CN114805463A - 一种合成胆汁酸的方法 - Google Patents

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CN114805463A
CN114805463A CN202210110020.9A CN202210110020A CN114805463A CN 114805463 A CN114805463 A CN 114805463A CN 202210110020 A CN202210110020 A CN 202210110020A CN 114805463 A CN114805463 A CN 114805463A
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acid
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底复华
徐启兵
李志亚
胡逸民
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本公开涉及一种合成胆汁酸的方法。具体而言，提供了一种脱氧胆酸或其可药用盐的方法。该方法操作简单，适于工业化生产。

Description

一种合成胆汁酸的方法
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种合成胆汁酸的方法。
背景技术
脱氧胆酸是一种C-7上缺羟基的胆汁酸，是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸，在胆汁中主要以牛磺酸、甘氨酸结合形式存在。一方面，脱氧胆酸及其盐具有表面活性，作为化妆品和药剂中安全有效的乳化剂使用，同时具有抗真菌和抗炎作用，可用于治疗牙根疾病。另一方面，脱氧胆酸及其盐促进脂肪的消化和吸收以及促进脂溶性维生素的吸收，注射体内脂肪沉积部位去除脂肪。然而，脱氧胆酸主要来自于动物躯体并经如去除7-羟基获得，如此可能含有动物病原体或其它有害物质，进而导致如超过敏反应，甚至死亡。
近来，全合成制备脱氧胆酸及其盐的方法已有报道，例如CN106083969报道了以9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始物料，经消除反应、还原反应、witting反应等11步骤制备获得脱氧胆酸及其盐，
Figure BDA0003494811880000011
CN106146593报道了另一种以9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始物料制备脱氧胆酸及其盐的方法，如下所示：
Figure BDA0003494811880000012
发明内容
一方面，本公开(The disclosure)提供了一种合成胆汁酸的方法。另一方面，本公开还提供了一种制备胆汁酸脱氧胆酸或其可药用盐的中间体及其中间体的制备方法。
本公开提供了一种制备式D-5化合物的方法，包括式D-2化合物转化为D-5化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000021
其中，R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基；P1为C1-6烷基或C1-6烷酰基，例如甲基、乙基或乙酰基；虚线
Figure BDA0003494811880000026
是单键或双键。
在某些实施方案中，制备式D-5化合物的方法包括式D-2化合物与二碳烯化剂反应以形成式D-3化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000022
在一些实施方案中，所述二碳烯化剂选自Ph3PCH2CH3 +Br-维蒂希(witting)试剂。在某些实施方案中，制备式D-5化合物的方法包括式D-3化合物转化为式D-4化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000023
在一些实施方案中，式D-3化合物在酸条件下转化为式D-4化合物，即式D-3化合物在酸性条件下脱除保护基P1，所用酸性试剂优选盐酸或硫酸。在一些实施方案中，所用酸的浓度为5mol/l、4mol/l、3mol/l、2mol/l、1mol/l或更稀摩尔浓度。
进一步地，在某些实施方案中，制备式D-5化合物的方法包括在路易斯酸存在下式D-4化合物与R1为烷基或芳基的
Figure BDA0003494811880000024
丙炔酸酯反应，或者与R1为烷基或芳基的
Figure BDA0003494811880000025
丙烯酸酯反应以形成式D-5化合物。在示例方案中，式D-4化合物在路易斯酸EtAlCl2与丙炔酸酯或丙烯酸酯反应以形成式D-5化合物。相关实验操作可参见CN106083969中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。
在一些实施方案中，式D-5化合物为
Figure BDA0003494811880000031
所述方法包括式D-2a化合物转化为式D-5a化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000032
其中R1、P1如前所定义
另一方面，本公开还提供式D-3化合物
Figure BDA0003494811880000033
其中，P1为C1-6烷基或C1-6烷酰基，例如甲基、乙基或乙酰基。在一些实施方案中，式D-3化合物为
Figure BDA0003494811880000034
在一些实施方案中，式D-3化合物为
Figure BDA0003494811880000035
在一些实施方案中，式D-3化合物为
Figure BDA0003494811880000041
本公开还提供式D-4化合物
Figure BDA0003494811880000042
在一些实施方案中，式D-4化合物为
Figure BDA0003494811880000043
本公开还提供式D-5化合物
Figure BDA0003494811880000044
其中，R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基；虚线
Figure BDA0003494811880000045
是单键或双键。
在一些实施方案中，式D-5化合物为
Figure BDA0003494811880000046
在一些实施方案中，式D-5化合物为
Figure BDA0003494811880000047
在一些实施方案中，式D-5化合物为
Figure BDA0003494811880000051
本公开还提供制备式D-8化合物的方法，包括前制备式D-5化合物的方法步骤，或者由前述式D-3化合物、式D-4化合物或式D-5化合物制备式D-8化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000052
其中，R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基；P2为羟基保护基，例如乙酰基或苯甲酰基。
在某些实施方案中，制备式D-8化合物的方法包括式D-5化合物转化为式D-6化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000053
在示例方案中，式D-5化合物在氢化条件下转化为式D-6化合物，所述氢化条件包含PtO2或Pd/C催化剂。在一些实施方案中，式D-5化合物在Pd/C催化剂条件下转化为式D-6化合物。
进一步地，制备式D-8化合物的方法还包括式D-6化合物与还原剂反应以形成式D-7化合物，以及式D-7化合物转化为式D-8化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000054
其中，R1如前所定义。在一些实施方案中，式D-6化合物在LiAl(OtBu)3H还原剂条件下反应以形成式D-7化合物。
在一些实施方案中，本公开式D-8化合物为
Figure BDA0003494811880000061
所述方法包括式D-5a化合物在氢化条件下转化为式D-6a化合物的步骤，所述氢化条件优选包含PtO2或Pd/C催化剂，
Figure BDA0003494811880000062
另一方面，本公开还提供了制备式D-10化合物的方法，其包括前述制备式D-5化合物的方法步骤，或/和前述制备式D-8化合物的方法步骤，或者由前述式D-3化合物、式D-4化合物或式D-5化合物制备式D-10化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000063
其中P2为羟基保护基，例如乙酰基或苯甲酰基；R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基。
在一些实施方案中，制备式D-10化合物的方法包括式D-8化合物与氧化剂反应以形成式D-9化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000064
在一些实施方案中，式D-8化合物与选自CrO3、叔丁基过氧化氢、次氯酸钠或氯铬酸吡啶鎓中的任一种氧化剂反应以形成式D-9化合物。在一些实施方案中，式D-8化合物在CrO3条件下以形成式D-9化合物。在一些实施方案中，式D-8化合物在叔丁基过氧化氢条件下以形成式D-9化合物。在一些实施方案中，式D-8化合物在叔丁基过氧化氢/次氯酸钠条件下以形成式D-9化合物。另一方面，前述氧化反应中添加碘化亚铜促进氧化反应进展。相关实验操作可参见CN107011401中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。
在一些实施方案中，制备式D-10化合物的方法还包括在氢化条件下使得式D-9化合物与氢气反应以形成式D-10化合物的步骤，所述氢化条件优选包含Pd/C催化剂，
Figure BDA0003494811880000071
本公开另一方面还提供制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法，其包括前述制备式D-5化合物的方法步骤，或/和前述制备式D-8化合物的方法步骤，或/和前述制备式D-10化合物的方法步骤，或者由前述式D-3化合物、式D-4化合物或式D-5化合物制备脱氧胆酸或其可药用盐的步骤。
在一些实施方案中，制备脱氧胆酸或其可药用盐包括式D-10化合物与还原剂反应以形成式D-11化合物的步骤，以及式D-11化合物在水解条件下以形成脱氧胆酸或其可药用盐的步骤，所述还原剂优选LiAl(OtBu)3H，
Figure BDA0003494811880000072
在一些实施方案中，使得式D-11化合物在去除保护基条件下水解以形成脱氧胆酸，且任选使其置于适宜成盐条件下形成脱氧胆酸可药用盐。
在另一些实施方案中，制备脱氧胆酸或其可药盐的方法，其包括以下步骤：
(a)式D-2a化合物与二碳烯化剂反应以形成式D-3a化合物，其中P1为C1-6烷基，例如甲基或乙基，
Figure BDA0003494811880000073
(b)式D-3a化合物与酸反应以形成式D-4a化合物，
Figure BDA0003494811880000074
(c)在路易斯酸存在下式D-4a化合物与R1为烷基或芳基的
Figure BDA0003494811880000081
丙炔酸酯反应，或者与R1为烷基或芳基的
Figure BDA0003494811880000082
丙烯酸酯反应以形成式D-5a化合物，
Figure BDA0003494811880000083
(d)式D-5a化合物在氢化条件下转化为式D-6a化合物，其中，R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基，
Figure BDA0003494811880000084
(e)式D-6a化合物与还原剂反应以形成式D-7a化合物，以及式D-7a化合物转化为式D-8a化合物，其中，P2为羟基保护基，例如乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基，
Figure BDA0003494811880000085
(f)式D-8a化合物与氧化剂反应以形成式D-9a化合物
Figure BDA0003494811880000086
(g)在氢化条件下使得式D-9a化合物与氢气反应以形成式D-10a化合物，
Figure BDA0003494811880000087
(h)使得式D-10a化合物与还原剂反应以形成式D-11a化合物，
Figure BDA0003494811880000091
(i)式D-11a化合物在水解条件下以形成脱氧胆酸或其可药用盐。
在一些实施方案中，步骤(a)中所述二碳烯化剂选自Ph3PCH2CH3 +Br-维蒂希(witting)试剂。
在一些实施方案中，步骤(b)中所用酸性试剂为盐酸或硫酸。
在一些实施方案中，步骤(c)中丙炔酸酯为丙炔酸甲酯。
在一些实施方案中，步骤(c)中丙烯酸酯为丙烯酸甲酯。
在一些实施方案中，步骤(c)中丙炔酸酯为丙炔酸乙二醇甲醚酯。
在一些实施方案中，步骤(c)中丙烯酸酯为丙烯酸乙二醇甲醚酯。
在一些实施方案中，步骤(d)中氢化条件包含PtO2或Pd/C催化剂。
在一些实施方案中，步骤(e)中还原剂为LiAl(OtBu)3H。
在一些实施方案中，步骤(e)中D-7a化合物在碱性条件与相应保护基试剂反应式D-8a化合物。例如P2为乙酰基，D-7a化合物在碱性条件与乙酰氯发生酰化反应以形成式D-8a化合物。或者P2为苯甲酰基，D-7a化合物在碱性条件与苯甲酰氯发生酰化反应以形成式D-8a化合物。
在一些实施方案中，步骤(e)中碱选自三乙胺、吡啶、K2CO3、K3PO4、Na2CO3和NaHCO3。相关实验操作可参见《Protective Groups in Organic Synthesis》，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts中所述，并将相关内容引入本文本以示说明。另外，CN106146593中关于胆汁酸3-位羟基苯甲酰基保护内容也引入本文本以示说明。
在一些实施方案中，步骤(f)中氧化剂为CrO3。在另一些实施方案中，步骤(f)中氧化剂为叔丁基过氧化氢/次氯酸钠。
在一些实施方案中，步骤(g)中氢化条件包含Pd/C催化剂。
在一些实施方案中，步骤(h)中还原剂为LiAl(OtBu)3H。
在一些实施方案中，当P2为乙酰基(-COCH3)时，步骤(i)中去除保护基的水解条件包含化合物D-11a与碱土金属氢氧化物、碱土金属醇盐或二者混合物反应。在一些实施方案中，水解条件包括酸处理以获得脱氧胆酸。在一些实施方案中，碱土金属醇盐为LiOH。在一些实施方案中，脱氧胆酸的可药用盐可通过与碱土金属醇盐或氢氧化物反应来制备。脱氧胆酸的盐包括钠、钾或锂。
本公开还提供下文实施方案以及相应中间体，其中P1、P2、R1如本文定义：
方案1
Figure BDA0003494811880000101
另一方面，本公开所述制备方法还包括9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始物料经以下步骤制备获得式D-2化合物的步骤，
Figure BDA0003494811880000111
其中P1为C1-6烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮在如硫酸条件下脱除9位羟基以形成9,11-烯键化合物。在另一些实施方案中，9,11-烯键化合物与碳酸酯反应以形成式D-2化合物，所述碳酸酯选自但不限于碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯和碳酸亚乙烯酯中的至少一种。
另一方面，本公开所述制备方法还包括过滤、浓缩、经柱层析纯化和干燥中一步或多步操作。
本公开还提供了一种药物组合物，含有由前述方法或者由式D-3至D-5化合物制备获得的脱氧胆酸或其可药用盐，以及可药用赋形剂。
另一方面，本公开还提供式D-3至D-5化合物在制备式D-8化合物中用途，以在制备脱氧胆酸或其可用盐中的用途。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure BDA0003494811880000116
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
Figure BDA0003494811880000117
可以为
Figure BDA0003494811880000112
或
Figure BDA0003494811880000113
或者同时包含
Figure BDA0003494811880000114
和
Figure BDA0003494811880000115
两种构型。
“以形成”和“转化为”并不特指两个底物间的转化反应为单步骤的，可为两个底物间的单步骤或多步骤的反应。如中间体含有保护基，所述中间体经过一步脱除保护剂，随后再与相应底物反应以获得相应目标产物。
本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选被取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，本公开中R1选自但不限于甲基、乙基或甲氧基乙基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至12元单价芳香族环基团，其具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基)，芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选被取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基或C1-6烷氧基。例如，对甲苯基、对甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
“烯化剂”是指与酮反应以形成对于烯烃的试剂，在一些实施方案中，烯化剂的示例包括维蒂希(witting)试剂(叶立德试剂、魏悌烯试剂)。
“氧化剂”是指可在氧化还原反应中接受电子的试剂，以此方式，可将卤素或氧添加至分子中。
“保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，包括但不限于作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，可以是乙酰基(Ac)、2-甲氧基乙氧甲基醚(MEM)、甲氧甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫甲基醚(MTM).。在一些实施方案中，本公开P1或P2选自但不限于乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)。
MS的测定用Waters Micromass Quattro micro API三重四级杆质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为120～1300。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
实施例1
Figure BDA0003494811880000131
步骤1：DCA-1合成
将9成A羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(200g，0.662mol，1.0eq.)加入到3L三口瓶中，然后加入DCM(2L)，搅拌溶解，加入98％硫酸(64.86g，0.662mmol，1.0eq.)，加毕升温至40℃回流12h，TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水相用DCM(400mL*2)萃取两次，有机相并用饱和盐水(500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩成灰色固体，EtOAc(300mL)打浆2h，过滤，滤饼在55℃下干燥24h。得到灰白色固体DCA–1(170.6g，收率90.7％)。
步骤2：DCA-2合成
将DCA-1(200g，0.704mol，1.0eq.)，原甲酸三乙酯(208.6g，1.408mol，2.0eq.)和对甲苯磺酸吡啶(10.6g，42.24mmol，0.06eq.)加入至2L三口瓶，然后加入干燥的乙醇(800mL)，随后将反应加热至45℃搅拌反应。TLC检测原料反应完全后，将反应冷却至室温，加入H2O(400mL)后继续搅拌1h，然后将反应液倒入0-5℃的10％的碳酸氢钠水溶液(2L)中，搅拌0.5h后，过滤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体DCA-2(203g，收率92.4％)。
步骤3：DCA-3合成
将乙基三苯基溴化膦(355.6g，0.961mol，3.0eq.)用干燥的THF(800mL)溶于2L三口瓶中，降温至0-5℃，用N2置换空气后，向瓶内加入tBuOK(107.7g，0.961mol，3.0eq.)，加毕，用N2置换空气后，反应在0-5℃下搅拌1h。然后将DCA–2(100g，0.32mol，1.0eq.)用THF(500mL)溶解后，在0-5℃下缓慢加入到反应瓶中，加毕，反应恢复至室温并搅拌12h。TLC监控原料反应完全，向反应液中加入500mL水淬灭反应，然后用EtOAc(300mL*2)进行萃取，收集有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析提纯得到淡黄色固体DCA–3(92g，收率88.6％)。
MS:calcd for C23H32O,m/z 325.2[M+H]+,found 325.3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.48(d,J＝5.0Hz,1H),5.27(s,1H),5.21(d,J＝7.0Hz,1H),5.16(s,1H),3.88–3.70(m,2H),2.55–2.34(m,6H),2.29–2.15(m,2H),1.86(ddd,J＝33.5,18.6,10.7Hz,3H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H),1.61–1.55(m,1H),1.41(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),1.31(t,J＝6.5Hz,3H),1.26(s,1H),1.15(s,3H),0.87(s,3H)
步骤4：DCA-4合成
将DCA-3(90g，277.56mmol，1.0eq.)用丙酮(450mL)溶于2L单口瓶中，降温至0-5℃，然后加入HCl(aq.1M，90mL)，加毕，反应恢复至室温并搅拌1h。TLC监控反应完全后，将反应液减压浓缩至干，加入300mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体DCA–4(80g，收率97％)。
MS:calcd for C21H28O,m/z 297.2[M+H]+,found 297.3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(d,J＝1.6Hz,1H),5.54–5.50(m,1H),5.21(qt,J＝7.1,2.0Hz,1H),2.64–2.18(m,9H),2.09(dddd,J＝12.3,9.1,6.8,4.3Hz,3H),1.83–1.74(m,1H),1.65(dt,J＝7.1,2.0Hz,3H),1.38–1.27(m,5H),1.19–1.06(m,1H),0.87(s,3H)
步骤5：DCA-5合成
将丙烯酸乙二醇甲醚酯(131.7g，1.01mol，5.0eq.)加入到1L单口瓶中，并用干燥的DCM(300mL)溶解，降温至0-5℃，N2置换瓶内气体后，向反应瓶中缓慢加入乙基二氯化铝(1.8M，563mL，1.01mol，5.0eq.)，控温0-5℃，加毕，反应继续在0-5℃，N2保护下搅拌0.5h。然后将DCA–4(60g，202.6mmol，1.0eq.)溶于干燥的DCM(300mL)中并缓慢加入到反应瓶中，加毕，反应恢复至室温并搅拌反应。TLC检测原料反应完全，向反应液加入600mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，过滤，分液，收集有机相，水相用DCM(80mL)再萃取一次，合并有机相，并用饱和盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化后得到无色油状DCA–5(78g，收率90.3％)。
MS:calcd for C27H38O4,m/z 427.3[M+H]+,found 427.3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(s,1H),5.51(d,J＝5.7Hz,1H),5.35(s,1H),4.23–4.19(m,2H),3.60–3.56(m,2H),3.38(s,3H),2.64–2.53(m,1H),2.52–2.42(m,2H),2.40–2.29(m,4H),2.19–2.08(m,5H),2.02(dt,J＝10.7,6.5Hz,2H),1.82(dddd,J＝13.0,10.6,9.3,7.3Hz,3H),1.49(td,J＝10.7,6.7Hz,1H),1.35(s,3H),1.17–1.06(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.73(s,3H)
步骤6：DCA-6合成
将DCA–5(50.0g，117.3mmol，1.0eq.)加入到1L单口瓶中并用EtOAc(500mL)溶解，用N2置换瓶内气体后向其中加入Pd/C(15g，30％，10％Pd/50％H2O)，然后用氢气球置换瓶内气体三次，室温中搅拌过夜，TLC检测原料反应完全，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用EtOAc(20mL*3)洗刷三次，滤液减压浓缩得到无色油状DCA–6(48g，收率95.1％)。
步骤7：DCA-7合成
将DCA–7(40.0g，92.96mmol，1.0eq.)加入到1mL三口瓶中并用干燥的THF(400mL)溶解，然后在0-10℃下向其中缓慢滴加三叔丁氧基氢化铝锂(1M in THF，139.43mL，139.43mmol，1.5eq.)，加毕，反应恢复至室温搅拌6h。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入HCl(1.0M，200mL)水溶液终止反应，并用EtOAc(100mL*2)萃取两次，合并有机相，用饱和盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到白色固体DCA–7(36g，收率96.6％)。
步骤8：DCA-8合成
将DCA–7(20g，46.26mmol，1.0eq.)加入到500mL单口瓶中，并用干燥的DCM(200mL)溶解，然后加入TEA(9.36g，92.52mmol，2.0eq.)和DMAP(0.565g，4.63mmol，0.1eq.)，降温至0℃，再向反应液中缓慢滴加乙酸酐(7.08g，69.39mmol，1.5eq.)，滴加完毕，反应恢复至室温并搅拌反应。TLC检测原料反应完全，向反应液加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，水相用DCM(80mL)萃取，合并有机相，并用饱和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析提纯得到无色透明晶体状DCA–8(21g，91.1％)。
步骤9：DCA-9合成
将DCA–8(4.0g，8.43mmol，1.0eq.)加入到250mL单口瓶中并用EtOAc(40mL)溶解，然后降温至0-5℃，控温0-5℃滴加叔丁基过氧化氢40mL。控温0-5℃缓慢滴加10％的次氯酸钠溶液(4.39g，59.03mmol，7.0eq)，约0.5小时滴完后继续控温0-5℃搅拌反应。原料反应完全后，分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相用纯化水洗涤两遍。有机相加入20％的亚硫酸钠水溶液(5g)，加热至50-55℃搅拌2小时。分液。有机相降温至15-20℃，加入氯铬酸吡啶(3.63g，16.86mmol，2.0eq.)，然后加热至30-35℃搅拌反应。TLC监测反应基本完全，反应液用纯化水洗涤两遍。有机相用饱和氯化钠(10V，40mL)洗涤一遍，将有机相40-45℃减压浓缩至干，粗品柱层析纯化得到白色固体DCA–9(2.3g，收率55.6％)。
步骤10：DCA-10合成
将DCA–9(2.0g，4.10mmol，1.0eq.)加入到氢化反应瓶中并用EtOAc(20mL)溶解，用N2置换瓶内气体后向其中加入Pd/C(0.6g，30％，10％Pd/50％H2O)，然后充入氢气(50-60psi)，反应在室温下搅拌反应。TLC检测原料反应完全，反应液用硅藻土过滤，滤饼用EtOAc(8mL*3)洗刷三次，滤液浓缩干，柱层析得到白色固体DCA–10(1.4g，收率69.7％)。
步骤11：DCA-11合成
将DCA–10(3.0g，6.12mmol，1.0eq.)加入到250mL三口瓶中并用干燥的THF(30mL)溶解，然后在0-10℃下向其中缓慢滴加三叔丁氧基氢化铝锂(1M in THF，9.2mL，9.2mmol，1.5eq.)，加毕，反应恢复至室温搅拌反应。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入HCl(1.0M，10mL)水溶液淬灭反应，并用EtOAc(30mL*2)萃取两次，合并有机相，用饱和盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到白色固体DCA–11(2.7g，收率89.6％)。
步骤12：脱氧胆酸合成
将DCA–11(2.0g，4.06mmol，1.0eq.)加入到250mL单口瓶中并用THF(20mL)和MeOH(20mL)溶解，然后向其中加入溶于H2O(10mL)的LiOH·H2O(681.8mg，16.25mmol，4.0eq.)溶液，加毕，反应在50℃搅拌反应。TLC检测原料反应完全，减压浓缩除去溶剂，然后向反应液中加入降温至0℃的HCl(1.0M，20mL)水溶液，所得混合物继续在0℃搅拌1h后，过滤，滤饼用H2O(10mL)和正庚烷(20mL)洗涤，45℃真空干燥得到白色固体脱氧胆酸(1.28g，收率80％)。

Claims (15)

1.制备式D-5化合物的方法，包括式D-2化合物转化为D-5化合物的步骤，
Figure FDA0003494811870000011
其中，R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基；P1为C1-6烷基或C1-6烷酰基，例如甲基、乙基或乙酰基；虚线
Figure FDA0003494811870000014
是单键或双键。
2.如权利要求1所述的方法，其中包括式D-2化合物与二碳烯化剂反应以形成式D-3化合物的步骤，所述二碳烯化剂优选Ph3PCH2CH3 +Br-，
Figure FDA0003494811870000012
其中，P1如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的方法，其中包括式D-3化合物转化为式D-4化合物的步骤，
Figure FDA0003494811870000013
其中，P1如权利要求1中所定义，优选式D-3化合物在酸条件下转化为式D-4化合物，所用酸性试剂选自盐酸。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中包括在路易斯酸存在下式D-4化合物与R1为烷基或芳基的C≡CC(O)R1丙炔酸酯反应，或者与R1为烷基或芳基的C≡CC(O)R1丙烯酸酯反应以形成式D-5化合物，所述路易斯酸优选EtAlCl2。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中式D-5化合物为
Figure FDA0003494811870000021
所述方法包括式D-2a化合物转化为式D-5a化合物的步骤，
Figure FDA0003494811870000022
其中，R1、P1如权利要求1中所定义，进一地，R1优选甲基、乙基或甲氧基乙基。
6.式D-3化合物
Figure FDA0003494811870000023
其中，P1为C1-6烷基或C1-6烷酰基，例如甲基、乙基或乙酰基，优选
Figure FDA0003494811870000024
7.式D-4化合物
Figure FDA0003494811870000025
优选
Figure FDA0003494811870000026
8.式D-5化合物
Figure FDA0003494811870000031
其中，R1选自烷基或芳基，例如C1-6烷基或C6-10芳基；虚线
Figure FDA0003494811870000035
是单键或双键，优选
Figure FDA0003494811870000032
9.制备式D-8化合物的方法，包括权利要求1-5任一项所述方法步骤，或者由权利要求6所述的式D-3化合物、权利要求7所述的式D-4化合物或权利要求8所述的式D-5化合物制备式D-8化合物的步骤，
Figure FDA0003494811870000033
其中，R1如权利要求1中所定义；P2为羟基保护基，例如乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基。
10.如权利要求9所述的方法，其中包括式D-5化合物转化为式D-6化合物的步骤，
Figure FDA0003494811870000034
进一步地，优选式D-5化合物在氢化条件下转化为式D-6化合物，所述氢化条件更优选包含PtO2或Pd/C催化剂。
11.如权利要求10所述的方法，其还包括式D-6化合物与还原剂反应以形成式D-7化合物，以及式D-7化合物转化为式D-8化合物的步骤，
Figure FDA0003494811870000041
其中R1如权利要求1中所定义，所述还原剂优选LiAl(OtBu)3H。
12.制备式D-10化合物的方法，包括权利要求1-5、10或11任一项所述方法步骤，或者由权利要求6所述的式D-3化合物、权利要求7所述的式D-4化合物或权利要求8所述的式D-5化合物制备式D-10化合物的步骤，
Figure FDA0003494811870000042
其中P2为羟基保护基，例如乙酰基或苯甲酰基；R1如权利要求1中所定义。
13.制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法，
Figure FDA0003494811870000043
其包括权利要求1-5、10、11或12任一项所述的方法步骤，或者由权利要求6所述的式D-3化合物、权利要求7所述的式D-4化合物或权利要求8所述的式D-5化合物制备脱氧胆酸或其可药用盐的步骤。
14.制备脱氧胆酸或其可药用盐的方法，其中包括
(a)式D-2a化合物与二碳烯化剂反应以形成式D-3a化合物，其中P1为C1-6烷基或C1-6烷酰基，例如甲基、乙基或乙酰基，
Figure FDA0003494811870000044
(b)式D-3a化合物与酸反应以形成式D-4a化合物，
Figure FDA0003494811870000051
(c)在路易斯酸存在下式D-4a化合物与R1为烷基或芳基的C≡CC(O)R1丙炔酸酯反应，或者与R1为烷基或芳基的C≡CC(O)R1丙烯酸酯反应以形成式D-5a化合物，
Figure FDA0003494811870000052
(d)式D-5a化合物在氢化条件下转化为式D-6a化合物，其中，R1如权利要求1中所定义，
Figure FDA0003494811870000053
(e)式D-6a化合物与还原剂反应以形成式D-7a化合物，以及式D-7a化合物转化为式D-8a化合物，其中，P2为羟基保护基，例如乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基，
Figure FDA0003494811870000054
(f)式D-8a化合物与氧化剂反应以形成式D-9a化合物
Figure FDA0003494811870000061
(g)在氢化条件下使得式D-9a化合物与氢气反应以形成式D-10a化合物，
Figure FDA0003494811870000062
(h)使得式D-10a化合物与还原剂反应以形成式D-11a化合物，
Figure FDA0003494811870000063
(i)式D-11a化合物在水解条件下以形成脱氧胆酸或其可药用盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中步骤(a)中所述二碳烯化剂选自Ph3PCH2CH3 +Br-；步骤(b)中所用酸性试剂为盐酸或硫酸；步骤(c)中丙烯酸酯为丙烯酸乙二醇甲醚酯；步骤(d)中氢化条件包含PtO2或Pd/C催化剂；步骤(e)中还原剂为LiAl(OtBu)3H；步骤(f)中氧化剂为CrO3；步骤(g)中氢化条件包含Pd/C催化剂；步骤(h)中还原剂为LiAl(OtBu)3H。
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