CN110563790A - 一种合成黄体酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成黄体酮的方法，以20‑双降醛为起始原料，在二级胺存在的情况下，铜离子做催化剂，以水和酸做催化助剂，通入氧气或者空气反应，一步反应得到黄体酮。该工艺简单，操作简便，容易控制，制备成本低，产品收率高，质量好，总重量收率可达90％以上，HPLC纯度大于99.5％，适合工业化生产。

Description

一种合成黄体酮的方法
技术领域
本发明属于甾体药物的合成方法，具体涉及一种合成黄体酮的方法。
背景技术
黄体酮作为一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。它在月经周期后期使子宫粘膜内腺体生长，子宫充血，内膜增厚，为受精卵植入作好准备。受精卵植入后则使之产生胎盘，并减少妊娠子宫的兴奋性，抑制其活动，使胎儿安全生长，在与雌激素共同作用下，促使乳房充分发育，为产乳作准备，并且使子宫颈口闭合，粘液减少变稠，使精子不易穿透；大剂量时通过对下丘脑的负反馈作用，抑制垂体促性腺激素的分泌，产生抑制排卵作用。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。
国内的黄体酮生产厂家主要利用黄姜等植物提取皂素，经过降解得到双烯醇酮醋酸酯，再进一步经过氢化、水解、沃式氧化等反应得到黄体酮。而近年来，随着科技的发展，以发酵产物——双降醇作为原料的黄体酮工艺多有报道，大多数路线把双降醇先氧化成20-双降醛，然后双降醛在2,2’-联吡啶、DABCO及铜离子的催化下和氧气反应得到黄体酮，或者将20-双降醛先做成烯胺，再氧化生成黄体酮：
其中前者用到了2,2’-联吡啶等主要用于制作农药的化学品，在黄体酮成品中的残留严重，且此工艺一般需要使用DMF作为溶剂，这一溶剂也容易在产品中残留，难以除尽。而后者将20-双降醛先反应成烯胺，经过一步处理，再继续氧化反应，中间难免有损失，文献上报道的收率也不高，大约60～80％。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种以20-双降醛为起始原料一步合成黄体酮的方法，该方法操作简单，收率高，产品纯度高原料残留少，原料易得且毒性小，制备成本低。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种合成黄体酮的方法，以20-双降醛为原料，在二级胺存在的情况下，铜离子做催化剂，以水和酸做催化助剂，通入氧气或者空气反应，一步得到黄体酮，工艺路线为：
按上述方案，上述合成黄体酮的方法具体步骤如下：
1)将20-双降醛投入溶剂中，加入二级胺和铜离子催化剂，搅拌均匀，得混合液；
2)向步骤1)所得的混合液中加入酸和水的混合液，通入氧气或空气进行反应；
3)反应结束后经过后处理即得黄体酮成品。
按上述方案，二级胺为环胺或低级仲胺。
按上述方案，环胺为哌啶或吗啉；低级仲胺为二甲胺或二乙胺。
按上述方案，二级胺与20-双降醛的质量比为(0.3～2.5):1；酸和20-双降醛的质量比为(0.02～0.5):1。
按上述方案，酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的任一种。
按上述方案，酸与水的质量比(0.04～0.2):1。
按上述方案，铜离子催化剂为醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜中的一种，其中铜离子催化剂与20-双降醛的质量比为(0.005～0.05):1。
按上述方案，通入氧气或空气反应的具体条件为：反应温度为15～50℃，反应时间为5～24h。
按上述方案，步骤1)中的溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或两种，其中溶剂与20-双降醛的体积质量比为(5～10)mL：1g。
按上述方案，步骤3)中的后处理为：酸水水析，过滤，滤饼洗至中性后加乙酸乙酯精制，得到黄体酮成品。
本发明以20-双降醛为起始物，设计了一种黄体酮合成的方法。本发明通过20-双降醛和二级胺在酸的催化下形成烯胺中间体，同时生成的烯胺中间体不断的在铜离子催化下与氧气反应生成产物黄体酮，利用反应平衡的原理，推动反应平衡不断向正方向进行；而加水则可以增加铜盐的溶解性，使烯胺中间体氧化生成黄体酮更加顺利，同样可以促进反应平衡向正方向进行，在这种双重促进作用下，20-双降醛不断的生成烯胺中间体，而烯胺中间体不断的氧化生成产物黄体酮，最终使整个反应能够顺利进行。
本发明的有益效果为：
1.本发明通过毒性很小的常规酸和无毒性的水实现20-双降醛一步合成黄体酮，避免了使用有毒试剂及高沸点溶剂残留，也避免了中间过程造成的物料损失，最终得到的产品收率高，总重量收率可达90％以上，且产品质量好，HPLC纯度99.5％以上。
2.本发明以20-双降醛为起始物，设计了一种黄体酮合成的方法，该路线能有效契合当前的资源形势，并且避免发酵工艺的限制，条件温和，操作简单，适合产业化。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的黄体酮氢谱。
图2为本发明实施例1制备得到的黄体酮碳谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述。实施例仅限于对本发明作进一步说明，并不用于限制本发明，不代表本发明的保护范围，依据本发明做出的非本质的调整和修改均属于本发明的保护范围。
本发明以20-双降醛为原料，在二级胺存在的情况下，铜离子做催化剂，以水和酸做催化助剂，通入氧气或者空气反应，一步得到黄体酮，工艺路线为：
实施例1：
20g 20-双降醛投入瓶中，加入100ml乙腈，6g哌啶，0.1g氯化亚铜，搅拌均匀，然后加入0.4g三氟乙酸和5g水作为催化助剂，30℃保温通入氧气鼓泡反应9h，停止通气，将反应液倒入1L 2％的HCl溶液中水析，过滤，滤饼水析至中性，加入乙酸乙酯升温溶解，分去残留水层，有机层负压浓缩至小体积析晶，得淡黄色固体17.8g。HPLC纯度99.5％。
实施例2：
20g 20-双降醛投入瓶中，加入160ml乙醇，20g哌啶，0.3g氯化亚铜，搅拌均匀，然后加入0.5g硫酸和8g水作为催化助剂，20℃保温通入氧气鼓泡反应24h，停止通气，将反应液倒入1.6L 2％的HCl溶液中水析，过滤，滤饼水析至中性，加入乙酸乙酯升温溶解，分去残留水层，有机层负压浓缩至小体积析晶，得淡黄色固体17.5g。HPLC纯度99.8％。
实施例3：
20g 20-双降醛投入瓶中，加入120ml乙腈，14g吗啉，0.25g氯化亚铜，搅拌均匀，然后加入0.7g对甲苯磺酸和7g水作为催化助剂，30℃保温通入氧气鼓泡反应7h，停止通气，将反应液倒入1.2L 2％的HCl溶液中水析，过滤，滤饼水析至中性，加入乙酸乙酯升温溶解，分去残留水层，有机层负压浓缩至小体积析晶，得淡黄色固体17.7g。HPLC纯度99.5％。
实施例4：
20g 20-双降醛投入瓶中，加入100ml乙腈，12g哌啶，0.2g氯化亚铜，搅拌均匀，然后加入1g硫酸与10g水作为催化助剂，30℃保温通入氧气鼓泡反应7.5h，停止通气，将反应液倒入1L 2％的HCl溶液中水析，过滤，滤饼水析至中性，加入乙酸乙酯升温溶解，分去残留水层，有机层负压浓缩至小体积析晶，得淡黄色固体18g。HPLC纯度99.6％。
实施例5：
20g 20-双降醛投入瓶中，加入200ml乙腈，10g哌啶，0.2g氯化亚铜，搅拌均匀，然后加入0.5g三氟乙酸及10g水作为催化助剂，40℃保温通入氧气鼓泡反应6h，停止通气，将反应液倒入2L 2％的HCl溶液中水析，过滤，滤饼水析至中性，加入乙酸乙酯升温溶解，分去残留水层，有机层负压浓缩至小体积析晶，得淡黄色固体17.5g。HPLC纯度99.7％。

Claims (10)

1.一种合成黄体酮的方法，其特征在于，以20-双降醛为原料，在二级胺存在的情况下，铜离子做催化剂，以水和酸做催化助剂，通入氧气或者空气反应，一步得到黄体酮，工艺路线为：
2.根据权利要求1所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将20-双降醛投入溶剂中，加入二级胺和铜离子催化剂，搅拌均匀，得混合液；
2)向步骤1)所得的混合液中加入酸和水的混合液，通入氧气或空气进行反应；
3)反应结束后经过后处理即得黄体酮成品。
3.根据权利要求1或2所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述二级胺为环胺或低级仲胺。
4.根据权利要求3所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述环胺为哌啶或吗啉；所述低级仲胺为二甲胺或二乙胺。
5.根据权利要求1或2所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述二级胺与所述20-双降醛的质量比为(0.3～2.5):1；所述酸和所述20-双降醛的质量比为(0.02～0.5):1。
6.根据权利要求1或2所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的任一种。
7.根据权利要求1或2所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述酸与所述水的质量比为(0.04～0.2):1。
8.根据权利要求1或2所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述铜离子催化剂为醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜中的一种，其中所述铜离子催化剂与所述20-双降醛的质量比为(0.005～0.05):1。
9.根据权利要求1或2所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述通入氧气或空气反应的具体条件为：反应温度为15～50℃，反应时间为5～24h。
10.根据权利要求2所述的合成黄体酮的方法，其特征在于，所述步骤1)中的溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或两种，其中溶剂与20-双降醛的体积质量比为(5～10)mL：1g。
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