CN110650735A - 通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构 - Google Patents

通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构 Download PDF

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CN110650735A CN201880032142.2A CN201880032142A CN110650735A CN 110650735 A CN110650735 A CN 110650735A CN 201880032142 A CN201880032142 A CN 201880032142A CN 110650735 A CN110650735 A CN 110650735A
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Abstract

描述了通过金属催化的链烯基化制备苯并呋喃‑基4,5‑螺环的非对映选择性方法。方法可以用于提供含有作为一类具有免疫抑制活性的天然产物的海南叶下珠类化合物的苯并呋喃酮‑4,5‑螺环基序的化合物。描述了海南叶下珠类化合物的合成类似物，例如，模拟海南叶下珠类化合物的结构的“西方”部分的结构并且含有苯并呋喃酮‑4,5‑螺环的化合物，以及它们的合成中间体和它们的合成方法。

Description

通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选 择性结构
相关申请
本公开的主题要求2017年5月16日提交的美国临时专利申请序列号第62/506,882号的权益，该专利申请公开的全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本发明所公开的主题涉及使用金属催化的分子内链烯基化的包含苯并呋喃酮4,5-螺环的化合物的合成。这些化合物包括天然产物免疫抑制性海南叶下珠类化合物(phainanoid)的新型类似物。本发明所公开的主题还涉及海南叶下珠类化合物的类似物本身和它们的合成中间体。
缩写
℃ ＝摄氏度
％ ＝百分比
μl ＝微升
μM ＝微摩尔
DCM ＝二氯甲烷
DFT ＝密度泛函理论
DMF ＝二甲基甲酰胺
g ＝克
h ＝小时
HMDS ＝六甲基二硅氨基化物
IC50 ＝半抑制浓度
K ＝钾
kg ＝千克
Li ＝锂
M ＝摩尔
Me ＝甲基
mg ＝毫克
min ＝分钟
mL ＝毫升
mM ＝毫摩尔浓度(millimolar)
mmol ＝毫摩尔(millimole)
mol ＝摩尔
Ni ＝镍
nm ＝纳米
nM ＝纳摩尔浓度(nanomolar)
nmol ＝纳摩尔(nanomole)
NMR ＝核磁共振
OAc ＝乙酸酯
OtBu ＝叔丁醇
OTf ＝三氟甲磺酸盐
Pd ＝钯
Pd(OAc)2 ＝乙酸钯
Ph ＝苯基
PhMe ＝甲苯
Pt ＝铂
QPhos ＝1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁
rt ＝室温
tBu ＝叔-丁基
Tf ＝三氟甲磺酰基
THF ＝四氢呋喃
背景技术
用于(例如)在器官移植期间或在自身免疫和/或炎性疾病的治疗中使用的有效的免疫抑制剂的开发是困难的。当前免疫抑制剂(例如，环孢菌素A、FK 506和雷帕霉素)的使用通常由于不良事件，如器官毒性以及感染和/或癌症风险的提高而是复杂的，从而限制了它们的临床应用。
最近从海南叶下珠(Phyllanthus hainanensis，海南岛本地生灌木)中分离的海南叶下珠类化合物是显示出有效免疫抑制活性的一类新型三萜系化合物(triterpenoid)。参见Fan等人,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,138。例如，它们分别以低至2.04和1.60nM的IC50值体外抑制T和B淋巴细胞的增殖。
从结构角度来看，海南叶下珠类化合物具有复杂的多环骨架，其包括10个环部分和至少13个手性中心。具体地，它们均含有独特的具有张力环外烯烃的苯并呋喃酮-基4,5-螺环。总体上的结构活性关系分析进一步显示这种结构基序(motif)对于海南叶下珠类化合物的免疫抑制活性可以是重要的。参见Fan等人,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,138。然而，自然界中可用的海南叶下珠类化合物的量相对较低，即每5千克(kg)干植物材料约5-20毫克(mg)。海南叶下珠类化合物的合成研究目前尚无报道。
因此，仍需要提供其它免疫抑制剂和/或制备这些试剂的方法。例如，需要开发合成海南叶下珠类化合物和结构相关化合物的有效方法。
发明内容
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了制备海南叶下珠类化合物的类似物的方法，方法包括：(a)提供式(I)或式(II)的化合物：
Figure BDA0002273639550000031
或者
Figure BDA0002273639550000041
其中：X是离去基团，任选地其中X选自包含卤化物和-O-S(＝O)2-R的组，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数，任选地其中n是2至6之间的整数；R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；并且R9选自包含H、羟基和烷氧基的组；和(b)将式(I)或式(II)的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化反应，任选地其中金属化合物是钯(Pd)、镍(Ni)或铂(Pt)化合物并且其中配体前体是N-杂环碳烯(NHC)前体或膦；借此提供具有式(III)或式(IV)所示的结构的海南叶下珠类化合物的类似物：
Figure BDA0002273639550000042
或者
Figure BDA0002273639550000051
其中R3-R9如对于式(I)和(II)的化合物所定义的。在一些实施方式中，X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。
在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物，任选地其中Pd化合物是Pd(II)化合物，还任选地其中Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约5摩尔百分比(mol％)至约10mol％的金属化合物进行接触，任选地其中使用约5mol％的金属化合物进行接触。
在一些实施方式中，配体前体是膦，任选地其中膦是二烷基芳基膦，还任选地其中二烷基芳基膦包含二茂铁基和叔-丁基中的一个或两者。在一些实施方式中，膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物相比，约10mol％至约20mol％的配体前体进行接触，任选地其中使用约10mol％的配体前体进行接触。
在一些实施方式中，碱选自包含六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)的组。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约150mol％的碱进行接触。
在一些实施方式中，方法包括提供式(I)的化合物，并且将式(I)的化合物在存在醚溶剂的情况下与Pd化合物、膦和非亲核碱接触，任选地其中醚溶剂是四氢呋喃(THF)。在一些实施方式中，在约室温下进行接触。
在一些实施方式中，方法包括提供式(II)的化合物，并且将式(II)的化合物在存在芳香族溶剂的情况下与Pd化合物、膦和非亲核碱接触，任选地其中芳香族溶剂是甲苯。在一些实施方式中，在约40摄氏度(℃)至约80℃之间的温度，任选地在约60℃进行接触。
在一些实施方式中，接触进行约12小时与约80小时之间，任选地其中接触进行约24小时与约60小时之间。在一些实施方式中，以约65％或以上的产率和/或以约20:1或以上的非对映体比提供式(III)或式(IV)的化合物。在一些实施方式中，式(III)或式(IV)的化合物选自包括以下项的组：
Figure BDA0002273639550000061
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了式(V)或(VI)之一的化合物：
其中：每个R2独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R9选自包含H、＝O、羟基、保护的羟基(protected hydroxyl)和烷氧基的组；和R10形成取代的或未取代的单环或双环芳香族环结构，任选地其中芳香族环结构选自包含苯、吲哚、呋喃、吡咯和苯并呋喃的组。
在一些实施方式中，R10形成了取代的或未取代的苯环结构，并且其中式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物：
Figure BDA0002273639550000072
其中：每个R1独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；每个R2独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；和R9选自包含H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基的组。
在一些实施方式中，式(V)或式(VI)的化合物是式(III)或式(IV)的化合物：
Figure BDA0002273639550000081
其中：R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；和R9选自包含H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基的组。
在一些实施方式中，R9是＝O并且式(IV)的化合物是式(IVb)的化合物：
Figure BDA0002273639550000091
在一些实施方式中，R9选自H、羟基、保护的羟基和烷氧基，并且式(IV)的化合物是式(IVa)的化合物：
Figure BDA0002273639550000092
在一些实施方式中，R9是H。
在一些实施方式中，R3、R4和R5分别是H。在一些实施方式中，R6、R7和R8分别是H。
在一些实施方式中，化合物选自包含以下项的组：
Figure BDA0002273639550000101
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了包含式(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)或(VIa)之一所示的化合物的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了在需要其治疗的受试者中治疗特征为异常免疫应答的疾病的方法，其中方法包括施用包含式(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(VI)或(VIa)之一所示的化合物的药物组合物，任选地其中特征为异常免疫应答的疾病是自身免疫性疾病或炎性疾病。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了式(I')、(II')或(II”)之一所示的化合物：
Figure BDA0002273639550000102
Figure BDA0002273639550000111
其中：
Figure BDA0002273639550000112
是双键或单键；X选自包含卤化物和-O-S(＝O)2-R的组，其中R选自包含烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基的组，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数，任选地其中n是2至6之间的整数；R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；R9选自包含H、羟基和烷氧基的组；和R11选自包含＝O、羟基和保护的羟基的组。
在一些实施方式中，R9是H。在一些实施方式中，X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。在一些实施方式中，R3、R4和R5分别是H。在一些实施方式中，R6、R7和R8分别是H。
在一些实施方式中，化合物选自包含以下项的组：
Figure BDA0002273639550000121
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了制备海南叶下珠类化合物或其合成中间体的方法，其中方法包括：(a)提供包含具有以下结构的部分的化合物：
Figure BDA0002273639550000141
其中X是离去基团，任选地其中X选自包含卤化物和-O-S(＝O)2-R的组，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数，任选地其中n是2至6之间的整数；和(b)将步骤(a)中提供的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化，任选地其中金属化合物是钯(Pd)、镍(Ni)或铂(Pt)化合物并且其中配体前体是N-杂环碳烯(NHC)前体或膦；借此提供了海南叶下珠类化合物的合成中间体。在一些实施方式中，X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。
在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物，任选地其中Pd化合物是Pd(II)化合物，还任选地其中Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约5摩尔百分比(mol％)至约10mol％的金属化合物进行接触，任选地其中使用约5mol％的金属化合物进行接触。
在一些实施方式中，配体前体是膦，任选地其中膦是二烷基芳基膦，还任选地其中二烷基芳基膦包含二茂铁基和叔-丁基中的一个或两者。在一些实施方式中，膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约10mol％至约20mol％的配体前体进行接触，任选地其中使用约10mol％的配体前体进行接触。
在一些实施方式中，碱选自包含六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)的组。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约150mol％的碱进行接触。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了式(IX)的化合物：
其中：X选自包含卤化物和-O-S(＝O)2-R的组，其中R选自由烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基组成的组，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数，任选地其中n是2至6之间的整数；R3、R4和R5分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；R6、R7和R8分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；R12选自由烷基、取代的烷基、芳烷基和取代的芳烷基组成的组，并且R13是烷基或取代的烷基；或者其中R12和R13一起形成了任选地取代的单环或多环结构。
因此，本发明所公开的主题的目标是提供合成海南叶下珠类化合物和海南叶下珠类化合物的类似物的方法，以及提供海南叶下珠类化合物的类似物本身、其药物组合物和使用组合物治疗疾病的方法。
在上文中已描述了本发明所公开的主题的目标，并且通过本发明所公开的主题全部或部分实现了目标，当结合作为最佳条件如下文的附图和实施例时，随着描述的进行，其它目标将变得显而易见。
附图说明
图1是示出了以下内容的示意图：(顶部)将海南叶下珠类化合物的类似物的中间体15转化为海南叶下珠类化合物的类似物7的分子内酮链烯基化反应的示例性反应条件；和(底部)通过X-射线晶体衍射所确定的海南叶下珠类化合物的类似物7的2,4-二硝基苯基(DNP)-腙衍生物(即化合物16)的结构。示例性反应的反应条件为：5摩尔百分比(mol％)的乙酸钯(Pd(OAc)2)、10mol％的1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)和150mol％的叔丁醇锂(LiOtBu)与100mol％的化合物15在四氢呋喃(THF)中在室温下(rt)反应60小时，示例性反应条件以57％的产率提供了海南叶下珠类化合物的类似物7。
图2是确定图1中描述的钯(Pd)-催化的分子内链烯基化反应的过渡态(TS)的密度泛函理论(DFT)-计算的非对映化学(diastereochemistry)。Pd原子的配体(L)为1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)-二茂铁(QPhos)。左侧结构代表有利的TS，而右侧那些结构代表不利的TS。两个不同的TS之间的激活的自由能差异(ΔΔG≠)为约7.0千卡每摩尔(kcal/mol)。
图3是显示通过X-射线晶体衍射所确定的，(右图)海南叶下珠类化合物的类似物8和(左图)海南叶下珠类化合物的类似物8的2,4-二硝基苯基(DNP)-腙衍生物(化合物26)的结构的示意图。
图4A是显示本发明所公开的主题的示例性海南叶下珠类化合物的类似物的化学结构的示意图。
图4B是显示本发明所公开的主题的其它示例性海南叶下珠类化合物的类似物的化学结构的示意图。
具体实施方式
现将参考其中显示了代表性实施方式的所附实施例在下文中更全面地描述本发明所公开的主题。然而，本发明所公开的主题可以以不同形式体现，并且不应视为受限于本文的实施方式。然而，提供这些实施方式，从而对于本领域技术人员来说，本发明公开将是详尽且完整的，并且将全面表达实施方式的范围。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管可以在本发明所公开的主题的实践或测试中使用与本文的那些类似或等价的任何方法、装置和材料，但是现将描述代表性的方法、装置和材料。本文所提及的所有专利公开、专利申请、专利和其它参考文献将以其全部内容作为参考并入。
在整个说明书和权利要求中，除非另外说明，否则给定的化学式或名称应涵盖所有光学和立体异构体，以及其中存在这些异构体和混合物的外消旋混合物。
I.定义
尽管据信本领域的技术人员很好地理解了以下术语，但是描述以下定义以辅助解释本发明所公开的主题。
按照长期存在的专利法惯例，当在本发明申请，包括权利要求中使用时，术语“一”、“一个”和“该”表示“一个或多个”。因此，例如，对“金属离子”的提及包括多种这些金属离子等。
除非另外说明，否则在本说明书和权利要求中所使用的表示产率、反应条件等的量的所有数值将被理解为在一切情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则在本说明书和所附权利要求中的数值参数是可以基于通过本发明所公开的主题所设法获得的所期望的性质而不同的近似值。
如本文所使用的，当表示数值或者重量、浓度或百分比的量时，术语“约”意味着涵盖了在一个实例中，所指定的量的±20％或±10％，在另一个实例中，±5％，在另一个实例中，±1％，并且在另一个实例中，±0.1％的变化，因为这些变化对于实施所公开的方法是适合的。
如本文所使用的，当在一系列实体的上下文中使用时，术语“和/或”是指单独或组合存在的实体。因此，例如，短语“A、B、C和/或D”包括单独的A、B、C和D，但是还包括A、B、C和D的任何和所有组合和子组合。
本文通过端点所列举的数值范围包括归入该范围内的所有数值和部分(例如，1至5包括(但不限于)1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。
作为“包括”、“含有”或“特征在于”的同义词，术语“包含”是包含性或开端的，并且不排除其它、未列举的元素或方法步骤。“包含”是在权利要求语言中使用的专门术语，其表示所提及的元素存在，但是可以添加其它元素并且仍形成处于权利要求范围内的构想或方法。
如本文所使用的，短语“由……组成”排除了在权利要求中未指明的任何元素、步骤或成分。当短语“由……组成”在权利要求主体条款中出现，而不是紧跟在序言之后时，它仅限制该条款中所描述的元素；作为整体，权利要求不排除其它元素。
如本文所使用的，短语“基本由……组成”将权利要求的范围限制在所指明的材料或步骤，加上对所主张的主题的基本和新颖性特征不产生实质影响的那些材料或步骤。
对于术语“包含”、“由……组成”和“基本由……组成”，当在本文中使用这三个术语中的一个时，本发明所公开的和所主张的主题可以包括另外两个术语中任何一个的使用。
如本文所使用的术语“烷基”可以表示C1-20(包括两端在内)直链(即“直链”)、支链或环状饱和或至少部分，并且在一些情况下，完全不饱和的(即烯基和炔基)烃链，其包括(例如)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁间二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和联烯基(丙二烯基，allenyl)。“支链的”是指其中低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接至直链烷基链的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子(即C1-8烷基)，例如，1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方式中，“烷基”具体地是指C1-8直链烷基。在其它实施方式中，“烷基”具体地是指C1-8支链烷基。
烷基可以任选地被一个或多个烷基取代基(其可以是相同或不同的)取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括(但不限于)烷基、取代的烷基、卤素、芳氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫基、芳硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧和环烷基。在一些实施方式中，沿烷基链可以任选地存在插入的一个或多个氧、硫或者取代的或未取代的氮原子，其中氮取代基为氢、低级烷基(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，如本文所使用的，术语“取代的烷基”包括烷基，如本文所定义的，其中烷基的一个或多个原子或官能团被另一种原子或官能团替换，其包括(例如)烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯和巯基。
术语“芳基”在本文中用于表示芳族取代基，其可以是单个芳香环或者是稠合在一起，共价连接或者连接至共同基团，如(但不限于)亚甲基或亚乙基部分的多个芳香环。共同连接基团还可以是羰基，如苯甲酮中的，或者氧，如联苯醚中的，或者氮，如二苯胺中的。术语“芳基”具体地涵盖了杂环芳族化合物。芳香环可以包括苯基、萘基、联苯基、联苯醚、二苯胺和苯甲酮等。在具体的实施方式中，术语“芳基”表示环芳烃，其包含约5至约10个碳原子，例如，5、6、7、8、9或10个碳原子，并且包括5-和6-元烃和杂环芳环。
芳基可以任选地被一个或多个芳基取代基取代(“取代的芳基”)，芳基取代基可以是相同或不同的，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳硫基、烷基硫基、亚烷基和-NR'R”、其中R'和R”可以分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和芳烷基。
因此，如本文所使用的，术语“取代的烷基”包括芳基，如本文所定义的，其中芳基的一个或多个原子或官能团被另一种原子或官能团替换，其包括(例如)烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯和巯基。
芳基的具体实例包括(但不限于)环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
如本文所使用的“杂芳基”是指在环状结构的主链中含有一个或多个非碳原子(例如，O、N、S、Se等)的芳基。含氮杂芳基部分包括(但不限于)吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶等。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂肪烃基。亚烷基可以是直链，支链或环状的。亚烷基还可以任选地是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿亚烷基可以任选地存在插入的一个或多个氧、硫或者取代的或未取代的氮原子(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基为如前的烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r中的每一个独立地为0至约20的整数，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R为氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)；和亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子并且可以进一步具有6-20个碳。
术语“亚芳基”是指二价芳基，例如，二价苯基或萘基。亚芳基可以任选地被一个或多个芳基取代基取代和/或包括一个或多个杂原子。
如本文所使用的，术语“酰基”是指其中羧基的-OH被另一个取代基替换的有机羧基。因此，酰基可以由RC(＝O)-表示，其中R是如本文所定义的烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基或取代的芳基。照此，术语“酰基”具体地包括芳基酰基，如苯甲酰甲基。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子，例如，3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非芳烃单或多环环系。环烷基可以是饱和或部分不饱和的。环烷基还可以任选地被如本文所定义的烷基取代基取代。沿环烷基链可以任选地存在插入的一个或多个氧。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、萘烷、莰烷和正金刚烷基。
“烷氧基”是指烷基-O-基，其中烷基如前，包括取代的烷基。如本文所使用的术语“烷氧基”可以表示(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。术语“烷氧基”和“氧烷基”可以与“烷氧基”互换使用。
“芳氧基(aryloxyl)”和“芳氧基(aryloxy)”表示芳基-O-基，其中芳基如前，包括取代的芳基。如本文所使用的术语“芳氧基”可以表示苯氧基或己氧基，并且表示烷基、取代的烷基或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基或烷基-芳基，其中芳基和烷基如前，并且可以包括取代的芳基和取代的烷基。因此，“取代的芳烷基”可以表示包含一个或多个烷基或芳基取代基的芳烷基。示例性的芳烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷基氧基(aralkyloxyl)”、“芳烷氧基(aralkoxyl)”和“烷烷阳基(alalkoxy)”表示芳烷基-O-基，其中芳烷基如前。示例性的芳基烷氧基是苄基氧基。“取代的芳烷氧基”可以表示其中芳烷基的烷基和/或芳基部分被一个或多个烷基或芳基取代基取代的芳烷氧基。
如本文所使用的术语“烯烃”是指包含烯基，即碳-碳双键，例如，具有结构R2C＝CR2的化合物或部分，其中每个R基独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基和一价烷基取代基(例如，卤素、芳氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫基、芳硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、羧基、烷氧羰基和环烷基)的组。
术语“羰基”是指-C(＝O)-基。术语“羰基碳”是指羰基的碳原子。其它基团，如(但不限于)酰基、酸酐、醛、酯、内酯、酰胺、酮、碳酸酯和羧酸包括羰基。
术语“氧”是指＝O基。
术语“醛”可以表示-C(＝O)H基。
术语“酮”可以表示-R'-C(＝O)-R基或者-C(＝O)R基(即，当在碳原子上直接取代-C(＝O)R基时)，其中R是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基或者取代的芳基并且R'是任选地取代的亚烷基或亚芳基。
术语“乙酰胺基”可以表示-NH-C(＝O)CH3基。
术语“胺”是指具有化学式N(R)3或其质子化形式的分子，其中每个R独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基，或者其中两个R基一起形成亚烷基或亚芳基。术语“伯胺”是指其中至少两个R基为H的胺。术语“仲胺”是指其中仅一个R基为H的胺。术语“烷基胺”可以表示其中两个R基为H并且另一个R基为烷基或取代的烷基的胺。“二烷基胺”可以表示其中两个R基为烷基的胺。“芳基胺”可以表示其中一个R基为芳基的胺。胺还可以是质子化的，即具有化学式[NH(R)3]+。
术语“氨基”是指-N(R)2基，其中每个R独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以表示-N(R)2基，其中每个R为H、烷基或取代的烷基，并且其中至少一种R为烷基或取代的烷基。“芳基氨基”和“氨基芳基”表示-N(R)2基，其中每个R为H、芳基或取代的芳基，并且其中至少一个R为芳基或取代的芳基，例如，苯胺(即，-NHC6H5)。
如本文所使用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟(hydroxy)”是指-OH基。
术语“羧酸酯”和“羧酸”可以分别表示-C(＝O)O-和-C(＝O)OH基。术语“羧基”还可以表示-C(＝O)OH基。在一些实施方式中，“羧酸酯”或“羧基”可以表示-C(＝O)O-或者-C(＝O)OH基中的任一个。
如本文所使用的术语“膦”是指具有结构PR3基的化合物，其中每个R基独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基。
例如，在以下结构中：
Figure BDA0002273639550000221
与波浪线交叉或被其终止的实线在本文描述的化学式中用于表示所指明的结构或取代基与另一个化学基团或结构的连接位点。
化学式中表示键的虚线表示键可以是存在或不存在的。例如，化学结构：
Figure BDA0002273639550000222
是指其中C1和C2可以通过单键或双键连接的化合物。
化学结构中表示键的波浪线，如在以下结构中：
其中R9通过波浪线连接至环碳原子，其表示键未指明的立体化学，其中化合物可以是单一立体异构体或者是两个可能的立体异构体的混合物。然而，在一些实施方式中，表示键的直线(即，键合至立构中心的键)还可以表示未指明的立体化学，其中化合物可以是单一立体异构体或者是两个可能的立体异构体的混合物。
如本文所使用的术语“一价”是指具有一个对于与另一个化学部分的化学键合可用的位点的化学部分。因此，“一价部分”可以是通过在一价部分上的一个位点的连接所连接至整个分子的其余部分的整个分子的一部分。
如本文所使用的术语“二价”是指具有两个对于与另一个化学部分的化学键合可用的位点的化学部分。
术语“羟基保护基(hydroxyl protectiong group)”是指在有机合成领域中已知的在分子中其它处的化学基团转换期间用于掩蔽羟基的基团。因此，羟基保护基是可以替换分子上的羟基氢原子并且对于所保护的分子将暴露的反应条件是稳定的和不反应的基团。例如，在Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版；NewYork,John Wiley&Sons,Inc.,1999中描述了适合的羟基保护基。羟基保护基包括(但不限于)可以与羟基反应以形成醚的基团，如甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS，有时也称为TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或者苯基二甲基甲硅烷基醚)取代的甲醚(例如，甲氧基甲基(MOM)、苄氧甲基(BOM)、四氢吡喃基(THP))、取代的乙醚、二苄醚和取代的二苄醚；酯(例如，乙酸酯、甲酸酯、氯乙酸酯)；和碳酸酯。术语“保护的羟基”可以表示-OR基，其中R是羟基保护基。
术语“非质子溶剂”是指可以既不接受也不提供质子的溶剂分子。非质子溶剂的实例包括(但不限于)乙酸乙酯；二硫化碳；醚，如，二乙醚、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚、二丁醚、二苯醚、MTBE等；脂族烃，如己烷、戊烷、环己烷等；芳烃，如苯、甲苯、萘、苯甲醚、二甲苯、均三甲苯等；和对称的卤代烃，如四氯化碳、四氯乙烷和二氯甲烷。其它非质子溶剂包括(例如)丙酮、乙腈、丁酮、丁腈、氯苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和1,4-二噁烷。
术语“质子溶剂”是指含有键合至电负性原子，如氧原子或氮原子的氢原子的溶剂分子。典型的质子溶剂包括(但不限于)羧酸，如乙酸、醇，如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
术语“非亲核碱”是指可以除去质子但是仅中度或不太亲核(例如，不太可能与缺电子基团，如羰基碳形成键)的有机碱。通常，非亲核碱是空间位阻的，即包含大体积的取代基。通常在有机合成中使用的非亲核碱包括(但不限于)胺和氮杂环，如二异丙基乙胺(DIPEA)；空间位阻的醇盐，如叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钠(NaOtBu)和叔丁醇钾(KOtBu)；阴离子，如二异丙基氨基锂(LDA)、硅-基酰胺，如六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)或者六甲基二硅氨基钾(KHMDS)；四甲基哌啶锂(LiTMP)；和氢化物(例如，氢化钠(NaH)或者氢化钾(KH))。
如本文所使用的术语“海南叶下珠类化合物”可以表示具有分离自海南叶下珠(Phyllanthus hainanensis)的三萜系天然产物的结构的化合物，如以下方案1中所示的化合物1-6之一。
如本文所使用的术语“海南叶下珠类化合物的合成中间体”和“海南叶下珠类化合物合成中间体”表示可以在海南叶下珠类化合物的化学合成中用作中间体的化合物。
如本文所使用的术语“海南叶下珠类化合物的类似物”是指基于天然海南叶下珠类化合物的化学结构(或化学结构的一部分)，但是不具有与天然海南叶下珠类化合物之一相同的化学结构的合成产物。在一些实施方式中，术语“海南叶下珠类化合物的类似物”是指包含苯并呋喃-基-4,5-螺环部分的合成产物，如包含苯并呋喃酮-4,5-螺环部分和/或其中螺环基团是环丁烷和/或其中螺环基团还包含环外烯烃基团，如张力环外烯烃基团，任选地其中张力环外烯烃基团是环结构(例如，环己烯)的一部分的产物。
II.苯并呋喃酮-4,5-螺环的合成
如上文的描述，最近发现的天然产物海南叶下珠类化合物显示出有效的免疫抑制活性。然而，它们在自然界中以相对低的量存在。它们还具有相对复杂的结构，包括10个环状部分和至少13个手性中心。
在一些方面，本发明所公开的主题提供了海南叶下珠类化合物结构的“西方”部分(左侧部分，“western”part)的合成路线。形成海南叶下珠类化合物结构的“西方”部分的困难包括：(a)形成还包含张力环外烯烃的高度张力环丁烷；和(b)在形成环丁烷的环闭合步骤期间控制非对映选择性。设计了基于海南叶下珠类化合物结构骨架的“西方”部分的两种海南叶下珠类化合物的类似物以提供用于开发合成路线的模型化合物。参见以下方案1。更具体地，如方案1所示，海南叶下珠类化合物的类似物7和8两者包含天然海南叶下珠类化合物的苯并呋喃酮-4,5-螺环基序，并且还包含作为环己烯环的一部分存在的张力环外烯烃，因此模拟了海南叶下珠类化合物的“西方”部分。
Figure BDA0002273639550000251
方案1.海南叶下珠类化合物A-F(1-6)以及海南叶下珠类化合物的类似物化合物7和8。
以下方案2中显示了海南叶下珠类化合物的类似物7的逆合成分析。在合成的最后一步中，通过酮中间体15的分子内链烯基化形成了环丁烷环。酮中间体15在环己烯环的乙烯位置包括三氟甲磺酸酯(-OTf)基团或者其它优良的离去基团。可以通过醛醇缩合以及醛12和苯并呋喃-3(2H)-酮(3-苯并二氢呋喃-3-酮)13的后续还原来形成酮15。可以从可商购的β-酮酯9获得醛12。
Figure BDA0002273639550000261
方案2.海南叶下珠类化合物的类似物7的逆合成分析。
更具体地，以下方案3中显示了酮中间体15的合成。如实例中进一步所描述的，通过一系列的甲基化(参见Hayashi等人,Tett.Lett.2005,46,681)、酮的三氟甲磺酸酯化、DIBAL-H还原反应和戴斯-马丁氧化反应，以高总回收率从β-酮酯9四步制备了醛12。据发现在存在碱性氧化铝的情况下，12和3-苯并二氢呋喃-3-酮13之间的醛醇缩合最有效(参见Kwon等人,J.Med.Chem.2015,58,1100)，其以84％的产率提供了具有完全Z-选择性的烯酮14。在存在三氟甲磺酸乙烯酯部分的情况下，化合物14中三取代的烯酮烯烃的选择性还原变得有些困难。参见以下实施例3。最终，据发现例如，当使用甲苯/DCM(50:1)作为最优溶剂组合时，Pd/C-催化的氢化以91％的产率将烯酮烯烃化学选择性地还原为化合物15。
Figure BDA0002273639550000271
方案3.海南叶下珠类化合物的类似物的中间体15的合成。
在具有化合物15的情况下，将该阶段设置为研究用于构建4,5-螺环的分子内链烯基化。尽管已经良好的建立了钯-催化的酮链烯基化(参见Ankner等人,Chem.Eur.J.2013,19,1858)，但是获得四元环的分子内链烯基化的使用仍是难以捉摸的。参见Chen等人,Org.Lett.2008,10,5285。预期困难来自形成高度张力环的困难的还原消除步骤。还原消除可以受益于空间位阻配体的使用。例如，多种叔丁基-取代的膦配体促进了酮的钯-催化的分子间链烯基化，其中1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)是最有效的膦。参见Grigalunas等人,Org.Lett.2014,16,3970。研究了使用QPhos作为配体的化合物15的分子内链烯基化。下表1中显示了使用不同条件的链烯基化结果。在室温下使用LiHMDS作为碱，使用THF作为溶剂，获得了所期望的4,5-螺环7，产率为21％。参见表1，条目1。随后，发现在所有所检验的碱中，LiOtBu是最好的碱(参见表1，条目4)。参见表1，条目1-7。通过火焰干燥除去反应容器中残余的水还将产率显著改善为60％。参见表1，条目8。在较高的浓度实施反应导致了15的不完全转化。参见表1，条目9-10。使用甲苯代替THF导致了不良产物形成。参见表1，条目12。建立了最优条件，条件为5mol％的Pd(OAc)2，10mol％的QPhos和1.5当量的LiOtBu在THF中的溶液，其以65％(57％的分离)产率提供了海南叶下珠类化合物的类似物7。参见表1，条目11。通过相应DNP-腙衍生物的X-射线晶体衍射明确确认了海南叶下珠类化合物的类似物7的结构。参见图1。
表1.酮15的钯-催化的分子内链烯基化a
Figure BDA0002273639550000281
a在用PTFE衬盖密封的4mL小瓶中以0.05mmol的规模实施反应。除非另作说明，否则使用10mol％的Pd(OAc)2和20mol％的QPhos。使用1,1,2,2-四氯乙烷作为内标，通过1HNMR确定产率。在括号中注明了起始材料的回收。b将小瓶火焰-干燥。c使用5mol％的Pd(OAc)2和10mol％的QPhos。
在分子内链烯基化期间未观察到产物的另一种可能的非对应异构体(7’)。因此，至少2:1，优选地至少5:1，更优选地至少10:1和最优选地50:1的非对映选择性是可能的。为了理解这种非对映选择性的来源，实施了通过密度泛函理论(DFT)计算的计算研究。这些计算表明在还原消除步骤期间，形成所期望的非对应异构体的过渡态的能量比不期望的非对应异构体低约7.0kcal/mol。参见图2。稳定可能是由于羰基孤对电子和钯之间良好的相互作用(Pd-O距离计算为
Figure BDA0002273639550000291
)。
为了测试相邻立构中心和稠合-环结构对4,5-螺环形成的影响，制备了更复杂的模型化合物海南叶下珠类化合物的类似物8(参见以上方案1)。海南叶下珠类化合物的类似物8具有包括天然海南叶下珠类化合物的苯并呋喃酮-4,5-螺环基序的六环核结构。将使用乙烯基环氧乙烷-介导的多烯环化的策略(参见Rajendar and Corey,J.Am.Chem.Soc.2015,137,5837)用于制备用于分子内链烯基化的前体。参见方案4。尽管先前已合成了醛19(参见Zhao等人,Chem.Commun.2008,1353)，但是通过包括铜-催化的烯丙基偶联，化学选择性环氧化反应和环氧化物的氧化解离的三步序列，从廉价的乙酸香叶酯17发展出修改的路线。参见Zhao等人,Chem.Commun.2008,1353。在Still改良的Horner-Wadsworth-Emmons烯化条件下(参见Still and Gennari,Tett.Lett.1983,24,4405)，以79％的产率选择性获得了Z-烯烃21。随后，用DIBAL-H处理酯21导致以定量产率产生了烯丙醇22。烯丙醇的定向环氧化以及随后的Parikh-Doering氧化反应有效地获得了相应的环氧醛23。醛23和3-苯并二氢呋喃-3-酮(13)之间的碱性氧化铝-促进的醛醇缩合平稳地产生了乙烯基环氧化物24。所有这些反应可以在克规模上进行。
Figure BDA0002273639550000301
方案4.海南叶下珠类化合物的类似物中间体24的合成。
通过制备24的有效路线，随后研究了路易斯酸-介导的多烯环化。参见以下方案5。通过SnCl4快速发生反应，从而以70％的产率提供了具有反式十氢化萘核心的三环25。用戴斯-马丁高碘烷处理醇25提供了酮26，通过X-射线晶体衍射进一步确认了它的结构。随后，对酮26进行三氟甲磺酸酯化，然后进行Pd/C-催化的化学选择性氢化，从而提供了化合物28。意外地发现化合物28在甲苯中的Pd(OAc)2/QPhos-催化的分子内链烯基化比在THF中的更有效。参见下表2。在升高的反应温度(60℃)，最终以83％的产率和>20:1的非对映体比分离了4,5-螺环8。参见表2，条目5。还通过X-射线晶体衍射表征了8的结构。参见图3。
Figure BDA0002273639550000311
方案5.海南叶下珠类化合物的类似物8的合成。
表2. 28的钯催化的链烯基化a
Figure BDA0002273639550000321
条目 溶剂 温度 时间(h) 产率(％)
1 THF RT 48 14
2<sup>b</sup> THF RT 48 14
3 PhMe RT 48 56
4 PhMe 50℃ 24 62
5 PhMe 60℃ 24 83
6 PhMe 70℃ 24 76
7 PhMe 80℃ 24 68
8<sup>c</sup> PhMe 60℃ 24 67
a除非另有说明，否则以0.05mmol的规模和0.05M的浓度进行反应。提供了分离产率。b以0.1M浓度实施反应。以1,3,5-三甲氧基苯作为内标提供NMR产率。c使用5mol％的Pd(QPhos)2来代替Pd(OAc)2和QPhos。
因此，本发明所公开的主题提供了获得海南叶下珠类化合物的西方部分(含有独特的4,5-螺环醚基序的分子的部分)的一般且实用的路线。在一些实施方式中，本发明所公开的合成具有以下特征：高度非对映选择性的金属-催化的分子内链烯基化以构建高度张力系统。尽管上述合成使用了钯金属催化剂系统，但是还可以使用其它金属催化剂系统，如镍或铂催化剂系统。
基于如上的海南叶下珠类化合物的类似物化合物7和海南叶下珠类化合物8的示例性合成路线，可以实施类似的合成以提供具有类似骨架的多种海南叶下珠类化合物的类似物。参见以下方案6和图4A和图4B。例如，对于I型海南叶下珠类化合物的类似物，基于化合物7，可以将多种不同的取代基(R2)引入苯环上的不同位置。参见图4A。对于II型类似物，基于化合物8，可以将不同的取代基引入到苯并呋喃酮部分的苯环(环A)和/或第二苯环(环B)的不同位置。参见图4A和图4B。通过提供具有苯环取代基的多种组合的类似物，包括具有多取代的苯环的化合物(即其中苯环可以具有不止一个取代基的化合物)，II型类似物中两个苯环上的修饰(参见图4B)可以用于扩大海南叶下珠类化合物的类似物的范围。此外，考虑到存在于II型类似物中的第二苯环的苄基位置的特殊反应性，可以引入苄基取代基(Z)，如羟基或氧基以提供天然海南叶下珠类化合物的其它模拟物。参见图4B。例如，可以通过多种苄基氧化和羟基化方法添加Z取代基，参考本发明公开，方法将对本领域的技术人员是显而易见的。可以在分子内酮链烯基化反应(例如，使用试剂或试剂组合，如(但不限于)高锰酸钾(KMnO4)、氯铬酸吡啶(PCC)、三氧化铬/乙酸(CrO3/HOAc)、N-溴代琥珀酰亚胺/碳酸钙(NBS/CaCO3)、过硫酸氢钾制剂(oxone)/KBr和NaClO/Co(Ac)2/TEMPO)之后将Z取代基添加至分子。作为另外一种选择，可以使用适合于苄基氧化的条件在多烯环化反应(例如，对方案5中的化合物24)之前引入Z取代基。例如，可以在环化反应之前引入羟基或氧基，用保护基保护并在分子内酮链烯基化反应之后脱保护。
Figure BDA0002273639550000331
方案6.海南叶下珠类化合物的类似物的一般合成
此外，可以使用包含另一种类型的芳基基团的试剂，如方案6所示，通过取代苄基溴化镁(BnMgBr)来制备与II型类似物有关的其它类似物。例如，可以使用具有化学式ArCH2M的试剂进行方案4中与乙酸香叶酯17的烯丙基偶联，其中Ar是取代的或未取代的芳基并且M是Li或MgX，其中X是卤化物(即，其中使用ArCH2M试剂来替代BnMgBr)。因此，方案6中所示的II型结构的B环也可以改变，例如，以引入(例如)呋喃、吡咯、苯并呋喃或吲哚部分来替代苯部分。这些其它类型的B环可以任选地包括一种或多种芳基取代基(例如，R1基团)。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了制备海南叶下珠类化合物的类似物的方法，方法包括：(a)提供式(I)或式(II)的化合物：
其中：
X是离去基团；
R3、R4和R5分别独立地选自H或芳基取代基(例如，选自由烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组)；
R6、R7和R8分别独立地选自H和芳基取代基(例如，选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组)；和
R9选自由H、羟基、保护的羟基和烷氧基组成的组；和
(b)将式(I)或式(II)的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化；借此提供具有式(III)或式(IV)所示的结构的海南叶下珠类化合物的类似物：
Figure BDA0002273639550000351
其中R3-R9如对于式(I)和(II)的化合物所定义的。
X可以是任何适合的离去基团。在一些实施方式中，X是卤化物(即，F、Cl、Br或I)或磺酸酯，从而X具有化学式-O-S(＝O)2-R，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基。在一些实施方式中，R是全氟化烷基(例如，CF3或者CF2CF2CF2CF3)。在一些实施方式中，R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数。在一些实施方式中，n是2至6之间的整数(即，2、3、4、5或6)。因此，在一些实施方式中，X是甲磺酰基(-Ms)、甲苯磺酰基(-Ts)或三氟甲磺酸酯(-OTf)。在一些实施方式中，X是三氟甲磺酸酯(-OTf)(即，具有化学式-O-S(＝O)2-CF3)。
在一些实施方式中，R3-R8中的一个或多个是H。在一些实施方式中，R3-R5分别是H。在一些实施方式中，R6-R8分别是H。
金属化合物和配体前体可以在接触步骤期间形成活性过渡金属催化剂。金属化合物可以是任何适合的金属化合物，例如，任何适合的过渡金属化合物。在一些实施方式中，金属化合物是钯(Pd)、镍(Ni)或铂(Pt)化合物。在一些实施方式中，Pd、Ni或Pt化合物选自Pd(0)化合物、Pd(II)化合物、Ni(0)化合物、Ni(II)化合物、Pt(0)化合物和Pt(II)化合物。在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物或Ni化合物。在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物。在一些实施方式中，Pd化合物是Pd(0)催化剂，如双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)。在一些实施方式中，Pd化合物是Pd(II)化合物。在一些实施方式中，Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。
金属化合物可以是预催化剂化合物，当在步骤(b)期间通过配体前体接触时，预催化剂化合物形成用于链烯基化反应的催化剂。任何适合的量的金属化合物(例如，Pd化合物)可以用于形成用于分子内酮链烯基化的催化剂。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约0.5摩尔百分比(mol％)至约10mol％的金属化合物(例如，约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或约10mol％的Pd化合物)进行接触。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约5mol％至约10mol％的金属化合物(例如，Pd化合物)进行接触。在一些实施方式中，使用约5mol％的金属化合物(例如，Pd化合物)进行接触。
配体前体可以包括可以键合至金属化合物中的金属离子以形成金属络合物的任何适合的分子，金属络合物可以用作链烯基化反应的催化剂或者可以提供可以键合至金属化合物中的金属离子以形成可以用作链烯基化反应的催化剂的金属络合物的化合物(例如，通过去除质子化)。在一些实施方式中，配体前体是包含一个或多个大体积取代基，如支链烷基，和/或一个或多个富电子取代基的化合物。在一些实施方式中，配体前体是磷化合物，如(但不限于)膦；或者是N-杂环碳烯(NHC)前体。NHC前体包括(例如)咪唑鎓盐，如N,N-二芳基取代的咪唑鎓盐，其中N-芳基取代基可以进一步被一个或多个烷基、支链烷基、取代的烷基或芳烷基取代。在一些实施方式中，N-芳基取代基中的每一个被两个或三个烷基、支链烷基、取代的烷基或芳烷基取代。例如，在本领域中已描述了用于在金属(例如，Ni)-催化的酮烯醇的分子间链烯基化中使用的多种NHC前体。参见Grigalunas等人,J.Am.Chem.Soc.2015,137,7019-7022。在一些实施方式中，配体前体是膦或NHC前体。
在一些实施方式中，配体前体是膦。可以在接触步骤(b)中使用任何适合的膦。通常，用于在本发明所公开的主题中使用的适合的膦包括包含一个或多个大体积取代基(例如，叔-丁基)和/或一个或多个富电子取代基的膦。在一些实施方式中，膦是三烷基膦、三芳基膦或二烷基芳基膦。在一些实施方式中，二烷基芳基膦包含二茂铁基。因此，在一些实施方式中，膦是二烷基二茂铁基膦(例如，二烷基二茂铁基单膦)。在一些实施方式中，二烷基芳基膦包括叔-丁基。在一些实施方式中，二烷基芳基膦包括二茂铁基和叔-丁基两者。在一些实施方式中，膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。
在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物并且配体前体是膦。
可以在步骤(b)中使用任何适合的量的配体前体(例如，膦)。通常，所使用的配体前体(例如，膦)的量与金属化合物(例如，Pd化合物)的量相同或更大。在一些实施方式中，配体前体(例如，膦)的量是金属化合物(例如，Pd化合物)的量的mol％的约2倍。因此，在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物相比，约1mol％至约20mol％(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者约20mol％)的配体前体(例如，膦)进行接触。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约10mol％至约20mol％的配体前体(例如，膦)进行接触。在一些实施方式中，使用约10mol％的配体前体(例如，膦)进行接触。
可以使用任何适合的非亲核碱。在一些实施方式中，非亲核碱是具有约10或以上的pKa的共轭酸的非亲核碱。在一些实施方式中，非亲核碱是具有约16或以上与pKa与共轭酸的碱。适合的非亲核碱包括(但不限于)六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)。在一些实施方式中，碱是叔丁醇碱金属，如LiOtBu、KOtBu或NaOtBu。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。
通常，以与式(I)或式(II)的化合物相比过量的摩尔数提供碱。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约105mol％至约150mol％(例如，约105、110、115、120、125、130、135、140、145或者约150mol％)的碱进行接触。在一些实施方式中，使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约150mol％的碱进行接触。
可以在适合的溶剂中进行步骤(b)。在一些实施方式中，溶剂是非质子溶剂。适合的非质子溶剂包括(例如)非极性非质子溶剂(即，介电常数在约5以下的质子惰性的有机溶剂)和中等极性的非质子溶剂(例如，介电常数在约5至约20之间的质子惰性的有机溶剂)。在一些实施方式中，溶剂是脂族烃溶剂(例如，戊烷或己烷)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯或二甲苯)、乙醚(THF或二乙醚(Et2O))或者卤代烃(例如，氯仿或二氯甲烷)。
基于基材(即式(I)或(II)的化合物)的溶解度和/或反应性，步骤(b)中所使用的溶剂、温度和反应时间可以是不同的。在一些实施方式中，方法包括提供式(I)的化合物，并且将式(I)的化合物在存在醚溶剂的情况下与Pd化合物、膦和非亲核碱接触，任选地其中醚溶剂是THF。在一些实施方式中，在约室温(例如，20℃)至约65℃之间进行接触。在一些实施方式中，在约室温下进行接触。
在一些实施方式中，方法包括提供式(II)的化合物，并且将式(II)的化合物在存在芳香族溶剂的情况下与Pd化合物、膦和非亲核碱接触。在一些实施方式中，芳香族溶剂是甲苯。在一些实施方式中，在约室温至约100℃之间进行接触。在一些实施方式中，在约40℃至约80℃之间的温度进行接触。在一些实施方式中，在约60℃进行接触。
在一些实施方式中，接触进行约12小时至约80小时(例如，约12、16、20、24、28、32、26、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76或约80小时)。在一些实施方式中，接触进行约24小时至约60小时。在一些实施方式中，接触进行约24小时至约48小时。
在一些实施方式中，在适合的溶剂中以约0.05摩尔(M)至约0.1M的浓度提供式(I)或式(II)的化合物的情况下进行接触。在一些实施方式中，以约0.05M的浓度提供式(I)或式(II)的化合物。
在一些实施方式中，接触以约50％或以上的产率提供了式(III)或式(IV)的化合物。在一些实施方式中，产率为约65％或以上。在一些实施方式中，产率为约75％或以上。在一些实施方式中，产率为约83％。在一些实施方式中，接触以至少约2:1(例如，约4:1、8:1、10:1、12:1、20:1、30:1、40:1或者50:1)或以上的非对映体比提供了式(III)或式(IV)的化合物。在一些实施方式中，以约65％或以上的产率和/或以约20:1或以上的非对映体比提供式(III)或式(IV)的化合物。
在一些实施方式中，R9是H。在一些实施方式中，R9是羟基并且方法还包括氧化羟基以形成酮。例如，可以使用二氧化锰(MnO2)、氯铬酸吡啶(PCC)、戴斯-马丁高碘烷(DMP)(即1,1,1-三乙酸基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)或者使用Swern氧化条件(例如，草酰氯、二甲亚砜(DMSO)和碱，如三乙胺)进行氧化。在一些实施方式中，R9是保护的羟基并且方法还包括使羟基脱保护。在一些实施方式中，方法包括使羟基脱保护并且将羟基氧化以形成酮。
在一些实施方式中，式(III)或式(IV)的化合物选自：
在一些实施方式中，通过式(VII)或式(VIII)的化合物的选择性还原提供式(I)或式(II)的化合物：
Figure BDA0002273639550000401
或者
Figure BDA0002273639550000402
其中R3-R9和X如对于式(I)和(II)的化合物所定义的。在一些实施方式中，选择性还原包括在存在氢气(H2)的情况下，将式(VII)或式(VIII)的化合物与碳负载钯催化剂(Pd/C)接触。可以在任何适合的溶剂中进行选择性还原，如(但不限于)甲苯(PhMe)、乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)、二乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、甲醇(MeOH)或其混合物。在一些实施方式中，在混合物中进行选择性还原，混合物包含EA、Et2O、THF或PhMe作为主要溶剂(例如，大于按体积计约75％的溶剂混合物)和DCM。在一些实施方式中，在PhMe和DCM的混合物中进行还原。在一些实施方式中，PhMe和DCM的混合物包含至少约90％的PhMe(例如，约90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或约99％的PhMe)。在一些实施方式中，在以约20:1或约50:1(按体积计)的比例包含PhMe和DCM的混合物中进行还原。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了制备海南叶下珠类化合物(即天然产物海南叶下珠类化合物之一，例如，化合物1-6之一的合成制备形式)或其合成中间体的方法，其中方法包括进行分子内酮链烯基化(例如，钯-催化的分子内酮链烯基化)。在一些实施方式中，方法包括(a)提供包含具有以下结构的部分的化合物：
其中X是离去基团；和
(b)将步骤(a)中提供的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化；借此提供海南叶下珠类化合物或其合成中间体。
X可以是任何适合的离去基团。在一些实施方式中，X是卤化物(即，F、Cl、Br或I)或磺酸酯，从而X具有化学式-O-S(＝O)2-R，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基。在一些实施方式中，R是全氟化烷基(例如，CF3或者CF2CF2CF2CF3)。在一些实施方式中，R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数。在一些实施方式中，n是2至6之间的整数。因此，在一些实施方式中，X是甲磺酰基(-Ms)、甲苯磺酰基(-Ts)或三氟甲磺酸酯(-OTf)。在一些实施方式中，X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。
任何适合的过渡金属化合物可以用作金属化合物。在一些实施方式中，金属化合物是Pd、Ni或Pt化合物。在一些实施方式中，Pd、Ni或Pt化合物选自由Pd(0)化合物、Pd(II)化合物、Ni(0)化合物、Ni(II)化合物、Pt(0)化合物和Pt(II)化合物组成的组。在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物或Ni化合物。在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物。可以使用任何适合的Pd化合物。在一些实施方式中，Pd化合物是Pd(0)催化剂，如双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)。在一些实施方式中，Pd化合物是Pd(II)化合物。在一些实施方式中，Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。
可以使用任何适合的量的金属化合物(例如，Pd化合物)。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约0.5摩尔百分比(mol％)至约10mol％的金属(例如，Pd)化合物(例如，约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或者约10mol％的金属(例如，Pd)化合物)进行接触。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约5mol％至约10mol％的金属(例如，Pd)化合物进行接触。在一些实施方式中，使用约5mol％的金属(例如，Pd)化合物进行接触。
配体前体可以包含任何适合的配体前体，配体前体可以是或者可以提供金属化合物中金属离子的配体。在一些实施方式中，配体前体是包含一个或多个大体积取代基，如支链烷基，和/或一个或多个富电子取代基的化合物。在一些实施方式中，配体前体是磷化合物，如(但不限于)膦；或者是N-杂环碳烯(NHC)前体，例如，咪唑鎓盐，如N,N-二芳基取代的咪唑鎓盐，其中N-芳基取代基还可以被烷基、支链烷基、取代的烷基或芳烷基取代。在一些实施方式中，配体前体是膦或NHC前体。
在一些实施方式中，配体前体是膦。可以在接触步骤(b)中使用任何适合的膦。通常，用于在本发明所公开的主题中使用的适合的膦包括包含一个或多个大体积取代基(例如，支链烷基，如叔-丁基)和/或一个或多个富电子取代基的膦。在一些实施方式中，膦是三烷基膦、三芳基膦或二烷基芳基膦。在一些实施方式中，二烷基芳基膦包含二茂铁基。因此，在一些实施方式中，膦是二烷基二茂铁基膦(例如，二烷基二茂铁基单膦)。在一些实施方式中，二烷基芳基膦包括叔-丁基。在一些实施方式中，二烷基芳基膦包括二茂铁基和叔-丁基两者。在一些实施方式中，膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。
在一些实施方式中，金属化合物是Pd化合物并且配体前体是膦。
可以在步骤(b)中使用任何适合的量的配体前体(例如，膦)。通常，所使用的配体前体(例如，膦)的量与金属化合物(例如，Pd化合物)的量相同或更大。在一些实施方式中，所使用的配体前体(例如，膦)的量是Pd化合物的量的mol％的约2倍。因此，在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物相比，约1mol％至约20mol％(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或约20mol％)的配体前体(例如，膦)进行接触。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约10mol％至约20mol％的配体前体(例如，膦)进行接触。在一些实施方式中，使用约10mol％的配体前体(例如，膦)进行接触。
可以使用任何适合的非亲核碱。在一些实施方式中，非亲核碱是具有约10或以上的pKa的共轭酸的非亲核碱。在一些实施方式中，非亲核碱是具有约16或以上与pKa与共轭酸的碱。适合的非亲核碱包括(但不限于)六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)。在一些实施方式中，碱是叔丁醇碱金属，如LiOtBu、KOtBu或NaOtBu。在一些实施方式中，碱是LiOtBu。
通常，以与步骤(a)中提供的化合物相比过量的摩尔数提供碱。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约105mol％至约150mol％(例如，约105、110、115、120、125、130、135、140、145或者约150mol％)的碱进行接触。在一些实施方式中，使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约150mol％的碱进行接触。
可以在适合的溶剂中进行步骤(b)。在一些实施方式中，溶剂是非质子溶剂。适合的非质子溶剂包括(例如)非极性非质子溶剂(即，介电常数在约5以下的质子惰性的有机溶剂)和中等极性的非质子溶剂(例如，介电常数在约5至约20之间的质子惰性的有机溶剂)。在一些实施方式中，溶剂是脂族烃溶剂(例如，戊烷或己烷)、芳香族溶剂(例如，苯、甲苯或二甲苯)、乙醚(THF或二乙醚)或者卤代烃(例如，氯仿或二氯甲烷)。基于基材(即步骤(a)中提供的化合物)的溶解度和/或反应性，步骤(b)中所使用的溶剂、温度和反应时间可以是不同的。在一些实施方式中，在约室温(例如，20℃)至约100℃之间进行接触。在一些实施方式中，接触进行约12小时至约80小时(例如，约12、16、20、24、28、32、26、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76或约80小时)。在一些实施方式中，使用在适合的溶剂中以约0.05M至约0.1M的浓度存在的基材(即步骤(a)中提供的化合物)进行步骤(b)。在一些实施方式中，通过使用Pd/C和氢气所进行的相应α,β-不饱和酮的选择性还原来提供步骤(a)的化合物。
在一些实施方式中，方法还包括一个或多个其它步骤，例如，脱保护步骤和/或氧化步骤，以将在步骤(b)中所产生的海南叶下珠类化合物合成中间体转化为海南叶下珠类化合物。
III.海南叶下珠类化合物的类似物及其合成中间体
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了海南叶下珠类化合物的类似物，以及可以在制备海南叶下珠类化合物和海南叶下珠类化合物的类似物中用作合成中间体的化合物。具体地，本发明所公开的海南叶下珠类化合物的类似物包括苯并呋喃-基4,5-螺环，其具有存在于天然产物海南叶下珠类化合物的“西方”部分中的张力环外烯烃基序(strained exocyclic olefin motif)。考虑到包括这种基序，据信本发明所公开的海南叶下珠类化合物的类似物作为新型免疫抑制剂可以是有用的，例如，用于治疗以异常免疫应答为特征的疾病，如自身免疫和/或炎性疾病以及在移植手术期间是有用的。在初步生物学测试中，海南叶下珠类化合物的类似物化合物7和8以及中间体化合物25在B细胞淋巴瘤细胞系中显示出免疫抑制活性(即抑制白细胞介素-2(IL-2)的产生)。对于所有3种化合物，使用100微摩尔(μM)浓度的化合物观察到了IL-2的完全抑制。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了式(V’)的化合物：
其中：每个R2独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；R12'选自由H和烷基；R12选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基组成的组，并且R13是烷基或取代的烷基；或者其中R12和R13一起形成了任选地取代的单环或多环结构；但前提条件是：式(V')的化合物是天然产物海南叶下珠类化合物以外的化合物(例如，除方案1的化合物1-6之一以外的化合物)。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了式(V)或(VI)之一所示的化合物：
其中：每个R2独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R9选自包含H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基的组；并且R10形成了取代的或未取代的单环或双环芳香族环结构。在一些实施方式中，单环或双环芳香族环结构选自苯、吲哚、呋喃、吡咯和苯并呋喃，其可以任选地被一个或多个芳基取代基取代。
在一些实施方式中，R10形成了取代的或未取代的苯环结构，并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物：
Figure BDA0002273639550000461
其中每个R1独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；每个R2独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；和R9选自包含H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基的组。
在一些实施方式中，式(V)或式(VI)的化合物是式(III)或式(IV)的化合物：
Figure BDA0002273639550000462
Figure BDA0002273639550000471
其中：R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；和R9选自包含H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基的组。
在一些实施方式中，R9是氧(即＝O)。因此，在一些实施方式中，式(IV)的化合物是式(IVb)的化合物：
其中R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；并且R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组。在一些实施方式中，R3-R8中的每一个是H。
在一些实施方式中，R9选自H、羟基、保护的羟基和烷氧基，并且式(IV)的化合物是式(IVa)的化合物：
Figure BDA0002273639550000481
在一些实施方式中，R9是H。在一些实施方式中，R3、R4和R5中的一个或多个是H。在一些实施方式中，R6、R7和R8中的一个或多个是H。在一些实施方式中，R3、R4和R5分别是H。在一些实施方式中，R6、R7和R8分别是H。
在一些实施方式中，化合物选自包含以下项的组：
Figure BDA0002273639550000482
Figure BDA0002273639550000491
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了包含如本文的海南叶下珠类化合物的类似物的药物组合物。在一些实施方式中，海南叶下珠类化合物的类似物是式(V)、(VI)或(VIa)的化合物。在一些实施方式中，海南叶下珠类化合物的类似物是式(III)或(IV)的化合物。在一些实施方式中，海南叶下珠类化合物的类似物是式(IVa)或(IVb)的化合物。在一些实施方式中，药物组合物包含化合物7或化合物8。
任何适合的药物制剂均可以用于制备药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物还包含药物可用的载体和任选地通常在药物制剂中使用的一种或多种其它试剂。在一些实施方式中，药物可用的载体可以是在人中药物可用的。
例如，适合的药物组合物可以包括水和非水无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌性抗菌素和使制剂与受试者体液等渗透压的溶质；和可以包括助悬剂和增稠剂的水和非水无菌混悬液。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻或冻干(冷冻干燥)条件下保存，其在将要使用之前，仅需要添加无菌液体载体，例如，注射用水。一些示例性成分是十二烷基硫酸钠(SDS)，在一个实例中，其处于0.1至10mg/mL的范围，在另一个实例中，为约2.0mg/mL；和/或甘露糖醇或另一种糖，例如，其处于10至100mg/mL的范围，在另一个实例中，为约30mg/mL；和/或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。应理解除以上具体提及的成分之外，本发明所公开的主题的制剂可以包括本领域中常规的其它试剂。例如，可以使用无菌无热原的水和非水溶液。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了海南叶下珠类化合物的类似物的合成中间体。这些化合物也可以用作潜在的免疫抑制剂。在一些实施方式中，合成中间体是式(I')、(II')或(II”)之一所示的化合物：
Figure BDA0002273639550000511
其中：
Figure BDA0002273639550000512
是双键或单键；
X选自包含卤化物和-O-S(＝O)2-R的组，其中R选自包含烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基的组，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数，任选地其中n是2至6之间的整数；
R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；
R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；
R9选自包含H、羟基、保护的羟基和烷氧基的组；和
R11选自包含＝O、羟基和保护的羟基的组。
在一些实施方式中，X是-Ms、-Ts或-OTf。在一些实施方式中，X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。在一些实施方式中，R3、R4和R5中的一个或多个是H。在一些实施方式中，R3、R4和R5分别是H。在一些实施方式中，R6、R7和R8中的一个或多个是H。在一些实施方式中，R6、R7和R8分别是H。在一些实施方式中，R9是H。在一些实施方式中，R11是＝O。在一些实施方式中，R11是羟基。
在一些实施方式中，化合物选自包含以下项的组：
Figure BDA0002273639550000521
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了海南叶下珠类化合物的合成中间体。在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了式(IX)的化合物：
Figure BDA0002273639550000541
其中：
X选自包含卤化物和-O-S(＝O)2-R的组，其中R选自包含烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基的组，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2至12之间的整数，任选地其中n是2至6之间的整数；
R3、R4和R5分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基的组；
R6、R7和R8分别独立地选自包含H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基的组；
R12选自包含烷基、取代的烷基、芳烷基和取代的芳烷基的组，和
R13是烷基或取代的烷基；或者
其中R12和R13一起形成了任选地取代的单环或多环结构。
在一些实施方式中，R12和R13一起形成了环己烷或环己酮环状结构。在一些实施方式中，环己烷或环己酮环状结构稠合至另一环状结构，其可以是取代的或未取代的。
IV.治疗方法
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了在需要其治疗的受试者中治疗特征为异常免疫应答的疾病的方法，其中方法包括施用如本文描述的药物组合物(例如，包含式(V)、(VI)、(VIa)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)之一所示的化合物)。在一些实施方式中，以异常免疫应答为特征的疾病是自身免疫性疾病或炎性疾病。在一些实施方式中，受试者是经历器官移植术的受试者。在一些实施方式中，还可以将组合物施用于体外样品(例如，分离的细胞或组织)，例如，出于研究目的或者测定本文的特定化合物的活性水平。
在一些实施方式中，以异常免疫应答为特征的疾病是自身免疫和/或炎性疾病，其选自以下的组，其包括(但不限于)骨关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、高血压、同种异体移植排斥、盆腔炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肺部变态反应性炎症、恶病质、中风、充血性心力衰竭、肺纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、格林-巴利综合征、全身性狼疮、红斑狼疮病毒性心肌炎、移植后器官保护、急性胰炎、肠易激综合征(IBD)、一般性炎症、自发炎症性疾病、动脉狭窄、器官移植排斥、烧伤、慢性肺损伤和呼吸困难、胰岛素-依赖性糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、高血压、肥胖症、关节炎、神经退行性病症、狼疮、莱姆病、痛风、败血病、高热症、溃疡、小肠结肠炎、骨质疏松症、病毒或细菌感染、巨细胞病毒、牙周病、血管球性肾炎、结节病、肺病、肺炎、肺部纤维化、哮喘、获得性呼吸窘迫综合征、吸烟引起的肺病、肉芽瘤形成、肝脏纤维化、移植物抗宿主病、术后炎症、血管成形术后的冠状动脉和外周血管再狭窄、支架放置或旁路移植、冠状动脉旁路移植术(CABG)、急性和慢性白血病、B淋巴细胞白血病、肿瘤病、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌炎、银屑病、免疫缺陷、弥漫性血管内凝血、系统性硬化、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑脊髓炎、水肿、炎症性肠病、高IgE综合征、癌症转移或生长、过继性免疫疗法、再灌注综合征、辐射烧伤、斑秃、缺血、心肌梗塞、动脉狭窄、类风湿性关节炎、冠状动脉再狭窄、神经认知衰退和胰岛素抵抗。
在一些实施方式中，受试者是人受试者，尽管应理解本发明所公开的主题的原理表示对于旨在包含在术语“受试者(subject)”和“患者(patient)”内的所有脊椎动物种，包括哺乳动物，本发明所公开的主题可以是有效的。此外，应理解哺乳动物包括对其使用本文所公开的组合物和方法是所期望的任何哺乳动物种，特别是农业和驯养哺乳动物种。
同样地，本发明所公开的主题的方法在恒温脊椎动物中是特别有用的。因此，本发明所公开的主题与哺乳动物和鸟类有关。更具体地，提供了用于哺乳动物，如人，以及对于人来说，由于濒危而重要的(如东北虎)、具有重要经济价值的(用于人类消费的农场饲养的动物)和/或具有重要社会价值的(作为宠物或在动物园中饲养的动物)那些哺乳动物，例如，除人以外的食肉动物(如猫和狗)、猪(猪、肉猪和野猪)、反刍动物(如牛、黄牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)和马的方法和组合物。还提供了鸟类的治疗，包括濒危的，在动物园或作为宠物饲养的(例如，鹦鹉)那些鸟类，以及家禽，并且更具体地驯养的家禽，例如，禽类，如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等的治疗，因为它们对于人类来说也具有经济重要性。因此，还提供了家畜的治疗，其包括(但不限于)驯养的猪(猪和肉猪)、反刍动物、马类、禽类等。
通常，将有效剂量的本发明所公开的主题的组合物施用于受试者。“有效量”是足以产生可检测的治疗的组合物的量。本发明所公开的主题的组合物的成分的实际剂量水平可以是不同的，以施用对于特定受试者实现所期望的效果(例如，可以基于受试者的种、性别、年龄、体重和/或身体状况改变)和/或对于治疗特定疾病有效的组合物的量。所选择的剂量水平还可以基于组合物的活性和施用途径。
实施例
包括以下实施例，从而为本领域的技术人员提供实践本发明所公开的主题的代表性实施方式的指导。根据本发明公开和本领域的一般技术水平，技术人员可以理解以下实施例旨在仅是示例性的，并且在不背离本发明所公开的主题的范围的情况下，可以使用多种改变、修改和变化。
实施例1
一般方法和材料
除非另作说明，否则所有溶剂通过经由Pure-Solv MD-5溶剂纯化系统(InertCorporation,Amesbury,Massachusetts,United States of America)的过滤进行干燥。作为围绕烧瓶或小瓶的浴温报告反应温度。使用0.2mm商品化硅胶板(硅胶60，F254，EMDChemical Inc.,Gibbstown,New Jersey,United States of America)进行分析薄层色谱法(TLC)。小瓶(15×45mm，1打兰(4mL)/17×60mm，3打兰(7.5mL)，具有连接的PTFE衬盖)购自Qorpak(Bridgeville,Pennsylvania,United States of America)。在使用电喷雾电离，碎片化电压设置为100V并且使用Agilent MassHunter操作系统(Agilent Technologies,Santa Clara,California,United States of America)处理的Agilent 6530液相色谱(LC)四级杆-飞行时间(Q-TOF)质谱仪(Agilent Technologies,Santa Clara,California,United States of America)上记录质谱谱图。在Bruker-Nonius Kappa CCD衍射仪(Bruker Corporation,Billerica,Massachusetts,United States of America)或者Agilent SuperNova AtlasS2CCD衍射仪(Agilent Technologies,Santa Clara,California,United States of America)上以100(2)K收集X射线衍射数据。使用纯薄膜技术，在NICOLETTM 380傅里叶-变换红外(FTIR)光谱仪(Thermo Fischer Scientific,Inc.,Waltham,Massachusetts,United States of America)上记录红外光谱。使用Bruker DMX500型光谱仪(500MHz，1H位于500MHz，13C位于126MHz；Bruker Corporation,Billerica,Massachusetts,United States of America)记录核磁共振(NMR)光谱(1H NMR和13C NMR)。以百万分之一(ppm，δ)报告化学位移，并且化学位移参考残余溶剂(CDCl3，δ＝7.26ppm(1H)和77.00ppm(13C))。以赫兹(Hz)报告耦合常数。如下所示，报告1H NMR光谱数据：化学位移(ppm，参考氕，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，dd＝双重双峰，td＝三重双峰，dq＝双重四重峰，ddd＝双重双重双峰，m＝多重峰，耦合常数(Hz)和积分)。所有其它材料得自Aldrich Chemical Company(Milwaukee,Wisconsin,United States ofAmerica)、Fisher Scientific(Thermo Fischer Scientific,Inc.,Waltham,Massachusetts,United States of America)或Combi-Blocks(Combi-Blocks,Inc.,SanDiego,California,United States of America)并如所接收时一样使用。
通过Gaussian 09(Gaussian,Inc.,Wallingford,Connecticut,United Statesof America)进行密度泛函理论(DFT)计算。使用B3YLP泛函，并且对于Pd/Fe使用Lanl2dz混合基组，对于其它原子使用6-31(d)混合基组，在气相中进行几何优化。使用Truhlar及其同事(参见Zhao and Truhlar,Theor.Chem.Acc.2008,120,215；和Zhao and Truhlar,Acc.Chem.Res.2008,41,157)所开发的M06泛函，并且对于Pd/Fe使用SDD混合基组，对于其它原子使用6-311+Gd(d,p)混合基组计算单点能量。以THF作为溶剂，使用SMD模型(参见Marenich等人,J.Phys.Chem.B 2009,113,6378)计算溶剂化能量修正。
实施例2
化合物7的制备
通过化合物15的金属-催化的分子内酮链烯基化制备了化合物7，如上文描述的方案2中制备了化合物7。化合物7及其合成中间体的合成的其它详细信息如下所示：
Figure BDA0002273639550000581
酯10：使用Hayashi及其同事所报道的条件制备了标题化合物。参见Hayashi等人,Tett.Lett.2005,46,681。向NaH(440mg，60％在矿物油中的分散体系，11mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中逐滴加入9(1.6mL，10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌直至获得浅黄色溶液而无任何H2逸出。然后，在相同温度逐滴加入MeI(0.75mL，12mmol)。将反应混合物加热至环境温度并保持搅拌1小时，在此之后用饱和的NH4Cl溶液将其淬灭并用乙醚萃取(20mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10:1)纯化以提供无色油状的10(1.75g，95％的产率)。所记录的10的实验NMR数据与Shneider及其同事所报道的那些一致。参见Shneider等人,Org.Lett.2015,17,282。
酯11：向火焰-干燥的圆底烧瓶中加入KHMDS(2.83g，14.2mmol)和THF(20mL)。将透明溶液冷却至-78℃，在此之后滴加10(1.75g，9.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌40分钟，然后将固体PhNTf2(4.07g，11.4mmol)一次性加入至溶液。将反应混合物搅拌另外60分钟，然后使用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝80:1)纯化以提供浅黄色油状的11(2.81g，93％的产率)：Rf＝0.6(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.85(t,J＝4.1Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),2.31-2.18(m,3H),1.70-1.60(m,3H),1.42(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ173.4,149.5,118.8,118.3(q,J＝319.2Hz),61.5,46.7,35.9,24.4,22.0,18.5,13.9ppm；IR(纯)ν2987,2945,1735,1415,1210,1143,1027,901,606cm-1；HRMS(ESI-TOF)C11H15F3NaO5S+[M+Na]+的m/z的理论值：339.0484，实验值：339.0484。
Figure BDA0002273639550000591
醛12：在-78℃，向11(2.53g，8.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴加入DIBAL-H(1.0M己烷中的溶液，20mL，20mmol)。在加入结束之后，将反应混合物缓慢加热至环境温度并搅拌另外2小时，然后用饱和的罗谢尔盐溶液淬灭并用DCM萃取(30mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。然后，将粗醇溶于DCM(25mL)，随后在环境温度顺序加入NaHCO3(6.72g，80mmol)和戴斯-马丁高碘烷(3.39g，8.00mmol)。10分钟后，通过添加饱和的Na2S2O3溶液使反应混合物淬灭，并用DCM萃取(30mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供无色油状的12(1.62g，2个步骤74％的产率)：Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),6.06(t,J＝4.2Hz,1H),2.28(q,J＝5.8Hz,2H),2.10–2.04(m,1H),1.72–1.55(m,3H),1.33(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ199.3,148.0,121.3,118.3(q,J＝319.6Hz),50.7,32.3,24.4,18.5,18.0ppm；IR(纯)ν2945,1734,1415,1212,1142,1036,873,614cm-1；HRMS(ESI-TOF)C9H11F3NaO4S+[M+Na]+的m/z的理论值：295.0222,实验值：295.0212。
Figure BDA0002273639550000592
烯酮14：向12(1.36g，5.00mmol)和13(738mg，5.50mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入活化的碱性氧化铝(10g，98mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后通过硅胶块过滤以提供橙色粘性油状的纯的14(1.63g，84％的产率)：Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯8:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(br d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.57(m,1H),7.21(br d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.03(s,1H),5.88(t,J＝4.1Hz,1H),2.31–2.24(m,2H),2.19(ddd,J＝13.4,7.0,3.2Hz,1H),1.85(ddd,J＝13.4,10.2,3.3Hz,1H),1.75–1.64(m,2H),1.55(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ184.5,166.4,151.9,147.6,137.3,124.7,123.3,121.2,118.4(q,J＝319.5Hz),118.1,117.6,112.9,39.8,37.9,24.6,24.5,18.6ppm；IR(纯)ν2942,2874,1717,1668,1606,1477,1413,1210,1141,879,759,603cm-1；HRMS(ESI-TOF)C17H15F3NaO5S+[M+Na]+的m/z的理论值：411.0484,实验值：411.0484。
Figure BDA0002273639550000601
酮15：在H2气氛下，向14(422mg，1.09mmol)和5％Pd/C(40mg)的混合物中加入无水甲苯(10mL)和DCM(0.2mL)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供黄色油状的和作为不可分离但无关紧要的非对应异构体的混合物的15(384mg，91％的合并产率，d.r.＝1.1:1)。所合成的15总是被少量未知杂质污染(纯度大约>95％)。应注意15在空气中相当不稳定，为此在分离后立即在下一步反应中使用。Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯8:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)主峰(major)：δ7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.04(m,2H),5.81(t,J＝4.2Hz,1H),4.55(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),2.28–2.19(m,2H),2.14(dd,J＝15.1,1.7Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.76(dd,J＝15.3,10.3Hz,1H),1.79–1.64(m,3H),1.32(s,3H)ppm；次峰(minor)：δ7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.04(m,2H),5.82(t,J＝4.3Hz,1H),4.62(dd,J＝10.8,1.9Hz,1H),2.28–2.19(m,2H),2.14(dd,J＝15.1,1.9Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.83(dd,J＝15.1,10.8Hz,1H),1.79–1.64(m,3H),1.31(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)混合物：δ201.7,201.5,172.6,172.5,154.1,153.8,138.1,138.0,124.4,124.3,122.2,121.99,121.97,120.34,120.25,118.3(q,J＝319.4Hz),117.8,117.1,113.64,113.58,82.62,82.58,40.3,40.2,37.9,37.6,36.0,35.7,24.9,24.73,24.68,18.2,18.1ppm；IR(纯)ν2942,1723,1615,1478,1464,1412,1247,1212,1142,1024,874,761,606cm-1；HRMS(ESI-TOF)C17H17F3NaO5S+[M+Na]+的m/z的理论值：413.0641,实验值：413.0640。
Figure BDA0002273639550000611
酮7：在手套箱中，向15(388mg，0.99mmol)和LiOtBu(119mg，1.49mmol)在小瓶(25mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(11.2mg，0.050mmol)和QPhos(71.1mg，0.10mmol)在THF(20mL)中的溶液。划分反应混合物并置于3个小瓶中(每个小瓶大约6.7mL)。将其在环境温度搅拌60小时，然后通过硅胶块过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供作为黄色油状的和单一非对应异构体的7(137mg，57％的产率)。应注意实际上，该反应对反应规模很敏感。Rf＝0.6(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(br d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.09-7.05(m,2H),5.63(dd,J＝4.3,2.8Hz,1H),2.56(d,J＝11.4Hz,1H),2.37(d,J＝11.4Hz,1H),2.24-2.03(m,2H),1.80-1.75(m,3H),1.59(s,3H),1.42-1.33(m,1H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ199.0,170.8,142.6,137.7,124.8,121.8,120.6,119.4,112.8,93.1,46.5,38.8,36.5,24.5,21.6,19.0ppm；IR(纯)ν2931,2869,1720,1610,1463,1301,895,756cm-1；HRMS(ESI-TOF)C16H17O2 +[M+H]+的m/z的理论值：241.1223,实验值：241.1211。
Figure BDA0002273639550000612
7的DNP腙(16)：向7(24mg，0.1mmol)和S1(21mg，0.11mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中加入浓盐酸(大约2μL)。将反应混合物在环境温度搅拌24小时。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝25:1)残余物以提供橙色固体状的16(30mg，71％的产率)：Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ11.82(s,1H),9.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),8.10(brd,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(br t,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(br d,J＝8.2Hz,1H),5.75(dd,J＝4.3,2.7Hz,1H),2.69(d,J＝11.8Hz,1H),2.56(d,J＝11.9Hz,1H),2.28–2.12(m,2H),1.86–1.77(m,3H),1.68(s,3H),1.43(td,J＝13.0,6.0Hz,1H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ164.6,156.7,145.27,145.26,138.3,134.8,130.2,129.6,124.7,123.5,121.9,121.1,117.2,116.5,112.1,93.2,49.9,38.7,36.7,24.5,22.9,19.0ppm；IR(纯)ν3338,2925,2851,1617,1590,1501,1465,1336,1318,1085,741cm-1；HRMS(ESI-TOF)C22H21N4O5 +[M+H]+的m/z的理论值：421.1506,实验值：421.1509。
实施例3
烯酮14还原的优化
对于在14中的三取代的烯酮烯烃的选择性还原中的使用，研究了多种反应条件。参见下表3。由于14中三氟甲磺酸乙烯酯部分的存在，证明这种转化是有些困难的。至少在所使用的条件下，氢化铜或锰-介导的共轭还原法(参见Lipshutz等人,Synlett 1989,64；Moser等人,J.Am.Chem.Soc.2010,132,7852；Magnus等人,Tett.Lett.2000,41,9731；和Iwasaki等人,J.Am.Chem.Soc.2014,136,1300)不产生反应或者不提供所期望的产物。不受任一项理论的束缚，这些结果可能是由于α-氧取代降低了烯酮C＝C键的亲电性。使用均相钯-催化的还原反应的结果(参见Keinan and Greenspoon,J.Am.Chem.Soc.1986,108,7314)也不好。再次不受任一项理论的束缚，据信该结果是由于三氟甲磺酸乙烯酯向使用Pd(0)物质的氧化加成方向的竞争反应性所造成的。然而，发现Pd/C催化的氢化将烯酮烯烃化学选择性还原为化合物15。在最优溶剂条件(PhMe/DCM(50:1))下，以91％的产率获得了化合物15。
表3.烯酮14还原的优化a
Figure BDA0002273639550000631
Figure BDA0002273639550000632
a除非另有说明，否则使用1,3,5-三甲氧基苯作为内标，通过NMR确定产率。在括号中提供了分离产率。根据起始材料质量(约10wt％)，使用5％Pd/C。N.R.＝未反应。N.D.＝无所期望的产物。Mn(dpm)3＝三(二叔戊酰甲烷)锰。b不考虑铜、亚磷酸酯和硅烷的当量，结果保持相同。c使用铜或锰的化学计量的量。d分离产率。
实施例4
化合物8的制备
如上文的方案4和5中的描述，制备了化合物8。化合物8及其合成中间体的合成的更具体的详细信息如下所示：
Figure BDA0002273639550000641
醛19：在0℃，向17(1.96g，10.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入Li2CuCl4(CuCl2：134mg，1.0mmol；LiCl：85mg，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得红色溶液在0℃搅拌，同时滴加苄基溴化镁溶液(在Et2O中1M，20mL，20mmol)，在此之后使用饱和NH4Cl溶液使反应混合物淬灭并用乙醚萃取(30mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，将其过滤并真空浓缩以提供无色油状的18(基于NMR分析，约2.28g，定量产率，被联苄污染)。所记录的18的实验NMR数据与Loh及其同事所报道的那些一致。
在0℃，在60分钟的一段时间内，向18(2.28g，10mmol)在THF/H2O(2:1v/v，300mL)中的冷溶液中缓慢滴加NBS(1.96g，11.0mmol)在THF/H2O(2:1v/v，30mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌直至TLC显示18完全消耗，在此之后加入饱和Na2S2O3溶液(10mL)，随后加入MeOH(50mL)和K2CO3(6.91g，50mmol)。使反应混合物加热至环境温度并搅拌另外3小时。减压蒸发大部分有机溶剂并用乙醚萃取水媒介(100mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝25:1)纯化以提供浅黄色油状的S2(1.57g，64％的产率)。所记录的S2的实验NMR数据与Loh及其同事所报道的那些一致。参见Zhao等人,Chem.Commun.2008,1353。
在0℃，向S2(1.57g，6.4mmol)在THF/H2O(10:1v/v，20mL)中的溶液中顺序添加NaIO4(834mg，3.9mmol)和H5IO6(1.62g，7.1mmol)。将反应混合物加热至环境温度并搅拌另外60分钟，在此之后用饱和的NaHCO3溶液将其淬灭并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供浅黄色油状的19(1.27g，定量产率)。所记录的19的实验NMR数据与Loh及其同事所报道的那些一致。参见Zhao等人,Chem.Commun.2008,1353。
Figure BDA0002273639550000651
酯21：在-78℃下，向20(2.19g，6.6mmol)和18-冠-6(8.3g，31.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加KHMDS(1.32g，6.6mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌10分钟，在此之后滴加19(1.27g，6.3mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度搅拌另外20分钟，然后使用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用乙醚萃取(30mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供无色油状的21(1.36g，79％的产率，Z/E>19:1)：Rf＝0.7(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,2H),7.21-7.15(m,3H),5.94-5.87(m,1H),5.20(br t,J＝6.8Hz,1H),3.74(s,3H),2.67-2.60(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.31(q,J＝7.5Hz,2H),2.07(t,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.86(m,3H),1.55(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ168.5,143.1,142.3,135.0,128.4,128.2,126.8,125.7,124.3,51.2,39.1,36.1,29.9,28.0,20.6,15.8ppm；IR(纯)ν3026,2926,2856,1718,1453,1435,1243,1197,1128,748,699cm-1；HRMS(ESI-TOF)C18H25O2 +[M+H]+的m/z的理论值：273.1849,实验值：273.1851。
Figure BDA0002273639550000652
醇22：在-78℃下，向21(1.04g，3.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1.0M己烷中的溶液，8.4mL，8.4mmol)。在加入结束之后，将反应混合物缓慢加热至环境温度并搅拌另外10分钟，然后用饱和的罗谢尔(Rochelle)盐溶液淬灭并用DCM萃取(10mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/DCM/乙酸乙酯＝5:1:1)纯化以提供无色油状的22(935mg，定量产率)：Rf＝0.7(己烷/乙酸乙酯2:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,2H),7.22-7.17(m,3H),5.30-5.24(m,1H),5.22-5.15(m,1H),4.12(s,2H),2.67-2.62(m,2H),2.32(q,J＝7.4Hz,2H),2.14(q,J＝7.4Hz,2H),2.01(t,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.78(m,3H),1.56(s,3H),1.29(br s,1H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ142.3,135.2,134.4,128.4,128.18,128.15,125.7,124.1,61.6,39.8,36.1,29.8,26.1,21.2,16.0ppm；IR(纯)ν3328,3026,2922,2855,1496,1453,1379,1004,748,699cm-1；HRMS(ESI-TOF)C17H25O+[M+H]+的m/z的理论值：245.1900,实验值：245.1900。
Figure BDA0002273639550000661
醇S4：在0℃下，向22(92mg，0.38mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入VO(acac)2(5mg，0.02mmol)，随后滴加TBHP溶液(约5.5M的癸烷溶液，0.1mL，约0.55mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌直至TLC(己烷/乙酸乙酯＝2:1)显示22完全消耗。然后，使用饱和Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液使其淬灭，并用DCM(5mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/DCM/乙酸乙酯＝4:1:1→2:1:1)纯化以提供无色油状的S3(78mg，79％的产率)：Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,3H),5.23(t,J＝7.0Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),2.82(t,J＝6.3Hz,1H),2.65(t,J＝7.8Hz,2H),2.32(q,J＝7.4Hz,2H),2.17(dt,J＝14.6,7.4Hz,1H),2.09(dt,J＝14.4,7.7Hz,1H),1.75-1.62(m,3H),1.57(s,3H),1.37(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ142.1,134.6,128.4,128.2,125.7,124.6,64.5,64.0,60.8,36.4,36.0,29.9,26.7,20.2,15.9ppm；IR(纯)ν3432,2968,2926,2856,1452,1031,749,699cm-1；HRMS(ESI-TOF)C17H24NaO2 +[M+Na]+的m/z的理论值：283.1669,实验值：283.1669。
Figure BDA0002273639550000662
醛23：在0℃下，向S3(664mg，2.55mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入DMSO(2mL)和Et3N(2.1mL，15.3mmol)，随后一次性加入SO3·py(1.22g，7.65mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌并自然加热至环境温度直至TLC(己烷/乙酸乙酯＝4:1)显示S3完全消耗。然后，使用饱和NH4Cl溶液使其淬灭，并用DCM(10mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供无色油状的23(578mg，88％的产率)：Rf＝0.7(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),7.31–7.24(m,2H),7.20–7.15(m,3H),5.25–5.19(m,1H),3.03(t,J＝6.5Hz,1H),2.64(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(q,J＝7.5Hz,2H),2.20(dt,J＝14.4,7.4Hz,1H),2.10(dt,J＝14.3,7.6Hz,1H),1.93–1.69(m,2H),1.54(s,3H),1.40(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ200.5,142.1,133.7,128.4,128.2,125.8,125.2,65.3,62.7,36.3,35.8,29.8,26.4,15.9,15.8ppm；IR(纯)ν3026,2973,2931,2855,1723,1496,1453,1383,750,700cm-1；HRMS(ESI-TOF)C17H23O2 +[M+H]+的m/z的理论值：259.1693,实验值：259.1690。
Figure BDA0002273639550000671
烯酮24：向23(320mg，1.24mmol)和13(166mg，1.24mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入活化的碱性氧化铝(1.2g，11.8mmol)。将混合物在环境温度搅拌24小时，然后过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1→15:1)纯化以提供黄色油状的24(362mg，78％的产率)：Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79-7.76(m,1H),7.65(ddd,J＝8.5,7.4,1.4Hz,1H),7.27-7.12(m,7H),6.05(s,1H),5.24-5.16(m,1H),2.97(t,J＝6.2Hz,1H),2.64-2.57(m,2H),2.27(q,J＝7.4Hz,2H),2.20-2.06(m,2H),1.67(s,3H),1.66-1.60(m,2H),1.51(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ183.8,166.4,149.4,142.2,137.4,134.4,128.4,128.2,125.7,124.8,124.6,123.5,121.3,113.4,113.0,65.9,58.3,36.2,35.9,29.8,28.2,22.3,15.9ppm.IR(纯)ν3026,2969,2928,2855,1716,1670,1606,1461,1299,1188,1129,756,699cm-1；HRMS(ESI-TOF)C25H26NaO3 +[M+Na]+的m/z的理论值：397.1774,实验值：397.1773。
烯酮25：在-78℃，向24(604mg，1.61mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加SnCl4(1.0M的庚烷溶液，1.6mL，1.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后使用饱和的NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取(10mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷/DCM/乙酸乙酯＝4:1:1)提供了浅黄色固体状的25(425mg，70％的产率)：Rf＝0.1(己烷/乙酸乙酯4:1)；MP＝224-225℃；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(br d,J＝7.6Hz,1H),7.64(br t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.20(br t,J＝7.4Hz,1H),7.13(br t,J＝7.4Hz,1H),7.09(br t,J＝7.2Hz,1H),7.05(br d,J＝7.4Hz,1H),6.37(s,1H),3.44(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H),3.00-2.87(m,2H),2.39(br d,J＝13.3Hz,1H),2.31(dd,J＝13.0,6.6Hz,1H),2.19(br s,1H),2.15-1.98(m,2H),1.82-1.59(m,3H),1.62(s,3H),1.14(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ183.7,165.9,148.3,147.9,136.9,134.7,129.0,125.9,125.6,124.9,124.6,123.3,121.6,118.3,112.9,79.1,53.1,45.6,37.7,37.0,30.5,28.2,25.2,24.2,19.8ppm；IR(纯)ν3449,2935,2872,1706,1655,1601,1477,1460,1300,1192,1174,1100,757,728cm-1；HRMS(ESI-TOF)C25H26NaO3 +[M+Na]+的m/z的理论值：397.1774,实验值：397.1781。
烯酮26：将醇25(37.4mg，0.10mmol)溶于DCM(1mL)，随后在环境温度下顺序添加NaHCO3(84mg，1.0mmol)和戴斯-马丁高碘烷(46.7mg，0.11mmol)。15分钟后，通过添加饱和的Na2S2O3溶液使反应混合物淬灭，并用DCM萃取(10mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10:1)纯化以提供白色固体状的26(23mg，62％的产率)：Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯4:1)；MP＝215-217℃；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77-7.73(m,1H),7.63(ddd,J＝8.6,7.4,1.4Hz,1H),7.26-7.06(m,6H),6.41(s,1H),3.11-2.90(m,3H),2.65-2.52(m,2H),2.15(ddt,J＝18.3,11.9,6.2Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.44(s,3H),1.42(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ211.0,183.9,166.3,146.6,146.5,137.3,134.4,129.2,126.14 126.07,124.8,124.7,123.4,121.5,116.5,113.2,54.6,52.5,39.9,38.0,36.6,30.6,24.0,22.0,20.0ppm；IR(纯)ν2928,2863,1712,1664,1602,1460,1299,1189,758cm-1；HRMS(ESI-TOF)C25H25O3 +[M+H]+的m/z的理论值：373.1798,实验值：373.1796。
Figure BDA0002273639550000691
烯酮27：向火焰-干燥的圆底烧瓶中加入KHMDS(296mg，1.48mmol)和THF(2mL)。将透明溶液冷却至-78℃，在此之后滴加26(460mg，1.24mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物搅拌15分钟，然后将固体Comins试剂(582mg，1.48mmol)一次性加入至溶液。将反应混合物搅拌另外3小时，使用饱和的NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供白色固体状的27(466mg，74％的产率)：Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯4:1)；MP＝140-142℃；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(br d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.29-7.15(m,4H),7.12(br t,J＝6.9Hz,1H),7.06(br d,J＝7.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.98(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),2.99-2.87(m,2H),2.85(dd,J＝17.3,6.6Hz,1H),2.40(br d,J＝17.1Hz,1H),2.13(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),2.03(dd,J＝12.6,1.5Hz,1H),1.77(dq,J＝12.6,5.9Hz,1H),1.67(s,3H),1.29(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ184.0,166.4,151.8,147.8,145.2,137.3,134.5,129.0,126.4,126.0,125.8,124.8,123.4,121.2,118.4(q,J＝319.6Hz),114.6,114.2,113.0,52.5,43.0,38.5,36.6,30.8,25.3,24.7,20.6ppm；IR(纯)ν2940,1718,1668,1605,1413,1299,1210,1141,881,758,604cm-1；HRMS(ESI-TOF)C26H23F3NaO5S+[M+Na]+的m/z的理论值：527.1111,实验值：527.1110。
Figure BDA0002273639550000701
酮28：在H2气氛下，向27(25mg，0.050mmol)和5％Pd/C(25mg)的混合物中加入无水甲苯(1mL)和DCM(0.05mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后通过硅胶块过滤，用乙醚清洗并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供白色固体状的和作为不可分离但无关紧要的非对应异构体的混合物的28(20mg，80％的合并产率，d.r.＝2:1)。所合成的28总是被不影响下一步反应的少量未知杂质污染(纯度约>95％)。实际上，粗的28足够纯以直接用于下一步而无需进一步纯化：Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯4:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3)主峰(major)：δ7.69-7.60(m,2H),7.25-7.03(m,6H),5.90(dd,J＝4.0,2.3Hz,1H),4.73(dd,J＝10.6,1.4Hz,1H),3.03-2.83(m,2H),2.77(dd,J＝17.4,6.3Hz,1H),2.38(d,J＝17.7Hz,1H),2.16(dd,J＝15.6,1.3Hz,1H),2.07(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.02(dd,J＝12.7,5.8Hz,1H),1.94(d,J＝11.1Hz,1H),1.80(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),1.50(s,3H),1.32(s,3H)ppm；次峰(minor)：δ7.69-7.60(m,2H),7.25-7.03(m,6H),5.91(dd,J＝4.0,2.2Hz,1H),4.80(dd,J＝11.2,1.4Hz,1H),3.03-2.83(m,2H),2.80(dd,J＝17.4,6.6Hz,1H),2.40(d,J＝16.7Hz,1H),2.55(d,J＝15.5Hz,1H),1.95-1.90(m,1H),1.92(dd,J＝15.4,1.4Hz,1H),1.83(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),1.70(dd,J＝15.4,11.2Hz,1H),1.55(s,3H),1.39(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)主峰(major)：δ201.79,172.63,153.86,145.64,138.16,134.59,128.97,126.38,125.96,125.89,124.28,121.90,120.38,118.42(q,J＝319.8Hz),114.32,113.79,82.88,50.98,39.63,38.88,36.66,35.59,31.11,25.78,24.38,20.14ppm；次峰(minor)：δ201.43,172.45,154.56,145.77,138.04,134.64,128.95,126.40,125.97,125.94,124.40,121.92,120.36,118.36(q,J＝319.6Hz),115.39,113.69,83.80,51.61,40.62,38.88,36.63,35.59,31.22,26.03,25.06,20.38ppm；IR(纯)ν3060,2973,2942,1718,1615,1477,1464,1412,1212,1142,999,908,760,734,605cm-1；HRMS(ESI-TOF)C26H26F3O5S+[M+H]+的m/z的理论值：507.1448,实验值：507.1448。
Figure BDA0002273639550000711
酮8：在手套箱中，将0.1mL Pd(OAc)2(5.2mg，0.023mmol)和QPhos(32.6mg，0.046mmol)在无水甲苯中的1-mL储液加入至LiOtBu(5.4mg，0.068mmol)中，随后添加28(24mg，0.047mmol)在无水甲苯(0.8mL)中的溶液。然后，将反应混合物加热至60℃，24小时，在此之后使其冷却，通过硅胶块过滤，用乙醚清洗并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化以提供白色固体状的8(14mg，83％的产率)：Rf＝0.7(己烷/乙酸乙酯4:1)；MP＝174-177℃；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(br d,J＝7.3Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.17-7.12(m,3H),7.11-7.06(m,2H),5.93(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.11-2.98(m,2H),2.76(dd,J＝14.4,8.6Hz,1H),2.61(d,J＝11.2Hz,1H),2.31(d,J＝11.2Hz,1H),2.07(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),1.88-1.80(m,3H),1.72(s,3H),1.19(s,3H)ppm；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ198.9,170.8,147.6,144.6,137.8,135.9,129.4,125.8,125.6,124.8,123.5,121.8,120.8,120.5,112.8,92.6,49.7,44.6,41.8,40.2,35.5,29.5,25.9,22.7,18.7ppm；IR(纯)ν2930,2869,1717,1612,1476,1463,1300,1253,754,728cm-1；HRMS(ESI-TOF)C25H25O2 +[M+H]+的m/z的理论值：357.1849,实验值：357.1855。
将理解在不背离本发明所公开的主题的范围的情况下，可以改变本发明所公开的主题的多个细节。此外，以上描述仅出于说明的目的，而不是出于限制的目的。

Claims (45)

1.一种制备海南叶下珠类化合物的类似物的方法，包括：
(a)提供式(I)或式(II)的化合物：
Figure FDA0002273639540000011
其中：
X是离去基团，任选地其中X选自由卤化物和-O-S(＝O)2-R组成的组，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2与12之间的整数，任选地其中n是2与6之间的整数；
R3、R4和R5分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R6、R7和R8分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；并且
R9选自由H、羟基和烷氧基组成的组；以及
(b)将式(I)或式(II)的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化反应，任选地其中所述金属化合物是钯(Pd)、镍(Ni)或铂(Pt)化合物并且其中所述配体前体是N-杂环碳烯(NHC)前体或膦；从而提供具有式(III)或式(IV)的结构的海南叶下珠类化合物的类似物：
其中R3-R9如对于式(I)和(II)的化合物所定义的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述金属化合物是Pd化合物，任选地其中所述Pd化合物是Pd(II)化合物，还任选地其中所述Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约5摩尔百分比(mol％)与约10mol％之间的所述金属化合物进行所述接触，任选地其中使用约5mol％的所述金属化合物进行所述接触。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述配体前体是膦，任选地其中所述膦是二烷基芳基膦，还任选地其中所述二烷基芳基膦包含二茂铁基和叔-丁基中的一个或两者。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中使用与式(I)或式(II)的化合物相比，约10mol％与约20mol％之间的所述配体前体进行所述接触，任选地其中使用约10mol％的所述配体前体进行所述接触。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述碱选自由六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)组成的组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱为LiOtBu。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中使用与式(I)或式(II)的化合物的量相比，约150mol％的所述碱进行所述接触。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括提供式(I)的化合物，并且其中在存在醚溶剂的情况下，使式(I)的化合物与Pd化合物、膦和所述非亲核碱接触，任选地其中所述醚溶剂是四氢呋喃(THF)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在约室温下进行所述接触。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括提供式(II)的化合物，并且其中在存在芳香族溶剂的情况下，使式(II)的化合物与Pd化合物、膦和所述非亲核碱接触，任选地其中所述芳香族溶剂是甲苯。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在约40摄氏度(℃)与约80℃之间的温度下进行所述接触，任选地在约60℃的温度下进行所述接触。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述接触进行约12小时至约80小时之间，任选地其中所述接触进行约24小时至约60小时之间。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中以约65％或以上的产率和/或以约20:1或以上的非对映体比提供式(III)或式(IV)的化合物。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中式(III)或式(IV)的化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002273639540000051
18.一种式(V)或(VI)中的一种的化合物：
Figure FDA0002273639540000052
其中：
每个R2独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R9选自由H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基组成的组；并且
R10形成取代的或未取代的单环或双环芳香族环结构，任选地其中所述芳香族环结构选自由苯、吲哚、呋喃、吡咯和苯并呋喃组成的组。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R10形成了取代的或未取代的苯环结构，并且其中式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物：
Figure FDA0002273639540000062
其中；
每个R1独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；
每个R2独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；并且
R9选自由H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基组成的组。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中式(V)或式(VI)的化合物是式(III)或式(IV)的化合物：
Figure FDA0002273639540000071
其中：
R3、R4和R5分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R6、R7和R8分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；并且
R9选自由H、＝O、羟基、保护的羟基和烷氧基组成的组。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R9是＝O并且式(IV)的化合物是式(IVb)的化合物：
Figure FDA0002273639540000081
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R9选自H、羟基、保护的羟基和烷氧基，并且式(IV)的化合物是式(IVa)的化合物：
Figure FDA0002273639540000082
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R9是H。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5分别是H。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的化合物，其中R6、R7和R8分别是H。
26.根据权利要求18-25中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002273639540000091
27.一种药物组合物，包含根据权利要求18-26中任一项所述的化合物。
28.一种在需要其治疗的受试者中治疗表征为异常免疫应答的疾病的方法，其中所述方法包括施用权利要求27所述的药物组合物，任选地其中所述表征为异常免疫应答的疾病是自身免疫性疾病或者炎性疾病。
29.一种式(I')、(II')或(II”)之一的化合物：
Figure FDA0002273639540000101
或者
Figure FDA0002273639540000111
其中：
是双键或单键；
X选自由卤化物和-O-S(＝O)2-R组成的组，其中R选自由烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基组成的组，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2与12之间的整数，任选地其中n是2与6之间的整数；
R3、R4和R5分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R6、R7和R8分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；
R9选自由H、羟基和烷氧基组成的组；并且
R11选自由＝O、羟基和保护的羟基组成的组。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R9是H。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，其中X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物，其中R3、R4和R5分别是H。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中R6、R7和R8分别是H。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002273639540000121
Figure FDA0002273639540000131
35.一种制备海南叶下珠类化合物或其合成中间体的方法，其中所述方法包括：
(a)提供包含具有以下结构的部分的化合物：
Figure FDA0002273639540000141
其中X是离去基团，任选地其中X选自由卤化物和-O-S(＝O)2-R组成的组，其中R选自烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2与12之间的整数，任选地其中n是2与6之间的整数；和
(b)将步骤(a)中提供的化合物与金属化合物、配体前体和非亲核碱接触以进行分子内酮链烯基化，任选地其中所述金属化合物是钯(Pd)、镍(Ni)或铂(Pt)化合物并且其中所述配体前体是N-杂环碳烯(NHC)前体或膦；从而提供海南叶下珠类化合物的合成中间体。
36.根据权利要求35所述的方法，其中X是-O-S(＝O)2-CF3(-OTf)。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述金属化合物是Pd化合物，任选地其中所述Pd化合物是Pd(II)化合物，还任选地其中所述Pd(II)化合物是乙酸钯(Pd(OAc)2)。
38.根据权利要求35-37中任一项所述的方法，其中使用与步骤(a)中提供的化合物的量相比，约5摩尔百分比(mol％)与约10mol％之间的所述金属化合物进行所述接触，任选地其中使用约5mol％的所述金属化合物进行所述接触。
39.根据权利要求35-38中任一项所述的方法，其中所述配体前体是膦，任选地其中所述膦是二烷基芳基膦，还任选地其中所述二烷基芳基膦包含二茂铁基和叔-丁基中的一个或两者。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述膦是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)。
41.根据权利要求35-40中任一项所述的方法，其中使用与步骤(a)中提供的所述化合物的量相比，约10mol％与约20mol％之间的所述配体前体进行所述接触，任选地其中使用约10mol％的所述配体前体进行所述接触。
42.根据权利要求35-41中任一项所述的方法，其中所述碱选自由六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、碳酸铯(Cs2CO3)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)和叔丁醇钠(NaOtBu)组成的组。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述碱为LiOtBu。
44.根据权利要求35-43中任一项所述的方法，其中使用与步骤(a)中提供的所述化合物的量相比，约150mol％的所述碱进行所述接触。
45.一种式(IX)的化合物：
Figure FDA0002273639540000161
其中：
X选自由卤化物和-O-S(＝O)2-R组成的组，其中R选自由烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基组成的组，任选地其中R是-CF3、-CH3、-C6H4CH3或者-CnF2n+1，其中n是2与12之间的整数，任选地其中n是2与6之间的整数；
R3、R4和R5分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基和乙酰胺基组成的组；
R6、R7和R8分别独立地选自由H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、乙酰胺基和硝基组成的组；
R12选自由烷基、取代的烷基、芳烷基和取代的芳烷基组成的组，和
R13是烷基或取代的烷基；或者
其中R12和R13一起形成任选地取代的单环或多环结构。
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