CN112110971A - 一种黄体酮合成的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄体酮合成的方法，包括以下步骤：S1：化合物2的合成，以4AD的衍生物为原料，4AD的衍生物为化合物1，以氯代烷为溶剂，加入四甲基哌啶氧化物、溴化钠、碳酸氢钠的水溶液与次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到化合物2；S2：化合物3的合成，化合物2以乙腈为溶剂，在氮气保护下和1‑(1‑哌啶基)环己烯反应，得到化合物3；S3：黄体酮的合成，化合物3以氯代烷为溶剂，加入溶解氯化亚铜的二甲基甲酰胺溶剂，经过后处理，得到黄体酮；S4：黄体酮的纯化，用二氯甲烷与次氯酸钠进行精制纯化。本发明主要针对一种黄体酮合成的方法，该合成路线起始原料廉价，反应步骤简单，反应条件温和，经济环保，适合工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及黄体酮合成技术领域，具体为一种黄体酮合成的方法。
背景技术
黄体酮的化学名称为：4-孕甾烯-3，20-二酮，本产品是一种甾体孕激素药物和重要的激素药物中间体，临床主要用于习惯性流产、痛经、经血过多或血崩症、闭经等，口服大剂量也用于黄体酮不足所致疾患，如经前综合征、排卵停止所致月经紊乱、良性乳腺病、绝经前和绝经期等，阴道给药可替代口服，特别对肝病患者，还可用于前列腺增生、睡眠呼吸暂停综合征，其传统合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到。
随着中国劳动力成本和环保压力增加，皂素价格在80万元/吨以上，并且该路线收率较低，对比CN104262442A黄体酮的制备方法的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1，4-雄烯二酮为原料，经过合成醚化物、合成硝基物、合成黄体酮三步反应得到黄体酮，成本高；对比CN103848879A一种以1，4-雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1，4-雄烯二酮为原料，首先合成1，4-雄烯二酮的烯醇醚，然后进行维蒂希反应得到黄体酮，对比CN105461776B一种黄体酮的合成方法的发明专利提供一种黄体酮的合成方法，包括步骤：3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯丙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17，20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯；在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17，20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得到黄体酮；对比CN104262442A黄体酮的制备方法的技术中用到相当昂贵的(1-甲氧基乙基)-三苯基四氟化硼膦盐，因此，开发一种适合工业化生产的，以4AD或与4AD结构相似的化合物(4AD的衍生物)为原料合成黄体酮的方法就显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄体酮合成的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种黄体酮合成的方法，包括以下步骤：
S1：化合物2的合成，以4AD的衍生物为原料，4AD的衍生物为化合物1，以氯代烷为溶剂，加入四甲基哌啶氧化物、溴化钠、碳酸氢钠的水溶液与次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到化合物2；
S2：化合物3的合成，化合物2以乙腈为溶剂，在氮气保护下和1-(1-哌啶基)环己烯反应，得到化合物3；
S3：黄体酮的合成，化合物3以氯代烷为溶剂，加入溶解氯化亚铜的二甲基甲酰胺溶剂，通空气反应，经过后处理，得到黄体酮；
S4：黄体酮的纯化，用二氯甲烷与次氯酸钠进行精制纯化，得到高纯度的黄体酮。
优选的，在S1中，100g化合物1，加入3V二氯甲烷溶解，搅拌，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，再加入10V次氯酸钠的溶液，25℃下搅拌16-20h，TLC检测至原料反应完全，分液，300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗一次，浓缩至干，甲醇夹带两次，再加入10V甲醇，浓缩至3-5V体积，进行搅拌并滴加7V的水，再过滤，在50℃下干燥，得化合物2为90g。
优选的，在S2中，1-(1-哌啶基)环己烯中加入2V的乙腈，升温至65-68℃溶解，再加入化合物2，搅拌至溶清，降温至42℃，再搅拌10-16h，降温至-20℃，析晶2h后过滤，再用2V冷乙腈在-5℃-0℃下打浆1次，搅拌2h，再次过滤，自然晾干得化合物3为108g。
优选的，在S3中，在三口瓶中加入5g氯化亚铜与500ml的DMF，加热至65℃溶解，搅拌1h，待用。
优选的，化合物3与二氯甲烷搅拌溶解，降温至零下20度，倒入待用的氯化亚铜的DMF溶液中，加入10％稀硫酸溶液200mL，搅拌30分钟，加入300mL二氯甲烷和300Ml水，搅拌15分钟后分液，水相用200mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷并浓缩至体系剩余约1体积，200ml甲醇置换两次，浓缩至体系剩余约1.5体积后，室温下滴加5V水，进行过滤，55℃烘料，得到黄体酮粗品85g。
优选的，化合物3与二氯甲烷搅拌溶解，倒入待用的氯化亚铜的DMF溶液中通空气后，维持稳定在5℃-8℃，搅拌16-24h，TLC检测至原料剩余1％以下，降温至0℃-5℃。
优选的，在反应瓶中，加入二氯甲烷与黄体酮粗品，加入5V次氯酸钠，搅拌至HPLC检测化合物2与化合物3小于0.1％，分液，二氯甲烷萃取两次，10％硫代硫酸钠200ml洗涤一次，200ml饱和食盐水洗涤一次，加入活性炭，升温至35℃，搅拌脱色1小时，将体系过滤入洁净区反应浓缩，后期用甲醇带两次，每次用约2V甲醇，控温50℃，浓缩至粘稠状，降温析晶1小时，用滤饼过滤。
优选的，滤饼用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，滤饼于50-60℃干燥12小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：以化合物1(4AD的衍生物)为原料，以氯代烷为溶剂，加入四甲基哌啶氧化物，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，次氯酸钠溶液进行氧化反应，化合物2以乙腈为溶剂，氮气保护下和1-(1-哌啶基)环己烯反应，得到化合物3，化合物3以氯代烷为溶剂，加入溶解氯化亚铜的二甲基甲酰胺溶剂，通空气反应，经过后处理后，得到黄体酮，最后用二氯甲烷，次氯酸钠进行精制纯化，得到高纯度的黄体酮，该路线起始原料廉价，反应步骤简单，反应条件温和，经济环保，适合工业化实施。
附图说明
图1为本发明的黄体酮的化学结构式图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种黄体酮合成的方法，包括以下步骤：
S1：化合物2的合成，2L单口瓶中100g化合物1(4AD的衍生物)，四甲基哌啶氧化物，加入3V二氯甲烷溶解，搅拌，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，再加入10V次氯酸钠的溶液，25℃下搅拌16-20h，TLC检测至原料反应完全，分液，300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗一次，浓缩至干，甲醇夹带两次，再加入10V甲醇，浓缩至3-5V体积，搅拌下，滴加7V的水，过滤，50℃下干燥，得化合物2为90g，HPLC＞98；
S2：化合物3的合成：在氮气保护下：1-(1-哌啶基)环己烯(自制)加入2V的乙腈，升温至65-68℃溶解，再加入化合物2，搅拌至溶清，降温至42℃，搅拌10-16h，降温至-20℃(实验室放冰箱里面)，析晶2h，过滤，再用2V冷乙腈在-5℃-0℃打浆1次，搅拌2h，过滤，自然晾干得化合物3为108g；
S3：黄体酮的合成，氮气保护下，在三口瓶中加入5g氯化亚铜，500ml的DMF，加热至65度溶解，搅拌1h，待用，在氮气保护下，在三口瓶中加入化合物3，二氯甲烷，搅拌溶解，降温至零下20度，倒入上面已经配好的氯化亚铜的DMF溶液，通空气，维持稳定在5-8度，搅拌16-24h，TLC检测至原料剩余1％以下，降温至0-5度，加入10％稀硫酸溶液200mL，搅拌30分钟，加入300mL二氯甲烷和300Ml水，搅拌15分钟后分液，水相用200mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷并用浓缩至体系剩余约1体积，甲醇(200ml)置换两次，浓缩至体系剩余约1.5体积后，室温下滴加5V水，冰箱冷冻1-2小时后，过滤，冷的甲醇溶液淋洗，55℃烘料，得到黄体酮粗品85g；
S4：黄体酮的除杂纯化：在反应瓶中，加入二氯甲烷，黄体酮粗品，加入5V次氯酸钠，搅拌，至HPLC检测化合物2，化合物3小于0.1％，分液，二氯甲烷(100*2)萃取两次，10％硫代硫酸钠200ml洗涤一次，饱和食盐水洗涤200ml一次，加入活性炭，升温至35度，搅拌脱色1小时，将体系过滤入洁净区反应浓缩，后期用甲醇带两次，每次用约2V甲醇，控温50℃，浓缩至粘稠状，降温析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，滤饼于50-60℃干燥12小时，取样检测，合格后装料，收率80％。
实施例二：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种黄体酮合成的方法，包括以下步骤：
S1：化合物2的合成，2L单口瓶中100g化合物1(4AD的衍生物)，四甲基哌啶氧化物，加入3V三氯甲烷溶解，搅拌，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，再加入10V次氯酸钠的溶液，25℃下搅拌16-20h，TLC检测至原料反应完全，分液，300mL三氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗一次，浓缩至干，甲醇夹带两次，再加入10V甲醇，浓缩至3-5V体积，搅拌下，滴加7V的水，过滤，50℃下干燥，得化合物2为90g，HPLC＞98；
S2：化合物3的合成：在氮气保护下：1-(1-哌啶基)环己烯(自制)加入2V的乙腈，升温至65-68℃溶解，再加入化合物2，搅拌至溶清，降温至42℃，搅拌10-16h，降温至-20℃(实验室放冰箱里面)，析晶2h，过滤，再用2V冷乙腈在-5℃-0℃打浆1次，搅拌2h，过滤，自然晾干得化合物3为108g；
S3：黄体酮的合成，氮气保护下，在三口瓶中加入5g氯化亚铜，500ml的DMF，加热至65度溶解，搅拌1h，待用，在氮气保护下，在三口瓶中加入化合物3，三氯甲烷，搅拌溶解，降温至零下20度，倒入上面已经配好的氯化亚铜的DMF溶液，通空气，维持稳定在5-8度，搅拌16-24h，TLC检测至原料剩余1％以下，降温至0-5度，加入10％稀硫酸溶液200mL，搅拌30分钟，加入300mL三氯甲烷和300Ml水，搅拌15分钟后分液，水相用200mL三氯甲烷萃取一次，合并三氯甲烷并用浓缩至体系剩余约1体积，甲醇(200ml)置换两次，浓缩至体系剩余约1.5体积后，室温下滴加5V水，冰箱冷冻1-2小时后，过滤，冷的甲醇溶液淋洗，55℃烘料，得到黄体酮粗品85g；
S4：黄体酮的除杂纯化：在反应瓶中，加入二氯甲烷，黄体酮粗品，加入5V次氯酸钠，搅拌，至HPLC检测化合物2，化合物3小于0.1％，分液，二氯甲烷(100*2)萃取两次，10％硫代硫酸钠200ml洗涤一次，饱和食盐水洗涤200ml一次，加入活性炭，升温至35度，搅拌脱色1小时，将体系过滤入洁净区反应浓缩，后期用甲醇带两次，每次用约2V甲醇，控温50℃，浓缩至粘稠状，降温析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，滤饼于50-60℃干燥12小时，取样检测，合格后装料，收率80％。
实施例三：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种黄体酮合成的方法，包括以下步骤：
S1：化合物2的合成，2L单口瓶中100g化合物1(4AD的衍生物)，四甲基哌啶氧化物，加入3V二氯甲烷溶解，搅拌，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，再加入10V次氯酸钠的溶液，25℃下搅拌16-20h，TLC检测至原料反应完全，分液，300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗一次，浓缩至干，甲醇夹带两次，再加入10V甲醇，浓缩至3-5V体积，搅拌下，滴加7V的水，过滤，50℃下干燥，得化合物2为90g，HPLC＞98：
S2：化合物3的合成：在氮气保护下：1-(1-哌啶基)环己烯(自制)加入2V的乙腈，升温至65-68℃溶解，再加入化合物2，搅拌至溶清，降温至42℃，搅拌10-16h，降温至-20℃(实验室放冰箱里面)，析晶2h，过滤，再用2V冷乙腈在-5℃-0℃打浆1次，搅拌2h，过滤，自然晾干得化合物3为108g；
S3：黄体酮的合成，氮气保护下，在三口瓶中加入5g氯化亚铜，500ml的DMF，加热至65度溶解，搅拌1h，待用，在氮气保护下，在三口瓶中加入化合物3，二氯甲烷，搅拌溶解，降温至零下20度，倒入上面已经配好的氯化亚铜的DMF溶液，通空气，维持稳定在5-8度，搅拌16-24h，TLC检测至原料剩余1％以下，降温至0-5度，加入10％稀硫酸溶液200mL，搅拌30分钟，加入300mL二氯甲烷和300Ml水，搅拌15分钟后分液，水相用200mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷并用浓缩至体系剩余约1体积，甲醇(200ml)置换两次，浓缩至体系剩余约1.5体积后，室温下滴加5V水，冰箱冷冻1-2小时后，过滤，冷的甲醇溶液淋洗，55℃烘料，得到黄体酮粗品85g；
S4：黄体酮的除杂纯化：在反应瓶中，加入二氯甲烷，黄体酮粗品，加入5V次氯酸钠，搅拌，至HPLC检测化合物2，化合物3小于0.1％，分液，二氯甲烷(100*2)萃取两次，10％硫代硫酸钠200ml洗涤一次，饱和食盐水洗涤200ml一次，加入活性炭，升温至35度，搅拌脱色1小时，将体系过滤入洁净区反应浓缩，后期用甲醇带两次，每次用约2V甲醇，控温50℃，浓缩至粘稠状，最后滴加石油醚析晶，降温析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，滤饼于50-60℃干燥12小时，取样检测，合格后装料，收率79％。
本发明中所用的原料化合物1从市场直接得到，本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示，液体物料计量以ml(毫升)计量，以物料(ml)表示，物料之比w/v指g∶ml，w/w指g∶g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
本发明主要针对一种黄体酮合成的方法，以化合物1(4AD的衍生物)为原料，以氯代烷为溶剂，加入四甲基哌啶氧化物，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，次氯酸钠溶液进行氧化反应，化合物2以乙腈为溶剂，氮气保护下和1-(1-哌啶基)环己烯反应，得到化合物3，化合物3以氯代烷为溶剂，加入溶解氯化亚铜的二甲基甲酰胺溶剂，通空气反应，经过后处理后，得到黄体酮，最后用二氯甲烷，次氯酸钠进行精制纯化，得到高纯度的黄体酮，该路线起始原料廉价，反应步骤简单，反应条件温和，经济环保，适合工业化实施。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种黄体酮合成的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：化合物2的合成，以4AD的衍生物为原料，4AD的衍生物为化合物1，以氯代烷为溶剂，加入四甲基哌啶氧化物、溴化钠、碳酸氢钠的水溶液与次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到化合物2；
S2：化合物3的合成，化合物2以乙腈为溶剂，在氮气保护下和1-(1-哌啶基)环己烯反应，得到化合物3；
S3：黄体酮的合成，化合物3以氯代烷为溶剂，加入溶解氯化亚铜的二甲基甲酰胺溶剂，通空气反应，经过后处理，得到黄体酮；
S4：黄体酮的纯化，用二氯甲烷与次氯酸钠进行精制纯化，得到高纯度的黄体酮。
2.根据权利要求1的一种黄体酮合成的方法，其特征在于：在S1中，100g化合物1，加入3V二氯甲烷溶解，搅拌，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，再加入10V次氯酸钠的溶液，25℃下搅拌16-20h，TLC检测至原料反应完全，分液，300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗一次，浓缩至干，甲醇夹带两次，再加入10V甲醇，浓缩至3-5V体积，进行搅拌并滴加7V的水，再过滤，在50℃下干燥，得化合物2为90g。
3.根据权利要求1的一种黄体酮合成的方法，其特征在于：在S2中，1-(1-哌啶基)环己烯中加入2V的乙腈，升温至65-68℃溶解，再加入化合物2，搅拌至溶清，降温至42℃，再搅拌10-16h，降温至-20℃，析晶2h后过滤，再用2V冷乙腈在-5℃-0℃下打浆1次，搅拌2h，再次过滤，自然晾干得化合物3为108g。
4.根据权利要求1的一种黄体酮合成的方法，其特征在于：在S3中，在三口瓶中加入5g氯化亚铜与500ml的DMF，加热至65℃溶解，搅拌1h，待用。
5.根据权利要求1的一种黄体酮合成的方法，其特征在于：化合物3与二氯甲烷搅拌溶解，降温至零下20度，倒入待用的氯化亚铜的DMF溶液中，加入10％稀硫酸溶液200mL，搅拌30分钟，加入300mL二氯甲烷和300M1水，搅拌15分钟后分液，水相用200mL二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷并浓缩至体系剩余约1体积，200ml甲醇置换两次，浓缩至体系剩余约1.5体积后，室温下滴加5V水，进行过滤，55℃烘料，得到黄体酮粗品85g。
6.根据权利要求5的一种黄体酮合成的方法，其特征在于：化合物3与二氯甲烷搅拌溶解，倒入待用的氯化亚铜的DMF溶液中通空气后，维持稳定在5℃-8℃，搅拌16-24h，TLC检测至原料剩余1％以下，降温至0℃-5℃。
7.根据权利要求1的一种黄体酮合成的方法，其特征在于：在反应瓶中，加入二氯甲烷与黄体酮粗品，加入5V次氯酸钠，搅拌至HPLC检测化合物2与化合物3小于0.1％，分液，二氯甲烷萃取两次，10％硫代硫酸钠200ml洗涤一次，200ml饱和食盐水洗涤一次，加入活性炭，升温至35℃，搅拌脱色1小时，将体系过滤入洁净区反应浓缩，后期用甲醇带两次，每次用约2V甲醇，控温50℃，浓缩至粘稠状，降温析晶1小时，用滤饼过滤。
8.根据权利要求6的一种黄体酮合成的方法，其特征在于：滤饼用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，滤饼于50-60℃干燥12小时。
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