CN114957371B - 地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法 - Google Patents
地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114957371B CN114957371B CN202111617563.1A CN202111617563A CN114957371B CN 114957371 B CN114957371 B CN 114957371B CN 202111617563 A CN202111617563 A CN 202111617563A CN 114957371 B CN114957371 B CN 114957371B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- structural formula
- reaction
- dydrogesterone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 180
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical class C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 33
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 24
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 23
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 1-dimethylpropyl Chemical group 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 5
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPVMGWQGPJULFL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CCCCC1 KPVMGWQGPJULFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010048295 2-isopropylmalate synthase Proteins 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010000242 Abortion threatened Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000005985 Threatened Abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OVHDEKCBOHDDGZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexene;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1CCC=CC1 OVHDEKCBOHDDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005238 degreasing Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012001 immunoprecipitation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本申请提供地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法，其中所述地屈孕酮中间体化合物C的制备方法包括：将如下结构式B的化合物经C‑3位羟基的氧化和C‑5,6位双键移位得到如下结构式C的中间体化合物
Description
本申请是申请日为2021年9月8日、申请号为202111049973.0、发明名称为“中间体化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本申请涉及化学制药领域，尤其涉及地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5，化学式如下：
地屈孕酮以孕甾烷为母核，孕甾烷具有如下的骨架结构，具有ABCD四个环(从左到右，四个环依次定义为A、B、C和D)，碳的标号(1-21)如下，在下文中记为C-1位、C-2位等。
地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
目前一些合成路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成10α构型中间体，然后经过沃氏氧化、双键转位、臭氧氧化、烯胺化、最后氧化获得地屈孕酮。但是光转化过程转化率低、分离困难，同时此过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。另一些合成路线是通过光甾-4,7,22-三烯-3-酮为原料经4步反应来合成，由于每步收率低、起始原料难得到等缺点，基本上不具备工业化生产的可能性。还有一些合成路线以反式孕酮为原料，以四氯苯醌为氧化剂来合成，虽然该合成路线短，但所用的原料反式孕酮在天然产物中并不存在，需要通过合成才能得到，且目前合成很困难，并无工业化产品，因此目前也不具备工业化生产的可能。
发明内容
本申请的目的是提供一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，原料易得、总产率高，容易放大至工业化生产。
本申请的一方面提供一种中间体化合物，具有如下结构式：
其中，R1选自卤素或OR3；
R2选自＝O、-OR6或被保护的羰基；
R3选自H、其中虚线表示与O连接位置；
R4选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；
R5选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；
R6选自H或羟基保护基团；
在结构式I中，表示化学键为单键或双键，且当某一/>为双键时，与其相邻的/>为单键。
在本申请的一些实施例中，R4选自C1～C3直链或支链烷基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的苯基；和/或，R5选自C1～C3直链或支链烷基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的苯基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的萘基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的吡啶基；和/或，所述羟基保护基团选自-C(＝O)R7、C1～C8烷基或C1～C8硅烷基；和/或，R7选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基；和/或，所述被保护的羰基选自缩酮；和/或，所述卤素或所述卤原子选自Cl、Br或I。
在本申请的一些实施例中，R3选自H或如下基团：
在本申请的一些实施例中，所述中间体化合物包括如下结构式：
其中，R2选自-OR6或被保护的羰基，R6’选自C1～C8烷基。
在本申请的一些实施例中，所述中间体化合物包括如下结构式：
本申请的另一方面还提供一种制备中间体化合物的方法，所述中间体化合物为上述任一项所述的中间体化合物；所述方法包括：将结构式IIa化合物进行光化学转化使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型得到结构式Ⅱ化合物的步骤；
在本申请的一些实施例中，结构式IIa化合物中的R2选自-OR6；所述结构式Ⅱ化合物为结构式Ⅱb化合物；
在本申请的一些实施例中，所述方法还包括：将所述结构式Ⅱb化合物经C-3位羟基的氧化和C-5,6位双键移位得到结构式Ⅲ化合物的步骤；
在本申请的一些实施例中，将所述结构式Ⅱb化合物转化成所述结构式Ⅲ化合物的方法包括：采用沃氏氧化反应使C-3位羟基氧化为酮基且5,6双键移位到4,5位；或者
采用氧化试剂将所述结构式Ⅱb化合物进行氧化处理，使所述结构式Ⅱb化合物中的C-3位羟基氧化为酮基，所述氧化试剂的结构式如下：然后进行碱性处理，使5,6双键移位到4,5位，得到结构式Ⅲ化合物。
在本申请的一些实施例中，采用氧化试剂进行氧化处理，所述氧化试剂与结构式Ⅱb化合物的摩尔比为(1.2～1.8):1。
在本申请的一些实施例中，氧化处理时还添加碳酸氢盐和水，所述碳酸氢盐、所述水及所述结构式Ⅱb化合物的摩尔比为(1.5～2.5):(0.8～1.2):1。
在本申请的一些实施例中，采用有机胺进行碱性处理。
在本申请的一些实施例中，所述方法还包括：将所述结构式Ⅲ化合物双键移位得到结构式Ⅳ化合物的步骤；
在本申请的一些实施例中，将结构式Ⅲ化合物转化成结构式Ⅳ化合物的方法包括：在质子酸条件下，使所述结构式Ⅲ化合物的7,8位双键移位到6,7位，得到结构式Ⅳ化合物；所述质子酸采用卤化氢的醇溶液的形式添加，所述醇包括乙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇中的至少一种。
在本申请的一些实施例中，将结构式Ⅲ化合物转化成结构式Ⅳ化合物的方法包括：将卤化氢的醇溶液加入含结构式Ⅲ化合物的反应溶剂中，所述卤化氢的醇溶液的添加量为10v～15v，所述卤化氢的醇溶液中水的质量百分比小于0.2％，所述卤化氢的重量占所述卤化氢的醇溶液总重量的25wt％～40wt％。
在本申请的一些实施例中，还向所述含结构式Ⅲ化合物的反应溶剂中添加抗氧化剂，所述抗氧化剂的质量为所述结构式Ⅲ化合物质量的0.8％～1.2％。
在本申请的一些实施例中，所述中间体化合物为化合物E；所述方法还包括：将结构式Ⅳ化合物经水解得到化合物E的步骤；
结构式Ⅳ化合物中的R1选自卤素或OR3，R3选自/>
在本申请还提供一种中间体化合物的应用，包括在上述任一项所述的中间体化合物的C-20位构造酮基以制备地屈孕酮。
在本申请的一些实施例中，所述中间体化合物具有如下结构式或将所述中间体化合物转化为如下结构的中间体化合物：
所述构造酮基的方法包括：
将所述中间体化合物的21位羟基氧化为醛基，得到化合物F；
将所述化合物F的醛基进行烯胺化反应，然后将C-20位氧化为羰基，获得地屈孕酮；
本申请提供一种地屈孕酮中间体化合物的制备方法，所述制备方法包括：采用氧化试剂将如下结构式B的化合物进行氧化处理，使所述结构式B的化合物中的C-3位羟基氧化为酮基；然后进行碱性处理，使5,6双键移位到4,5位，以得到如下结构式C的中间体化合物
其中所述氧化试剂的结构式如下：
在本申请的一些实施例中，在进行所述氧化时还添加碳酸氢盐和水，所述碳酸氢盐、所述水及所述结构式B的化合物的摩尔比为(1.5～2.5):(0.8～1.2):1。
在本申请的一些实施例中，所述碱性处理采用有机胺进行。
在本申请的一些实施例中，所述地屈孕酮中间体化合物的制备方法包括：将结构式A的化合物进行光化学转化使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型以得到结构式B的化合物的步骤：
在本申请的一些实施例中，所述光化学转化通过两步光化学转化反应来实现，其中所述两步光化学转化反应包括：使所述结构式A的化合物在第一波长的紫外光照射下开环，完成第一步光化学转化反应；使开环后的结构式A的化合物在第二波长的紫外光照射下闭环，完成第二步光化学转化反应。
在本申请的一些实施例中，所述第一步光化学转化反应和所述第二步光化学转化反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、石油醚、正庚烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇、异丙醇中的至少一种。
本申请提供一种地屈孕酮的制备方法，所述制备方法包括：
(1)在质子酸条件下，经反应将下式C所示的化合物中7,8位双键移位到6,7位，得到式D所示的化合物；
(2)将所述式D所示的化合物的OTs基团转化为酯基，然后在碱性条件下水解，得到式E所示的化合物；
(3)将所述式E所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，得到式F所示的化合物；
(4)使所述式F所示的化合物中的醛基进行烯胺化反应，得到式G所示的化合物；
(5)将所述式G所示的化合物的C-20位氧化为羰基，得到式H所示的地屈孕酮；
在本申请的一些实施例中，所述质子酸采用卤化氢的醇溶液的形式添加，所述醇包括乙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇中的至少一种。
在本申请的一些实施例中，所述卤化氢的醇溶液的添加量为10v～15v，所述卤化氢的醇溶液中水的质量百分比小于0.2％，所述卤化氢的重量占所述卤化氢的醇溶液总重量的25wt％～40wt％。
本申请技术方案提供了一种本领域急需的制备地屈孕酮的新方法，该方法采用的起始原料可以由植物甾醇的发酵产物制得，来源广泛、绿色环保；本申请技术方案的中间体化合物只需进行AB环双键构建和侧链改造即可方便的合成地屈孕酮，总收率高、路线短，是一种可工业化的合成地屈孕酮的新工艺，因此解决了现有技术中原料来源、光转化过程转化率低、副产物较多、安全风险高、不易工业化生产的问题。
具体实施方式
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C1-C6”或“C1-6”涵盖1-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-8个碳原子，即“C1-8烷基”，例如C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C3烷基、C4烷基、C1-6烷基、C3-6烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者它们的异构体。
术语“硅烷基”，是指如上定义的烷基，其中至少一个C原子被Si原子取代。硅烷基与分子的其他部分通过硅原子相连。“C1-8硅烷基”是指含有1-8个碳原子的硅烷基，其中的烷基部分可为直链、支链或环状结构。硅烷基包括但不仅限于，三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS，或称TBDMS)、二甲基异丙基硅基(IPDMS)、二叔丁基甲基硅基等(DTBMS)。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
中间体化合物
本申请实施例一方面提供一种中间体化合物，所述中间体化合物可以用于制备地屈孕酮，具有如下结构式：
在结构式I中，R1可以选自卤素或OR3；R2选自＝O、-OR6或被保护的羰基；R3选自H、其中虚线表示与O连接位置；R4选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；R5选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；R6选自H或羟基保护基团。
在结构式I中，表示化学键为单键或双键，且当某一/>为双键时，与这个相邻的/>为单键。
R4选自C1～C3直链或支链烷基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的苯基；和/或，R5选自C1～C3直链或支链烷基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的苯基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的萘基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的吡啶基；和/或，所述羟基保护基团选自-C(＝O)R7、C1～C8烷基或C1～C8硅烷基；和/或，R7选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基；和/或，所述被保护的羰基选自缩酮；和/或，所述卤素或所述卤原子选自Cl、Br或I。
在一些实施例中，R3选自H或如下基团：
在一些实施例中，所述中间体化合物包括如下结构式：
其中，R2选自-OR6或被保护的羰基，R6选自H或羟基保护基团，所述被保护的羰基选自缩酮，R6’选自C1～C8烷基。
作为示例，所述结构式I的部分具体结构式如下：
其中的某些化合物的羟基或羰基可以被保护基团所保护。例如：
被保护后的结构式为/>
被保护后的结构式为：/>
中间体化合物的制备方法
(光化学转化的步骤)
本申请实施例还提供一种制备前述任一项中间体化合物的方法。所述方法包括将结构式IIa化合物进行光化学转化使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型得到结构式Ⅱ化合物的步骤；
在一些实施例中，R2选自-OR6。在一些实施例中，R6为H，所述结构式Ⅱ化合物为结构式Ⅱb化合物，所述将结构式Ⅱa化合物转化成所述结构式Ⅱb化合物通过两步光化学转化反应实现；
在一些实施例中，所述两步光化学转化反应可以包括：使所述结构式Ⅱa化合物在第一波长的紫外光照射下开环，完成第一步光化学转化反应；使开环后的结构式Ⅱa化合物在第二波长的紫外光照射下闭环，完成第二步光化学转化反应。
可以采用植物甾醇为原料经分枝杆菌(Mycobacterium)属的微生物发酵得到发酵产物(见下式)，然后通过化学合成得到所述结构式Ⅱa化合物。R2选自-OR6时可以通过更短的步骤得到结构式Ⅱa化合物。因此，本申请实施例的原料容易获取。
在一些实施例中，所述第一步光化学转化反应和所述第二步光化学转化反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、石油醚、正庚烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇、异丙醇中的至少一种，反应温度为-10℃至50℃；第一波长为270nm至290nm，所述第二波长为300nm至330nm。在一些实施例中，采用高压汞灯或LED灯来提供紫外光。
光化学转化会产生多个产物。R1为芳香基团时，例如R1为OTs，该步骤的光化学转化反应具有更好的转化率和选择性(选择性达40％以上)，可以取得更好的收率(收率可达25％)，同时结构式Ⅱb化合物更容易从产物中分离，后处理简便。
结构式Ⅱb化合物中的R1为-OR3且R3选自时，可以先对C-3位羟基进行保护，再将R1转化为酯基，再脱保护，这样可以使酯化产物更易分离。
(氧化和碱性条件双键移位的步骤)
在一些实施例中，所述方法还包括：将所述结构式Ⅱb化合物经C-3位羟基的氧化和C-5,6位双键移位得到结构式Ⅲ化合物的步骤；
其中结构式Ⅱb化合物的结构存在特殊性，如B环的共轭双键使结构性变差、C-10位α构型的甲基改变化合物溶解性、C-21位的基团的不同等，导致该步氧化反应对氧化体系要求较高。若采用一些常用的氧化体系，要么得不到目标产物，要么收率很低。例如采用斯文氧化可以得到结构式Ⅲ化合物，但收率很低，杂质比较难控制且条件苛刻。
可以采用沃氏氧化反应使C-3位羟基氧化为酮基且5,6双键移位到4,5位。沃氏氧化(试剂例如采用异丙醇铝/环己酮)，其为高温反应，且存在必须高温才能除去的高沸点物质，虽然沃氏氧化可以同时进行双键移位，但结构式Ⅲ化合物在高温或者强碱性条件下都不稳定，从而导致反应收率较低(摩尔收率约48％)。
在一些实施例中，将所述结构式Ⅱb化合物转化成所述结构式Ⅲ化合物的方法可以包括：将所述结构式Ⅱb化合物进行氧化处理，使所述结构式Ⅱb化合物中的C-3位羟基氧化为酮基；然后进行碱性处理，使5,6双键移位到4,5位，得到结构式Ⅲ化合物。
本申请实施例采用的氧化试剂具有如下结构式(戴斯马丁试剂)：
能够在低温下(例如-5℃至25℃、或5℃至10℃)进行氧化反应。所述氧化试剂与结构式Ⅱb化合物的摩尔比可以为(1.2～1.8):1。在一些实施例中，氧化处理时还添加水和碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)，可以促进反应，增加转化率和收率，转化率高达92％，摩尔收率高达70％。所述碳酸氢盐、水与结构式Ⅱb化合物的摩尔比为(1.5～2.5):(0.8～1.2):1。再采用有机碱，优选胺，例如三乙胺、吡啶等，在温和条件下进行碱性处理，可以获得较高收率的结构式Ⅲ化合物，这种方法避免了高温、长时间浓缩、强碱的影响。
(酸性条件双键移位的步骤)
在一些实施例中，所述方法还包括：将所述结构式Ⅲ化合物双键移位得到结构式Ⅳ化合物的步骤；
在一些实施例中，将结构式Ⅲ化合物转化成结构式Ⅳ化合物的方法包括：在质子酸条件下，使所述结构式Ⅲ化合物的7,8位双键移位到6,7位，得到结构式Ⅳ化合物。
由于采用盐酸、硫酸、高氯酸、冰醋酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等转化率都较低，在一些实施例中，所用质子酸可以是HCl，HBr等。
由于化学结构的特殊性，该步反应如要获得高的转化率对水分含量、酸浓度、酸量也有比较苛刻的要求。在一些实施例中，将结构式Ⅲ化合物转化成结构式Ⅳ化合物的方法包括：将卤化氢的醇溶液加入含结构式Ⅲ化合物的反应溶剂中，按1g结构式Ⅲ化合物添加所述10mL～15mL的卤化氢的醇溶液的方式添加卤化氢的醇溶液，也即所述卤化氢的醇溶液的添加量为10v～15v。所述卤化氢的醇溶液中水的质量百分比小于0.2％，所述卤化氢的重量占所述卤化氢的醇溶液总重量的25wt％～40wt％。
在所述卤化氢的醇溶液中，醇可以采用乙醇、异丙醇，丁醇，乙二醇等。采用乙醇转化率可高达89％，而同等条件下采用甲醇转化率只有约55％。
在一些实施例中，该步骤还可以添加质量分数为0.8％～1.2％(基于结构式Ⅲ化合物的质量)的抗氧化剂来抑制过氧化的杂质，以提高收率。抗氧化剂示例性的包括抗坏血酸钠、TBHQ。
此外，结构式Ⅳ化合物的熔点较低，较难得到固体，且在高浓度酸下有一定程度变质成油，影响固体的性状。在本申请实施例中，为了避免此类现象发生，在后处理时采用乙醇作为溶剂边搅拌边梯度降温得到固体，粗品再用正庚烷打浆除油，可以获得较高的收率。
(水解的步骤)
在一些实施例中，所述中间体化合物为化合物E；所述方法还包括：将结构式Ⅳ化合物经水解得到化合物E的步骤；
在一些实施例中，所述结构式Ⅳ中的R1为-OR3且R3为将所述结构式Ⅳ化合物转化成所述结构式E化合物的方法包括：将所述结构式Ⅳ化合物在碱性条件下水解，形成21位羟基结构，其中采用的碱性物质包括NaOH、KOH、醋酸钾、醋酸钠和苯甲酸钠中的至少一种。
在一些实施例中，R1为-OR3且R3为将所述结构式Ⅳ化合物转化成所述结构式E化合物的方法包括：采用DMF和KOAc使所述结构式Ⅳ化合物中的R1转化为酯基；然后在碱性条件下水解，其中采用的碱性物质包括NaOH、KOH、醋酸钾、醋酸钠和苯甲酸钠中的至少一种。
由中间体制备地屈孕酮的方法
本申请实施例还提供一种制备地屈孕酮的方法，包括在本申请实施例的中间体化合物的C-20位构造酮基。
在一些实施例中，所述中间体化合物具有如下结构式：
在所述中间体化合物的C-20位构造酮基的方法包括：
将所述中间体化合物的21位羟基氧化为醛基，得到化合物F。氧化体系可以包括NaClO、NaBr和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基，且所述氧化体系的pH范围控制在8-9。
将所述化合物F的醛基进行烯胺化反应，得到化合物Ga，其中R8、R9选自C1～C6烷基或R8-N-R9构成5～7元氮杂环。例如使所述化合物F与1-(1-哌啶基)环己烯进行烯胺化反应，得到化合物G；
氧化所述化合物G，获得地屈孕酮。例如可以将所述化合物G在Cu+催化下进行空气氧化，获得地屈孕酮。
作为示例，本申请实施例制备地屈孕酮H的其中一条合成路线L1如下：
其中R2选自-OR6。
需要说明的是，上述合成路线L1中，每一个箭头代表一步或若干步。例如，R2为OH时可以直接经光转化得到IIb，R2为其它基团时除光转化的步骤外还需一步或若干步(可在光转化之前或之后)得到IIb。
上述合成路线L1中不同化合物的R1在定义范围内可以相同或不同。为从形式上体现这一点，可以转换成下述路线：
其中R10、R11、R12、R13的定义与上述R1相同，在定义范围内各自独立的进行选择。在一些实施例中，R10选自OR3；R11、R12、R13选自卤素或OR3；R3选自在一些实施例中，R10为OTs基团，光转化后再将OTs转变为OAc或Br(此时OTs、OAc或Br统一记为R11)，然后再进行IIb至III的反应。在一些实施例中，R10、R11、R12为OTs基团，在得到式IV化合物后将OTs转变为OAc(此时OTs、OAc统一记为R13)，然后再水解。
上述合成路线L1在制备地屈孕酮H时，采用的原料为结构式IIa化合物。但是，在其他实施例中，也可不以结构式IIa化合物作为制备地屈孕酮的初始原料，而以化合物E或化合物E之前的任一化合物(结构式IIb化合物、结构式III化合物、结构式IV化合物)作为初始原料。选择的初始原料不同，相应的合成路线可以基于合成路线L1进行相应的删减。作为示例，选择结构式III化合物作为原料时，可以在合成路线L1的基础上删除部分路线IIa→IIb→III。
作为示例，使合成路线L1中，结构式IIa的R1为OTs，R2为OH，也即选择结构式IIa化合物中的一个具体化合物A作为原料合成地屈孕酮H，得到合成路线L2：
实施例
以所述合成路线L2为例，通过具体实施例来说明制备地屈孕酮的方法。
实施例1：A→B
在光化反应瓶里加40g化合物A和500mL四氢呋喃，5-10℃紫外灯光下先开环，波长范围为270nm～290nm，光照8小时，HPLC监测原料：产物＝70：20左右，再经紫外灯照射波长范围为300nm～330nm继续光照8h，HPLC监测，原料：产物＝55：35左右停止；有机相浓缩，甲醇置换至小体积，降温-20℃冷冻1～2小时，过滤，烘干得白色固体16g，主要为原料；母液浓缩，乙腈置换至小体积后出料，降温-20℃冷冻1～2小时，过滤，烘干得白色固体10g化合物B，一次收率约25％。
经检测，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),5.66-5.64(m,1H),5.43–5.41(m,1H),4.09(s,1H),3.96(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),3.83(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),2.49-2.45(m,5H),2.29-2.24(m,2H),1.67–1.47(m,15H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.72(s,3H),0.57(s,3H)。
实施例2：B→C
在1L的三口烧瓶里加戴斯马丁试剂(DMP)105g(0.28mol)，搅拌中加水3.78g(0.21mol)，碳酸氢钠35g(0.41mol)和500mL二氯甲烷(DCM)，搅拌片刻，5℃～10℃加100g(0.21mol)化合物B，保温搅拌半小时，TLC显示原料反应生成化合物B1，降温-20℃冷冻1～2小时，过滤，滤饼用冷二氯甲烷适量淋洗至滤饼无产物，有机相依次用亚硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液，食盐水洗涤。
有机相加100mL三乙胺，常温搅拌1～2小时，TLC显示化合物B1转化为化合物C，有机相依次用食盐水，1M稀盐酸，食盐水洗涤，有机相40℃浓缩，正庚烷置换至小体积，降温-20℃冷冻1～2小时，过滤，烘干得黄色固体70g，摩尔收率约70％。
经检测，1HNMR为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),5.80(s,1H),5.23–5.14(m,1H),3.96(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),3.83(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),3.01(ddd,J＝25.3,22.6,11.6Hz,2H),2.56–2.27(m,6H),2.21(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),2.00(dt,J＝13.4,4.7Hz,1H),1.93–1.11(m,13H),1.04(s,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.63–0.55(m,3H)。
按上述反应步骤做如下表1的对比试验，其它条件与本实施例相同。
表1实验条件和结果
由表1可知，戴斯马汀试剂用量1.3eq左右即可，增加用量转化率没有明显提升，反而增大后处理的难度，影响收率；溶剂改为氯仿，收率没有提高；添加碳酸氢钠，可以促进反应，增加转化率和收率，添加少量水，也可以促进反应，增加转化率和收率以及速率，其原理可能是预先形成更活泼的DMP氧化中间态。
实施例3：C→D
在1L的三口烧瓶里加840mL的无水乙醇，低温通入干燥的氯化氢气体，制备得无水乙醇/氯化氢溶液(水分要小于0.2％，含量约35％)；在2L的三口烧瓶里，加70g(0.145mol)化合物C和700mL二氯甲烷以及0.7g特丁基对苯二酚(TBHQ)，溶清，氮气保护，0℃～10℃下，滴加840mL自制的无水乙醇/氯化氢溶液，控温反应1小时左右，TLC检测原料剩余小于3％，加纯净水淬灭反应，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗至PH＝7～8，有机相50℃以下浓缩，乙醇置换，保留约500mL乙醇，边搅拌边梯℃降温，黄色固体析出，降温-20℃冷冻1～2小时，过滤，粗品再用正庚烷打浆，冷析过滤，烘干得米白色固体50g，摩尔收率约70％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),6.24–6.05(m,2H),5.65(s,1H),3.94(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.60–2.48(m,1H),2.44(s,3H),2.41–2.32(m,1H),2.27–2.14(m,1H),1.91–1.55(m,10H),1.40–1.29(m,1H),1.29–1.07(m,6H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.70(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.59(s),163.38(s),144.65(s),140.96(s),132.91(s),129.75(s),127.85(s),126.81(s),123.60(s),75.47(s),51.57(s),49.22(s),42.70(s),39.59(s),38.65(s),38.24(s),37.10(s),36.07(s),35.49(s),33.89(s),27.00(s),24.89(s),22.14(s),21.59(s),20.46(s),16.72(s),10.58(s)。
质谱：C29H38O4S，482.9。
按上述反应步骤做表2中的对比试验，其它条件与本实施例相同。
表2实验条件和结果
由表1可知，该反应对水分要求高，浓盐酸或者95％乙醇反应转化率低，需要干燥的氯化氢气体/无水乙醇体系反应才能大大提高转化率。该反应对酸的浓度有要求，酸含量较低(20％)，转化率相对较低，酸含量在30-38％能到达到较好的效果。该反应对酸量有要求，10v～15v较为合适，太低转化率低，太高会导致产物降解，表现为后处理固体油性较重，难析出固体，收率降低。此外，反应跟酸的强度有关，浓硫酸，三氟乙酸以及三氟甲磺酸转化率也有差异。有趣的是无水甲醇做溶液，转化率也较低，四氢呋喃和异丙醇做溶剂，转化率也低于无水乙醇。反应加抗氧化剂，可以抑制过氧化的杂质，提高收率。
实施例4：D→D1
在500mL的三口烧瓶里50g(0.10mol)化合物D和200mL DMF，溶清，加50g(0.51mol)醋酸钾，100℃反应2小时，TLC检测原料反应完全，缓慢倒入1L水中，析出固体，搅拌1小时，过滤，烘干得黄色固体36g，摩尔收率约95％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(dt,J＝19.5,7.4Hz,2H),5.64(s,1H),4.07(dd,J＝10.7,3.5Hz,1H),3.76(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),2.59–2.44(m,1H),2.40(ddd,J＝11.5,7.4,4.9Hz,2H),2.24(ddd,J＝13.1,5.2,1.9Hz,1H),2.03(s,3H),1.95–1.67(m,7H),1.67–1.52(m,2H),1.43–1.31(m,2H),1.29–1.13(m,5H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.75(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.40(s),171.22(s),163.31(s),141.05(s),126.73(s),123.59(s),69.30(s),52.66(s),49.32(s),42.80(s),39.68(s),38.73(s),38.45(s),37.13(s),35.61(d,J＝13.6Hz),33.90(s),27.21(s),25.01(s),22.14(s),20.91(s),20.53(s),16.99(s),10.66(s).
质谱：C24H34O3，371.0。
实施例5：D1→E
在250mL的三口烧瓶里加36g(0.10mol)化合物D1和180mL甲醇，氮气保护，降温0℃～5℃，加7.2g(0.18mol)氢氧化钠固体，控温小于25℃，加完后自然回室温反应，反应0.5～1小时。TLC监测反应完全。加醋酸中和，再缓慢滴加水180mL，析出固体，冰浴搅拌1小时，过滤，烘干得黄色固体30g，摩尔收率约95％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.17(dt,J＝23.1,7.5Hz,2H),5.65(s,1H),3.64(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),3.39(dd,J＝10.5,6.6Hz,1H),2.69–2.46(m,1H),2.46–2.32(m,2H),2.25(ddd,J＝13.1,5.2,1.9Hz,1H),1.82(dddd,J＝16.7,14.9,13.7,9.7Hz,6H),1.69–1.50(m,4H),1.38(ddd,J＝17.9,12.4,4.6Hz,2H),1.28–1.15(m,5H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.76(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.62(s),163.54(s),141.31(s),126.72(s),123.56(s),67.78(s),52.27(s),49.36(s),42.72(s),39.73(s),38.93–38.34(m),37.17(s),35.55(s),33.93(s),27.32(s),25.05(s),22.15(s),20.57(s),16.65(s),10.70(s).
质谱：C22H32O2，329.0。
实施例6：E→F→G→H
(1)E→F
在250mL的三口烧瓶里加30g(91.3mmol)化合物E和150mL二氯甲烷，搅拌下加1.5g(9.6mmol)tempo和溶解好的1.08g溴化钠(10.5mmol)和30mL 5％的碳酸氢钠水溶液，氮气保护，降温0℃～5℃，滴加次氯酸钠，控温小于15℃，反应0.5～1小时。TLC监测反应完全。硫代硫酸钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分液，有机相用食盐水洗涤一次，有机相50℃以下浓缩，石油醚置换，保留3v～5v石油醚。降温到0℃冷析2小时，过滤，滤饼用冰石油醚淋洗，烘干得28g固体化合物F，摩尔收率约92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(d,J＝3.1Hz,1H),6.30–6.04(m,2H),5.67(s,1H),2.53(dd,J＝14.2,5.4Hz,1H),2.50–2.32(m,3H),2.26(ddd,J＝13.2,5.3,2.1Hz,1H),1.98–1.78(m,5H),1.73–1.37(m,6H),1.36–1.22(m,4H),1.13(t,J＝6.1Hz,3H),0.80(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.83(s),199.28(s),162.87(s),140.34(s),126.99(s),123.80(s),63.29(s),49.78(s),44.15(s),39.59(s),38.50(s),37.64(s),37.10(s),35.50(s),33.87(s),31.40(s),25.07(s),22.49(s),22.21(s),20.47(s),11.98(s).
质谱：C22H30O2，327.0。
(2)F→G→H(地屈孕酮)
在100mL的三口烧瓶里加28g(85.8mmol)化合物F和42mL无水乙腈，搅拌下加22g(122mmol)环己烯哌啶(含量约90％)，氮气保护，40℃搅拌溶清，加冰醋酸，继续反应3-6小时，降温到-20℃，冷析2小时，过滤，滤饼用冰乙腈淋洗，抽干，固体35℃真空干燥箱烘，得28g化合物G。
在100mL的三口烧瓶里加0.42g(4.2mmol)氯化亚铜和42mL DMF，氮气置换三次，加热至65℃，氮气保护保温搅拌1小时，降温至室温备用。在500mL的三口烧瓶里加28g(71.2mmol)化合物G和280mL二氯甲烷，降温至0-5℃，加入氯化亚铜溶液，通入已干燥的空气，保持气体流量1L/min，反应4～8小时，TLC检测原料剩余小于2％，延长时间无变化则可停止。加入10％硫酸溶液淬灭，分液，加1％硫酸溶液洗涤有机相，有机相加0.43g醋酸，搅拌5分钟，再加6％亚氯酸钠溶液，室温搅拌30min，TLC原料几乎消失。加硫代硫酸钠淬灭，分液，有机相依次用0.5％氢氧化钠，食盐水洗涤，有机相50℃以下浓缩，水置换出料得粗品。粗品加280mL丙酮加热溶清，浓缩到小体积，降温到-20℃，冷析2小时，过滤，滤饼用冰丙酮淋洗，抽干，45℃烘箱烘干。得20g固体化合物F，摩尔收率约74.6％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(d,J＝3.1Hz,1H),6.14(dd,J＝10.8,7.2Hz,2H),5.65(s,1H),2.59–2.44(m,1H),2.44–2.29(m,3H),2.25(ddd,J＝13.1,5.3,1.9Hz,1H),2.01–1.70(m,7H),1.70–1.31(m,6H),1.31–1.20(m,4H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H),0.78(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.51(s),199.36(s),163.08(s),140.68(s),126.90(s),123.70(s),50.79(s),49.34(s),48.93(s),43.21(s),39.72(s),38.58(s),38.32(s),37.10(s),35.51(s),33.88(s),26.66(s),25.27(s),22.13(s),20.47(s),13.28(s),11.00(s).
质谱：C21H28O2，313.0。
以下实施例提供地屈孕酮的合成路线中部分环节的其他合成方法。实施例7-9的路线如下：
实施例7
在500mL的三口烧瓶里50g(0.10mol)化合物B和200mL DMF，溶清，加50g(0.51mol)醋酸钾，100℃反应2小时，TLC检测原料反应完全，缓慢倒入1L水中，析出固体，搅拌1小时，过滤，烘干得黄色固体35g，摩尔收率约92％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.64(dd,J＝5.3,2.5Hz,1H),5.52–5.39(m,1H),4.06(dd,J＝10.8,3.4Hz,2H),3.78(dd,J＝10.7,7.4Hz,1H),2.59–2.39(m,2H),2.25(dt,J＝15.7,2.6Hz,2H),2.03(s,3H),1.94(dd,J＝8.6,3.8Hz,2H),1.75–1.59(m,7H),1.42(ddd,J＝29.8,15.4,6.9Hz,6H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.71(s,3H),0.61(s,3H).
实施例8
在1L的三口烧瓶里加78g(0.21mol)化合物B2，水3.78g(0.21mol)，碳酸氢钠35g(0.41mol)和500mL二氯甲烷，5℃～10℃加戴斯马丁试剂105g(0.28mol)，保温搅拌半小时，TLC显示原料反应生成中间态异构体，降温-20℃冷冻1～2小时，过滤，滤饼用冷二氯甲烷适量淋洗至滤饼无产物，有机相依次用亚硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液，食盐水洗涤。
有机相加100mL三乙胺，常温搅拌1-2小时，TLC显示中间态异构体转化为化合物C1，有机相依次用食盐水，1M稀盐酸，食盐水洗涤，有机相40℃浓缩，正庚烷置换至小体积，降温-20℃冷冻1-2小时，过滤，烘干得黄色固体51g，摩尔收率约65％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(s,1H),5.25–5.16(m,1H),4.05(dd,J＝10.7,3.4Hz,1H),3.77(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),3.62–3.54(m,1H),3.15–2.86(m,2H),2.44–2.36(m,1H),2.25–2.17(m,1H),2.03(s,3H),1.87–1.67(m,7H),1.54–1.49(m,2H),1.38(d,J＝11.2Hz,2H),1.26–1.23(m,2H),1.03(s,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.65(s,3H).
实施例9：
在1L的三口烧瓶里加840mL的无水乙醇，低温通入干燥的氯化氢气体，制备得无水乙醇/氯化氢溶液(水分要小于0.2％，含量约35％)；在2L的三口烧瓶里，加54g(0.146mol)化合物C1，0.54g TBHQ和700mL二氯甲烷，溶清，氮气保护，0℃～10℃下，滴加840mL自制的无水乙醇/氯化氢溶液，控温反应1小时左右，TLC检测原料剩余小于3％，加纯净水淬灭反应，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗至pH＝7-8，有机相50℃以下浓缩，乙醇置换，保留约500mL乙醇，边搅拌边梯度降温，黄色固体析出，降温-20℃冷冻1-2小时，过滤，粗品再用正庚烷打浆，冷析过滤，烘干得米白色固体36g，摩尔收率约66.7％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(dt,J＝19.5,7.4Hz,2H),5.64(s,1H),4.07(dd,J＝10.7,3.5Hz,1H),3.76(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),2.59–2.44(m,1H),2.40(ddd,J＝11.5,7.4,4.9Hz,2H),2.24(ddd,J＝13.1,5.2,1.9Hz,1H),2.03(s,3H),1.95–1.67(m,7H),1.67–1.52(m,2H),1.43–1.31(m,2H),1.29–1.13(m,5H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.75(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.40(s),171.22(s),163.31(s),141.05(s),126.73(s),123.59(s),69.30(s),52.66(s),49.32(s),42.80(s),39.68(s),38.73(s),38.45(s),37.13(s),35.61(d,J＝13.6Hz),33.90(s),27.21(s),25.01(s),22.14(s),20.91(s),20.53(s),16.99(s),10.66(s)。
质谱：C24H34O3，371.0。
实施例10-13的路线如下：
实施例10：
在500mL的三口烧瓶里50g(0.10mol)化合物B和200mL DMF，溶清，加17.4g(0.21mol)溴化锂，100℃反应2小时，TLC检测原料反应完全，缓慢倒入1L水中，析出固体，搅拌1小时，过滤，烘干得黄色固体37.7g，摩尔收率约93％。
实施例11：
在1L的三口烧瓶里加82g(0.21mol)化合物B3，3.78g水(0.21mol)，碳酸氢钠35g(0.41mol)和500mL二氯甲烷，5℃～10℃加戴斯马丁试剂105g(0.28mol)，保温搅拌半小时，TLC显示原料反应生成中间态异构体，降温-20℃冷冻1-2小时，过滤，滤饼用冷二氯甲烷适量淋洗至滤饼无产物，有机相依次用亚硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液，食盐水洗涤。
有机相加100mL三乙胺，常温搅拌1-2小时，TLC显示中间态异构体转化为化合物BBr，有机相依次用食盐水，1M稀盐酸，食盐水洗涤，有机相40℃浓缩，正庚烷置换至小体积，降温-20℃冷冻1-2小时，过滤，烘干得黄色固体55.8g，摩尔收率约68％。
实施例12：
在1L的三口烧瓶里加840mL的无水乙醇，低温通入干燥的氯化氢气体，制备得无水乙醇/氯化氢溶液(水分要小于0.2％，含量约35％)；在2L的三口烧瓶里，加57g(0.146mol)化合物C2，0.57g TBHQ和700mL二氯甲烷，溶清，氮气保护，0℃～10℃下，滴加840mL自制的无水乙醇/氯化氢溶液，控温反应1小时左右，TLC检测原料剩余小于3％，加纯净水淬灭反应，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗至PH＝7-8，有机相50℃以下浓缩，乙醇置换，保留约500mL乙醇，边搅拌边梯℃降温，黄色固体析出，降温-20℃冷冻1-2小时，过滤，粗品再用正庚烷打浆，冷析过滤，烘干得固体38g，摩尔收率约66.7％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.30–6.04(m,2H),5.66(s,1H),3.50(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),3.36(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H),2.64–2.48(m,1H),2.47–2.34(m,2H),2.32–2.21(m,1H),1.95–1.55(m,9H),1.47–1.17(m,7H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(s,3H).
实施例13：
在250mL的三口烧瓶里加90mL甲醇和40mL二氯甲烷以及30g(76.6mmol)化合物D2，0℃～10℃下滴加61mL氢氧化钠水溶液(10％，153.2mmol)，控温反应1小时左右，TLC检测原料反应完，加10mL醋酸淬灭反应，有机相50℃以下浓缩除去二氯甲烷，甲醇水出料，冷析过滤，烘干得固体22.7g，摩尔收率约90％。
经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.17(dt,J＝23.1,7.5Hz,2H),5.65(s,1H),3.64(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),3.39(dd,J＝10.5,6.6Hz,1H),2.69–2.46(m,1H),2.46–2.32(m,2H),2.25(ddd,J＝13.1,5.2,1.9Hz,1H),1.82(dddd,J＝16.7,14.9,13.7,9.7Hz,6H),1.69–1.50(m,4H),1.38(ddd,J＝17.9,12.4,4.6Hz,2H),1.28–1.15(m,5H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.76(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.62(s),163.54(s),141.31(s),126.72(s),123.56(s),67.78(s),52.27(s),49.36(s),42.72(s),39.73(s),38.93–38.34(m),37.17(s),35.55(s),33.93(s),27.32(s),25.05(s),22.15(s),20.57(s),16.65(s),10.70(s)。
质谱：C22H32O2，329.0。
实施例14：
在500mL的三口烧瓶里加200mL二氯甲烷50g(0.10mol)化合物B和13.6g(0.20mol)咪唑，-5℃～5℃下滴加16.3g三甲基氯硅烷(0.15mol)，控温反应1小时左右，TLC检测原料反应完，加10mL水淬灭反应，有机相依次用水，稀盐酸水溶液，碳酸氢钠溶液洗涤，有机相50℃以下浓缩除去二氯甲烷，乙醇置换出料，冷析过滤，烘干得固体51.7g，摩尔收率约90％。
B4采用类似实施例7的方法酯化后，脱保护得到B2。
Claims (8)
1.一种地屈孕酮中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：采用氧化试剂将如下结构式B的化合物进行氧化处理，使所述结构式B的化合物中的C-3位羟基氧化为酮基；然后进行碱性处理，使5,6双键移位到4,5位，以得到如下结构式C的中间体化合物
；
其中所述氧化试剂的结构式如下：
；
其中所述制备方法包括：将结构式A的化合物进行光化学转化使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型以得到结构式B的化合物的步骤：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在进行所述氧化时还添加碳酸氢盐和水，所述碳酸氢盐、所述水及所述结构式B的化合物的摩尔比为（1.5~2.5）:（0.8~1.2）:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性处理采用有机胺进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光化学转化通过两步光化学转化反应来实现，其中所述两步光化学转化反应包括：使所述结构式A的化合物在第一波长的紫外光照射下开环，完成第一步光化学转化反应；使开环后的结构式A的化合物在第二波长的紫外光照射下闭环，完成第二步光化学转化反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一步光化学转化反应和所述第二步光化学转化反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、石油醚、正庚烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇、异丙醇中的至少一种。
6.一种地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
（1）在质子酸条件下，经反应将下式C所示的化合物中7,8位双键移位到6,7位，得到式D所示的化合物；
（2）将所述式D所示的化合物的OTs基团转化为酯基，然后在碱性条件下水解，得到式E所示的化合物；
（3）将所述式E所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，得到式F所示的化合物；
（4）使所述式F所示的化合物中的醛基进行烯胺化反应，得到式G所示的化合物；
（5）将所述式G所示的化合物的C-20位氧化为羰基，得到式H所示的地屈孕酮；
；
其中所述地屈孕酮的制备方法还包括式C的化合物的制备，
其中所述式C的化合物通过根据权利要求1至5中任一项所述的方法来制备。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述质子酸采用卤化氢的醇溶液的形式添加，所述醇包括乙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述卤化氢的醇溶液的添加量为10v~15v，所述卤化氢的醇溶液中水的质量百分比小于0.2%，所述卤化氢的重量占所述卤化氢的醇溶液总重量的25wt%~40wt%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111617563.1A CN114957371B (zh) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111049973.0A CN114957368A (zh) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 中间体化合物及其制备方法和应用 |
| CN202111617563.1A CN114957371B (zh) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111049973.0A Division CN114957368A (zh) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 中间体化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114957371A CN114957371A (zh) | 2022-08-30 |
| CN114957371B true CN114957371B (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=82972573
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111617563.1A Active CN114957371B (zh) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法 |
| CN202111049973.0A Pending CN114957368A (zh) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 中间体化合物及其制备方法和应用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111049973.0A Pending CN114957368A (zh) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 中间体化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN114957371B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023035906A1 (zh) * | 2021-09-08 | 2023-03-16 | 湖南醇康医药科技有限公司 | 中间体化合物及其制备方法和应用 |
| CN115819487A (zh) * | 2022-11-25 | 2023-03-21 | 湖南醇健制药科技有限公司 | 一种布地奈德中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1795201A (zh) * | 2003-04-24 | 2006-06-28 | 姜宪中 | 没药固酮和没药固醇的制备方法 |
| CN102558272A (zh) * | 2010-12-24 | 2012-07-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法 |
| CN109415404A (zh) * | 2016-05-18 | 2019-03-01 | Nzp英国有限公司 | 用于类固醇4,6-二烯的6,7-α-环氧化的方法和中间体 |
| CN112110971A (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-22 | 河南利华制药有限公司 | 一种黄体酮合成的方法 |
-
2021
- 2021-09-08 CN CN202111617563.1A patent/CN114957371B/zh active Active
- 2021-09-08 CN CN202111049973.0A patent/CN114957368A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1795201A (zh) * | 2003-04-24 | 2006-06-28 | 姜宪中 | 没药固酮和没药固醇的制备方法 |
| CN102558272A (zh) * | 2010-12-24 | 2012-07-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法 |
| CN109415404A (zh) * | 2016-05-18 | 2019-03-01 | Nzp英国有限公司 | 用于类固醇4,6-二烯的6,7-α-环氧化的方法和中间体 |
| CN112110971A (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-22 | 河南利华制药有限公司 | 一种黄体酮合成的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Investigations on sterols XIX†: 6-Dehydro-9β, 10α-progesterone from pregnenolone;M. P. Rappoldt等;《recueil des travaux chimiques des pay-base》;第80卷;第43-46页 * |
| Silver-Catalyzed Vinylogous Fluorination of Vinyl Diazoacetates;Changming Qin 等;《Org. Lett.》;第15卷(第24期);第6152-6154页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114957368A (zh) | 2022-08-30 |
| CN114957371A (zh) | 2022-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114957371B (zh) | 地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法 | |
| Wiley et al. | Erythromycin. X. 1 Structure of erythromycin | |
| CN114524856B (zh) | 一种高纯度植物源胆固醇的合成方法 | |
| CN102399253B (zh) | 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法 | |
| US2686181A (en) | 16, 17-oxido-5-pregnenes and method of preparing | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| CN114957372B (zh) | 10α-甲基-5,7-二烯甾体化合物和地屈孕酮的制备方法 | |
| US2595596A (en) | Steroid 20-21 enol acetates | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| CN114957370B (zh) | 一种地屈孕酮的制备和纯化方法 | |
| Mahesh et al. | Stereochemistry of 3-hydroxy flavanones | |
| WO2023035906A1 (zh) | 中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114957369B (zh) | 一种地屈孕酮的制备方法 | |
| US2712027A (en) | Allopregnane-3beta, 11alpha, 20beta-triols and process | |
| CN114716497A (zh) | 一种制备脱氧胆酸的方法 | |
| DK149628B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-substitueret-4ae-amino-makrolider eller syreadditionssalte deraf | |
| US2098984A (en) | Dehydro-sterol compounds and manufacture thereof | |
| US2760966A (en) | Compounds for synthesizing steroids | |
| CN105237605B (zh) | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 | |
| US2733240A (en) | Process for preparation of ailqpreg- | |
| Matsumoto et al. | The synthesis of (15R)-coleon C and (15S)-coleon C. | |
| US3178414A (en) | 18-substituted steroids and process for their manufacture | |
| WO2021233314A1 (zh) | β-D-(1,4)-甘露糖醛酸寡糖及其中间体的制备方法 | |
| US2492190A (en) | delta 20,21-3,17-dioxy-11-ketopregnenes and process | |
| US3092629A (en) | Spirolactones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231129 Address after: 415400 No. 001, Jinshi Avenue, Jinshi industrial concentration zone, Changde City, Hunan Province Patentee after: Hunan Keyixin Biomedical Co.,Ltd. Address before: Room 1301, building A3, huanchuangyuan, 2450 Yuelu West Avenue, Changsha hi tech Development Zone, Hunan 410000 Patentee before: Hunan jiukang Medical Technology Co.,Ltd. |