLC检测原料反应完全，减压浓缩，然后加入HCl(1.0M，20mL)水溶液，搅拌，过滤，滤饼用H2O(10mL)和正庚烷(20mL)洗涤，干燥得到脱氧胆酸(1.35g，收率93.0％)。
步骤8：脱氧胆酸钠的合成
将脱氧胆酸(1.30g，3.3mmol，1.0eq.)加入到100mL单口瓶中，加入无水甲醇(20mL)溶解，加入氢氧化钠(132.0mg，3.3mmol，1.0eq.)的水溶液，在25℃搅拌15-20h，减压浓缩除去溶剂，然后向反应液中加入甲醇2.6ml和20.8ml丙酮，减压浓缩，干燥得到白色固体脱氧胆酸钠(1.37g，收率100％)。
实施例4
步骤1：
将BBr3(1.0M in DCM，224.4mL，224.4mmol，1.1eq.)加入到1L三口瓶中，降温至-70℃，置换N2后，在该温度下向反应瓶中缓慢滴加4-戊炔酸乙二醇单甲醚酯(20g，204.00mmol，1.0eq.)，加毕恢复至室温继续搅拌3-4h。然后向反应液中加入乙酸(200mL)，在室温下搅拌至TLC检测原料反应完全，加入水(150mL)，分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到淡黄色油状物(19g，收率52.3％)。
步骤2：
将上步所得产物(10g，56.2mmol，1.0eq.)，乙二醇单甲醚(6.41g，84.3mmol，1.5eq.)和N,N-二甲基吡啶(0.686g，5.62mmol，0.1eq.)加入到250mL单口瓶中并用(100mL)溶解，然后向其中加入EDCI(21.5g，112.4mmol，2.0eq.)，加毕，反应在室温下搅拌4-5h。TLC检测原料反应完全，加入水(50mL)，分液，水相用二氯甲烷(30mL)再萃取一次，合并有机相，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到淡黄色油状物(12.3g，收率92.7％)。
步骤3：
将上步所得产物(10g，42.37mmol，1.0eq.)，联硼酸频那醇酯(12.92g，50.85mmol，1.2eq.)和苯酚钾(11.19g，84.74mmol，2.0eq.)加入到500mL三口瓶中并用甲苯(200mL)溶解，然后向其中加入三苯基膦(333mg，1.27mmol，0.03eq.)和PdCl2(PPh3)2(892mg，1.27mmol，0.03eq.)，氮气置换瓶内气体三次后，反应在60℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mL*2)萃取两次，合并有机相，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到淡黄色油状7a-2(4.2g，收率35％)。
实施例5
步骤1：
将9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(200.0g，0.662mol，1.0eq.)加入到3L三口瓶中，然后加入二氯甲烷(2L)搅拌溶解，加入98％硫酸(64.86g，0.662mmol，1.0eq.)，加毕升温至40℃回流至TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(400mL*2)萃取两次，并用饱和盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩成灰色固体，乙酸乙酯(300mL)打浆2h，过滤，滤饼在55℃下干燥得到灰白色固体1a(170.6g，收率90.7％)。
步骤2：
将化合物1a(100g，0.352mol，1.0eq.)，丙二醇(160.6g，2.112mol，6.0eq.)和对甲苯磺酸吡啶(17.7g，70.4mmol，0.2eq.)加入至2L三口瓶，然后加入甲苯(1L)搅拌溶解，加热至110℃回流至基本反应完全。冷却至室温，加入水(500mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(500mL*2)萃取两次，并用饱和盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩，乙酸乙酯(100mL)打浆，过滤，经柱层析分离提纯得到白色固体2a(30g，收率25％)。
步骤3：
将化合物2a(35g，102.27mmol，1.0eq.)和Pd/C(10.5g，30％，10％Pd/50％H2O)加入至1L单口瓶中，加入乙酸乙酯(700mL)搅拌溶解，用N2置换空气后，再用氢气球置换瓶内气体三次，25℃下搅拌反应至TLC监控原料反应完全，过滤，滤液浓缩得到白色固体3a(34.2g，收率97.1％)。
步骤4：
1)将化合物3a(34g，98.77mmol，1.0eq.)加入至1L三口瓶中，然后加入干燥的THF(340mL)并搅拌溶解，降温至0℃，滴加三叔丁氧基氢化铝锂溶液(1M in THF，119mL，118.52mmol，1.2eq.)，滴加完毕反应在0℃下搅拌过夜。将反应液加入到水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)的混合液中，过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用饱和盐水(100mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩，得到白色固体。
2)将上步白色固体溶解于200mL丙酮中，加入20mL 10％硫酸，室温下搅拌至TLC检测原料基本反应完全，减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体4a(26.3g，收率92.2％)。
步骤5：
将4a(20g，69.39mmol，1.0eq.)加入到1L单口瓶中，并用干燥的二氯甲烷(200mL)溶解，然后加入三乙胺(14.01g，138.79mmol，2.0eq.)和N,N-二甲基吡啶(0.848g，6.939mmol，0.1eq.)，降温至0℃，再向反应液中缓慢滴加乙酸酐(10.63g，104.09mmol，1.5eq.)，滴加完毕，反应恢复至室温并搅拌至TLC检测原料反应完全，向反应液加入80mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，分液，水相用二氯甲烷(80mL)萃取，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到无色油状5a-2(22g，收率96％)。
实施例6
步骤1：
将化合物5a-1(20g，60.57mmol，1.0eq.)和N-苯基双三氟甲磺酰亚胺(32.46g，90.85mmol，1.5eq.)加入到1L三口瓶中并用干燥的四氢呋喃(200mL)溶解，降温至-15℃，并在氮气保护下缓慢滴加LiHMDS(2.0M in THF，45.5mL，90.85mmol，1.5eq.)，升至室温搅拌至TLC检测原料反应完全，加入水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到无色油状6a-1b(25g，收率89.3％)。
步骤2：
将化合物6a-1b(5.0g，9.02mmol，1.0eq.)，化合物7a-2(3.85g，13.53mmol，1.5eq.)和磷酸钾(5.73g，27.06mmol，3.0eq.)加入到250mL三口瓶中并用二甲基亚砜(100mL)溶解，然后向其中加入Pd(dppf)Cl2(0.66g，0.902mmol，0.1eq.)，氮气置换瓶内气体三次后，反应在80℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，冷却，加入水(100mL)，乙酸乙酯(60mL*2)萃取，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到8a-1b(4.1g，80.6％yield)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81–5.72(m,1H),5.37(s,1H),5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.74(tt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.23(dd,J＝10.6,5.9Hz,2H),3.60(dd,J＝12.0,7.4Hz,2H),3.46–3.35(m,3H),2.61–2.45(m,4H),2.35(s,3H),2.32–2.25(m,2H),2.11–2.00(m,4H),1.92–1.83(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.63–1.53(m,4H),1.34(d,J＝13.9Hz,1H),1.28–1.16(m,4H),1.09(s,3H),0.82(s,3H).
MS(M/Z):411.3[M-OAc]+，471.2[M+H]+,488.2[M+H2O]+,483.2[M+Na]+。
步骤3：
将8a-1b(2.0g，4.25mmol，1.0eq.)加入到100mL单口瓶中并用乙酸乙酯(20mL)溶解，用氮气置换瓶内气体后向其中加入Pd/C(0.6g，30％，10％Pd/50％H2O)，然后用氢气球置换瓶内气体三次，25℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(8mL*3)洗涤，滤液浓缩干，柱层析提纯得到无色油状9a-1b(0.63g，收率31.2％)。
步骤4：
将化合物9a-1b(4.0g，7.66mmol，1.0eq.)加入到250mL单口瓶中并用乙酸(72mL)溶解，加入三氧化铬(3.29g，32.93mmol，4.3eq.)，在60℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，冷却，减压浓缩除去乙酸，然后加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，并用饱和盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到10a-1b(2.2g，收率53.6％)。
步骤5：
将化合物10a-1b(2.0g，3.73mmol，1.0eq.)加入到氢化反应瓶中并用乙酸乙酯(20mL)溶解，用氮气置换瓶内气体后向其中加入Pd/C(0.8g，40％，10％Pd)，然后充入氢气(50-60psi)，在50℃下搅拌至TLC检测原料反应完全，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(8mL*3)洗涤，滤液浓缩干，柱层析得到11a-1b(1.5g，收率74.7％)。
步骤6：
将化合物11a-1b(3.0g，5.57mmol，1.0eq.)加入到250mL三口瓶中并用干燥的四氢呋喃(30mL)溶解，然后在0-10℃下向其中缓慢滴加三叔丁氧基氢化铝锂(1M in THF，22.3mL，22.29mmol，4.0eq.)，加毕，升至室温搅拌至TLC检测原料反应完全，加入稀盐酸(1.0M，10mL)水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，用饱和盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到12a-1b(2.7g，收率89.7％)。
步骤7：脱氧胆酸的合成
将化合物12a-1b(2.0g，3.70mmol，1.0eq.)加入到250mL单口瓶中并用四氢呋喃(20mL)和无水甲醇(20mL)溶解，向其中加入溶于水(10mL)的氢氧化钠(592.4mg，14.81mmol，4.0eq.)溶液，加毕，在50℃搅拌至TLC检测原料反应完全，减压浓缩，然后加入HCl(1.0M，20mL)水溶液，搅拌，过滤，滤饼用H2O(10mL)和正庚烷(20mL)洗涤，干燥得到脱氧胆酸(1.35g，收率93.0％)。
步骤8：脱氧胆酸钠的合成
将脱氧胆酸(1.30g，3.3mmol，1.0eq.)加入到100mL单口瓶中，加入无水甲醇(20mL)溶解，加入氢氧化钠(132.0mg，3.3mmol，1.0eq.)的水溶液，在25℃搅拌15-20h，减压浓缩除去溶剂，然后向反应液中加入甲醇2.6ml和20.8ml丙酮，减压浓缩，干燥得到白色固体脱氧胆酸钠(1.37g，收率100％)。
Claims (12)
1.制备式8化合物的方法，包括式6化合物在碱性条件下与式7化合物反应以形成式8化合物的步骤，
其中P为羟基保护基，例如乙酰基或苯甲酰基；X选自离去基团，例如碘、溴或三氟甲磺酰基(OTf)；Y1、Y2各自独自选自氢、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或者Y1、Y2与相邻原子一起形成5至8元杂环，所述杂环任选被一个或多个C1-6烷基所取代；R1选自选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基；虚线
是单键或双键。
2.如权利要求1所述的方法，其中还含有金属催化剂，所述金属催化剂优选钯、铜或镍，更优选钯或镍，最优选Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中碱选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3、NaHCO3、CsF、Cs2CO3、t-Bu-Na、Ba(OH)2和NaOH。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中式8化合物为
所述方法包括式6a化合物在碱性条件下与式7a化合物反应以形成式8化合物的步骤，
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中-BY1Y2选自9-BBN、-B(OH)2、
6.式8化合物
7.式6化合物
8.制备式9化合物的方法，包括权利要求1-5任一项所述方法步骤，或者由式8化合物转化为式9化合物的步骤，
9.如权利要求8所述的方法，其中包括在氢化条件下使得式8化合物与H2反应以形成式9化合物，优选所述氢化条件包含PtO2或Pd/C催化剂，
10.如权利要求8或9所述的方法，其中还包括式5化合物在碱性条件下形成式6化合物，
11.如权利要求8-10任一项所述的方法，其中式9化合物为
12.制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法，包括权利要求1-5任一项所述的方法步骤或/和权利要求8-11任一项所述的方法步骤，或者由权利要求6所述的式8化合物或由权利要求7所述的式6化合物制备脱氧胆酸或其可药用盐的步骤。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2023207268A1 (zh) * | 2022-04-26 | 2023-11-02 | 上海科骊科生物技术有限公司 | 一种植物源脱氧胆酸的合成方法 |
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