WO2021238312A1 - 一种黄体酮的纯化方法 - Google Patents

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crude
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邵振平
王荣
王炳乾
王洪福
黄橙橙
雷灵芝
王友富
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浙江神洲药业有限公司
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the technical field of preparation and processing of steroid hormone drugs, in particular to a method for purifying progesterone, in particular to a method for purifying crude progesterone containing aldehyde impurities.
  • Progesterone is a natural progesterone secreted by the corpus luteum of the ovary. It has a significant morphological effect on the endometrium stimulated by estrogen in the body. It is necessary to maintain pregnancy and has very important uses in clinical medicine.
  • Method B is to oxidize bisnoral to bisnoral, which further reacts to generate enamine, which is then catalyzed and oxidized to obtain progesterone.
  • the enamine intermediate in this method is also difficult to react completely. In the post-treatment process, it will also be transformed into dinoraldehyde impurities (which also contains the 20-position carbon epimer).
  • the synthesis route is as follows:
  • the European Pharmacopoeia stipulates that the HPLC content of dinoraldehyde (2) and (3) in progesterone bulk drugs must be less than 0.6%, otherwise it will be regarded as a substandard product.
  • the crude progesterone contains 2-3% aldehydes. Through general refining methods, the impurity content cannot be reduced to less than 0.6%, and it is difficult to produce qualified progesterone APIs that comply with the European Pharmacopoeia.
  • the present invention avoids the technical bottleneck of progesterone purification in the prior art, and provides a purification method for obtaining high-purity progesterone with simple operation and significant effect.
  • a method for purifying progesterone, the reaction route of the method is as follows:
  • M represents any one or more of H, Li, Na, K,
  • the crude progesterone containing aldehyde impurities is subjected to preliminary reaction treatment, so that the aldehyde impurities therein are converted into highly polar hydroxy sulfonates.
  • the preliminary reaction treatment method is:
  • step 2) To the preliminary reaction treatment product of crude progesterone obtained in step 1), add water with a volume amount of 0.5-5 times the weight of the crude progesterone input, filter, wash the filter cake with water until it is neutral, and dry to obtain high purity Progesterone.
  • the organic solvent A is methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, tert-butanol, isobutanol, sec-butanol, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetonitrile, N,N-dimethyl At least one of methyl formamide and N,N-dimethylacetamide;
  • the organic solvent B is one of dichloromethane, chloroform, dichloroethane, toluene, and ethyl acetate;
  • the sulfur-containing nucleophile is one of sodium bisulfite, potassium bisulfite, lithium bisulfite, sodium metabisulfite, potassium metabisulfite, and lithium metabisulfite in an aqueous solution, with a mass concentration of 5% ⁇ 50%;
  • the alkaline aqueous solution is at least one of aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium sulfite, potassium sulfite, and lithium sulfite, with a mass concentration of 5 % ⁇ 50%.
  • the organic solvent A whose volume is 1-15 times the weight of the crude progesterone is added with an alkaline aqueous solution whose volume is 0.1-5 times the weight of the crude progesterone, and SO2 is introduced until the pH reaches 5-6.
  • the purpose of introducing SO2 is to react with alkaline aqueous solution to obtain sulfur-containing nucleophile.
  • the weight unit is gram (g), and the volume unit is milliliter (ml).
  • the raw materials involved in the method of the present invention can all be fully obtained by way of commercial purchase.
  • the purification method of the present invention avoids the technical bottleneck of progesterone purification in the prior art, and has simple and convenient operation, low equipment requirements, and low cost investment;
  • the purified progesterone content of the present invention is higher than 99.5%, the total mass yield is higher than 93%, and the total content of impurity aldehydes is lower than 0.2%, which meets the requirements of the European Pharmacopoeia "European Pharmacopoeia 9.0" in the progesterone raw material medicine.
  • the HPLC content of (2) and (3) must be less than 0.6%;
  • the purification process of the present invention is mild and safe, the conditions are easy to control, the aldehyde impurity removal reagent is cheap and easy to obtain, and it has extremely high market competitiveness in terms of cost;
  • the reagents used in the purification method of the present invention have little environmental pollution, especially no chromium-containing high-pollution reagents are used, which conforms to the industrial development trend of green chemistry, and has good economic and social benefits.
  • Figure 1 HPLC chromatogram of crude progesterone.
  • Fig. 2 is a high-performance liquid chromatogram of the refined progesterone product obtained by the purification method of the present invention.
  • the product yield is 95.6%
  • the product melting point is 129.0 ⁇ 130.0°C
  • the HPLC content is 99.6%
  • the high performance liquid chromatogram of the progesterone refined product is as shown in FIG. 2.
  • 50g crude progesterone (containing 2% impurity aldehyde) was put into 50ml dichloromethane and 25ml ethanol, after completely dissolved, added 25ml 50% sodium bisulfite aqueous solution, stirred vigorously at 30°C for 1 hour, and then added 250ml dichloromethane for extraction, Separate layers, wash with water to neutrality, and concentrate to obtain preliminary reaction treatment products.
  • the conventional purification method of chromic anhydride oxidation treatment of progesterone can remove part of the aldehyde impurities in the crude progesterone, but due to the strong reaction process, other impurities will increase, and there will be heavy metal residues. Therefore, this method not only fails to increase the purity of low progesterone, but reduces its purity.

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Abstract

本发明公开了一种黄体酮的纯化方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法利用黄体酮粗品中的醛类杂质与含硫亲核试剂反应生成高极性的羟基磺酸盐与黄体酮实现溶解度差异化，然后通过加水水析，过滤，滤饼水洗，干燥，得到含量高于99.5％，杂质醛总含量低于0.2％的高纯度黄体酮。本发明所述的纯化方法避开了现有技术中黄体酮纯化的技术瓶颈，反应过程中所用各试剂原料价廉易得，纯化过程操作简单方便，对设备要求低，成本投入少；纯化过程温和、安全，条件容易控制，产品纯化回收率高；所用试剂环境污染小，特别是不使用含铬类高污染试剂，符合绿色化学的产业发展趋势，具有良好的经济和社会效益。

Description

一种黄体酮的纯化方法 技术领域
本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种黄体酮的纯化方法，尤其涉及一种含有醛类杂质的黄体酮粗品的纯化方法。
背景技术
黄体酮(Progesterone)是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需，在临床医学上具有十分重要的用途。
以双降醇作为起始原料，合成黄体酮有多种方法。
方法A先将双降醇氧化为双降醛，再经催化氧化得到黄体酮，其合成路线如下：
Figure PCTCN2021077911-appb-000001
该方法在催化氧化过程中，很难将双降醛转化完全，所以在最终产物黄体酮中会含有较多的双降醛杂质(2)以及其20位碳的差相异构体杂质(3)。
方法B为将双降醇氧化为双降醛，双降醛进一步反应生成烯胺，烯胺再通过催化氧化得到黄体酮。该方法中的烯胺中间体也很难反应完全，在后处 理过程中，同样会转变成双降醛杂质(其中也包含其20位碳的差相异构体)，其合成路线如下：
Figure PCTCN2021077911-appb-000002
可见，用双降醇作为起始原料合成黄体酮，在最终产物中都会有较多醛类杂质存在，而且双降醛杂质由于与黄体酮理化性质接近，用常规的重结晶和吸附等精制方法很难去除或根本无法去除，为工业化生产中获得高纯度黄体酮造成难以克服的障碍。我们尝试用含铬氧化剂将双降醛氧化成酸，再通过碱洗除去醛类杂质的方法，但该方法操作繁琐，会产生大量的含铬废水，且通过氧化试剂氧化，会带来一些新的有机杂质和重金属杂质，增加了提纯的难度，不适合于工业化生产。
欧洲药典《European Pharmacopoeia 9.0》规定黄体酮原料药中双降醛(2)和(3)的HPLC含量必须＜0.6％，否则视为不合格产品。黄体酮粗品中的双降醛含量为2-3％，通过一般精制方法，根本无法将该杂质含量降到0.6％以下，也就很难生产出符合欧洲药典的合格黄体酮原料药。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明避开了现有技术中黄体酮纯化的技术瓶颈，提供了一种操作简单且效果显著的获得高纯度的黄体酮的纯化方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
一种黄体酮的纯化方法，该方法的反应路线如下：
Figure PCTCN2021077911-appb-000003
其中M代表H，Li，Na，K中任意一种或多种，
具体包含以下步骤：
1)将含有醛类杂质的黄体酮粗品进行初步反应处理，使得其中的醛类杂质转化为高极性的羟基磺酸盐，该初步反应处理的方法为：
将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～15倍的有机溶剂A中，然后加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.05～5倍的含硫亲核试剂，20～60℃搅拌反应0.1～2h，降温至-20～5℃，得到的混合物为黄体酮粗品初步反应处理品；
或，
将黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B按0.5～2:1体积配比的混合溶剂中，所述有机溶剂B的体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～5倍，然后加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.05～5倍的含硫亲核试剂，20～60℃剧烈搅拌反应0.1～2h，再加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的5～30倍的有机溶剂B提取，水洗至中性，浓缩，得到的混合物为黄体酮粗品初步反应处理品；
或，
向体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～15倍的有机溶剂A中加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.1～5倍的碱性水溶液，通入SO2至pH达到5-6，然后加入黄体酮粗品至完全溶解，20～60℃搅拌反应0.1～2h，降温至-20～5℃，得到的混合物为黄体酮粗品初步反应处理品；
2)向步骤1)中得到的所述黄体酮粗品初步反应处理品中加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.5～5倍的水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到高纯度的黄体酮。
进一步，所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
进一步，所述有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种；
进一步，所述含硫亲核试剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢锂、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸锂的水溶液中的一种，其质量浓度为5％～50％；
进一步，所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸锂的水溶液中的至少一种， 质量浓度为5％～50％。
本发明方法中向体积用量为黄体酮粗品重量的1～15倍有的机溶剂A中加入体积用量为黄体酮粗品重量的0.1～5倍的碱性水溶液，通入SO2至pH达到5-6，其中通入SO2的目的是与碱性水溶液反应得到含硫亲核试剂。
本发明方法中所述重量单位为克(g)，体积单位为毫升(ml)。
本发明方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
1)本发明的纯化方法避开了现有技术中黄体酮纯化的技术瓶颈，操作简单方便，对设备要求低，成本投入少；
2)本发明纯化后的黄体酮含量高于99.5％，总质量收率高于93％，杂质醛总含量低于0.2％，符合欧洲药典《European Pharmacopoeia 9.0》规定黄体酮原料药中双降醛(2)和(3)的HPLC含量必须＜0.6％的要求；
3)本发明的纯化过程温和、安全，条件容易控制，醛类杂质去除试剂价廉易得，在成本上有极高的市场竞争力；
4)本发明的纯化方法所用试剂环境污染小，特别是不使用含铬类高污染试剂，符合绿色化学的产业发展趋势，具有良好的经济和社会效益。
附图说明
图1黄体酮粗品高效液相色谱图谱。
图2使用本发明纯化方法得到的黄体酮精制品高效液相色谱图谱。
图3一般精制方法得到的黄体酮高效液相色谱图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实例1 黄体酮的高纯度纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)投入到50ml乙醇中，加入2.5ml40％焦亚硫酸钠水溶液，完全溶解后控制60℃搅拌反应1小时，降温至5℃，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入25ml水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品47.8g，产品收率95.6％，产品熔点129.0～130.0℃，HPLC含量99.6％，杂质醛＜0.15％，所述黄体酮精制品高效液相色谱图谱如图2所述。
该黄体酮粗品的高效液相色谱图谱如图1所示。
实例2 黄体酮的高纯度纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)投入到350ml异丙醇中，加入25ml20％亚硫酸氢钾水溶液，完全溶解后控制40℃搅拌反应0.1小时，降温至-5℃，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入150ml水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品47.6g，产品收率95.2％，产品熔点129.1～130.0℃，HPLC含量99.5％，杂质醛＜0.2％。
实例3 黄体酮的高纯度纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)投入到750ml叔丁醇中，加入50ml5％焦亚硫酸钾水溶液，完全溶解后控制20℃搅拌反应2小时，降温至-20℃，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入250ml水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品47.5g，产品收率95.0％，产品熔点129.1～130.2℃，HPLC含量99.6％，杂质醛＜0.15％。
实例4 黄体酮的高纯度纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)投入到100ml乙醇中，加入15ml 35％亚硫酸氢钠水溶液，完全溶解后控制50℃搅拌反应0.5小时，降温至-10℃，得到 初步反应处理品。
初步反应处理品中加入100ml饮用水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品47.6g，产品收率95.2％，产品熔点129.0～130.0℃，HPLC含量99.7％，杂质醛＜0.15％。
实例5 黄体酮的高纯度纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)投入到50ml二氯甲烷和25ml乙醇中，完全溶解后加入25ml50％亚硫酸氢钠水溶液，30℃剧烈搅拌反应1小时，再加入250ml二氯甲烷提取，分层，水洗至中性，浓缩，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入25ml水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品47.0g，产品收率94.0％，产品熔点128.8～130.0℃，HPLC含量99.5％，杂质醛＜0.2％。
实例6 黄体酮的高纯度纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)投入到250ml二氯乙烷和250ml甲醇中，完全溶解后加入250ml5％焦亚硫酸钠水溶液，20℃剧烈搅拌反应2小时，再加入1500ml二氯乙烷提取，分层，水洗至中性，浓缩，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入250ml水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品46.8g，产品收率93.6％，产品熔点128.9～130.0℃，HPLC含量99.6％，杂质醛＜0.2％。
实例7 黄体酮的高纯度纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)投入到100ml甲苯和200ml叔丁醇中，完全溶解后加入100ml 30％亚硫酸氢钾水溶液，60℃剧烈搅拌反应0.1小时，再加入750ml甲苯提取，分层，水洗至中性，浓缩，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入100ml水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品46.5g，产品收率93.0％，产品熔点128.5～129.8℃，HPLC含量99.5％，杂质醛＜0.2％。
实例8 黄体酮的高纯度纯化方法
50ml乙醇中加入50％亚硫酸钠水溶液25ml，通入SO2至pH＝6，再加入50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)，完全溶解后60℃搅拌反应0.1小时，降温至5℃，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入25ml水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品47.0g，产品收率94.0％，产品熔点128.9～129.8℃，HPLC含量99.6％，杂质醛＜0.15％。
实例9 黄体酮的高纯度纯化方法
300ml叔丁醇中加入10％氢氧化钠水溶液50ml，通入SO2至pH＝5，再加入50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)，完全溶解后30℃搅拌反应1小时，降温至-5℃，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入150ml水，过滤，水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品46.8g，产品收率94.0％，产品熔点128.9～129.2℃，HPLC含量99.5％，杂质醛＜0.15％。
实例10 黄体酮的高纯度纯化方法
750ml甲醇中加入5％氢氧化钾水溶液250ml，通入SO2至pH＝5，再加入50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)，完全溶解后20℃搅拌反应2小时，降温至-20℃，得到初步反应处理品。
初步反应处理品中加入250ml水，过滤，水洗至中性，干燥，得到黄体酮精品46.9g，产品收率93.8％，产品熔点128.8～129.2℃，HPLC含量99.5％，杂质醛＜0.15％。
对比实施例1 常规的黄体酮的结晶纯化方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)加入到100ml乙醇中，升温至70℃溶解，然后搅拌降温至0℃，过滤，干燥得到黄体酮乙醇结晶物46g。精制收率92.0％，HPLC含量97.7％，杂质醛含量2％，所得产物黄体酮的高效液相色谱 图谱如图3所示。
结论：用常规的结晶纯化方法，对黄体酮粗品中杂质醛含量几乎没有任何降低效果，即使多次重复也无法达到杂质醛去除的目的。
对比实施例2 常规的黄体酮的氧化处理纯化方法(铬酐法)
50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)加入到150ml丙酮中，加入10ml10％CrO3水溶液，25℃搅拌反应2小时，再加入1000ml水，用200ml二氯甲烷提取，有机层用50ml10％氢氧化钠水溶液洗涤一次，然后水洗至中性，浓缩掉二氯甲烷，加入200ml水，降温至5℃，过滤，干燥，得到黄体酮45.0g。精制收率90％，HPLC含量95.0％，杂质醛含量0.8％。
结论：用常规的铬酐氧化处理黄体酮的纯化方法，虽然可以将黄体酮粗品中的醛类杂质去除掉一部分，但由于反应过程比较强烈，会导致其他杂质增多，还有重金属残留和带来污染，因此，该方法不但无法提高低黄体酮的纯度，反而会降低其纯度。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

  1. 一种黄体酮的纯化方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：
    Figure PCTCN2021077911-appb-100001
    其中M代表H，Li，Na，K中任意一种或多种，
    具体包含以下步骤：
    1)将含有醛类杂质的黄体酮粗品进行初步反应处理，使得其中的醛类杂质转化为高极性的羟基磺酸盐，该初步反应处理的方法为：
    将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～15倍的有机溶剂A中，然后加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.05～5倍的含硫亲核试剂，20～60℃搅拌反应0.1～2h，降温至-20～5 ℃，得到的混合物为黄体酮粗品初步反应处理品；
    或，
    将黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B按0.5～2:1体积配比的混合溶剂中，所述有机溶剂B的体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～5倍，然后加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.05～5倍的含硫亲核试剂，20～60℃剧烈搅拌反应0.1～2h，再加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的5～30倍的有机溶剂B提取，水洗至中性，浓缩，得到的混合物为黄体酮粗品初步反应处理品；
    或，
    向体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～15倍的有机溶剂A中加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.1～5倍的碱性水溶液，通入SO2至pH达到5-6，然后加入黄体酮粗品至完全溶解，20～60℃搅拌反应0.1～2h，降温至-20～5℃，得到的混合物为黄体酮粗品初步反应处理品；
    2)向步骤1)中得到的所述黄体酮粗品初步反应处理品中加入体积用量为投入黄体酮粗品重量的0.5～5倍的水，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到高纯度的黄体酮。
  2. 根据权利要求1所述黄体酮的纯化方法，其特征在于，所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种；所述含硫亲核试剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢锂、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸锂的水溶液中的一种，其质量浓度为5％～50％；所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸锂的水溶液中的至少一种，质量浓度为5％～50％。
PCT/CN2021/077911 2020-05-25 2021-02-25 一种黄体酮的纯化方法 WO2021238312A1 (zh)

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