CN112694512A - 一种黄体酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开一种黄体酮的制备方法，包括：以(20S)‑20‑羟甲基孕‑4‑烯‑3‑酮为原料、酸性离子液体基催化剂为催化剂，在溶剂中反应；反应结束后，分离所述催化剂得反应液，所得反应液依次经常压浓缩、加水析出固体和过滤得到黄体酮粗品，再经重结晶得黄体酮精品。本申请采用酸性可控离子液体催化剂催化制备，酸性可控离子液体催化剂具有可设计性强、绿色污染小等特性，并且以酸性可控离子液体催化剂为催化剂时反应后催化剂与产物自动分层，催化剂多次循环后通过简单处理即可实现催化剂酸性可控及再生，因此具有良好的应用前景。

Description

一种黄体酮的制备方法
技术领域
本发明涉及黄体酮制备技术领域，具体涉及一种采用酸性可控离子液体作为催化剂的黄体酮制备方法。
背景技术
黄体酮，别名孕酮、孕烯二酮、助孕素，是卵巢黄体分泌的天然孕激素，也是孕甾烷系列中最重要的一种孕激素。黄体酮能促进子宫和乳腺的成熟与发育，是维持妊娠的必需物质，其结构为孕甾-4-烯-3,20-二酮。研究发现，黄体酮除应用于生殖健康领域外，还可用于妇产科疾病、顽固性腹水、睡眠暂停综合征、慢性呼吸衰竭和输尿管结石等疾病的治疗。同时，黄体酮还是皮质激素、雄激素等甾体药物的关键中间体，国内外市场年需求在500吨以上。黄体酮的生产方法较多，以天然植物为原料进行制备时，因原料价格飙升等原因很难满足国内外市场的需求，利用化学合成方法制备黄体酮逐渐得到了国内外生产商的密切关注。
目前，有关黄体酮的合成已有较多报导，但均存在工艺复杂、难度大、污染重、安全性差、成本高等问题，从而制约了黄体酮制备工艺的发展。因此开发一条黄体酮清洁生产工艺，对于提升黄体酮生产水平、改善生产环境，减轻患者负担和满足国内外需求具有重大意义。
发明内容
本申请提供一种黄体酮的制备方法，采用酸性可控离子液体催化剂催化制备，酸性可控离子液体催化剂具有可设计性强、绿色污染小等特性，并且以酸性可控离子液体催化剂为催化剂时反应后催化剂与产物自动分层，催化剂多次循环后通过简单处理即可实现催化剂酸性可控及再生，因此具有良好的应用前景。
一种黄体酮的制备方法，包括：
以(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮为原料、酸性离子液体基催化剂为催化剂，在溶剂中反应；反应结束后，分离所述催化剂得反应液，所得反应液依次经常压浓缩、加水析出固体和过滤得到黄体酮粗品，再经重结晶得黄体酮精品。
合成路线如式(1)所示：
Figure RE-GDA0002962716640000021
以下还提供了若干可选方式，但并不作为对上述总体方案的额外限定，仅仅是进一步的增补或优选，在没有技术或逻辑矛盾的前提下，各可选方式可单独针对上述总体方案进行组合，还可以是多个可选方式之间进行组合。
可选的，所述催化剂的用量为(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮质量的4％～8％。
进一步地，所述催化剂的用量为(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮质量的 6％～8％。
可选的，所述反应的温度为30～50℃。
可选的，所述反应的时间为4～8h。
可选的，所述溶剂为甲醇、正丁醇、DMF中的一种。
可选的，反应结束后，分离出的所述催化剂经乙酸乙酯洗涤、真空干燥后直接用于下一次反应。
可选的，所述酸性离子液体基催化剂由如下方法制备：
以1,3-丙磺酸内酯、有机胺为原料，反应结束后经过滤、洗涤、真空干燥步骤后得到离子液体中间体；
以所得离子液体中间体与酸为原料，所述酸为浓硫酸或浓盐酸；反应结束后经干燥、洗涤、真空干燥步骤后得到磺化有机胺硫酸氢盐或磺化有机胺盐酸盐；
以磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物为原料或以磺化有机胺盐酸盐与金属氯化物为原料，反应结束后经干燥、真空干燥步骤后得到磺化有机胺金属盐，即所述酸性离子液体基催化剂。
可选的，所述有机胺为六亚甲基四胺、N,N-羰基二咪唑、吡啶、三乙胺、 N-甲基咪唑、三丁胺、哌啶、喹啉、吡嗪或吲哚；所述金属氧化物为CuO、Cu2O 或ZnO；所述金属氯化物为FeCl3、AlCl3、CuCl2、Cu2Cl2或ZnCl2。
当所述有机胺选自六亚甲基四胺、N,N-羰基二咪唑、吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑、三丁胺、哌啶、喹啉、吡嗪和吲哚，所述酸优选为浓硫酸，优选采用金属氧化物且金属氧化物为CuO时，以此制备得到的酸性离子液体催化剂分别为：四丙磺酸基六亚甲基四胺四硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)吡啶硫酸铜盐、双丙磺酸基N,N-羰基咪唑硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)三乙胺硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)三丁胺硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3- 磺酸基)咪唑硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)哌啶硫酸铜盐、1-甲基-3- (丙基-3-磺酸基)喹啉硫酸铜盐、双丙磺酸基吡嗪硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基 -3-磺酸基)吲哚硫酸铜盐。
可选的，所述有机胺为六亚甲基四胺、N,N-羰基二咪唑或吡嗪；所述酸为浓硫酸；所述金属氧化物为CuO；所述金属氯化物为CuCl2。
进一步可选的，所述有机胺为六亚甲基四胺；所述酸为浓硫酸；所述金属氧化物为CuO。以此制备得到的酸性离子液体催化剂为四丙磺酸基六亚甲基四胺四硫酸铜盐。
可选的，所述1,3-丙磺酸内酯与有机胺的物质的量比为1～4:1；所述离子液体中间体中与酸的物质的量比为1:1～4；所述磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物的物质的量之比为1:1～4；所述磺化有机胺盐酸盐与金属氯化物的物质的量之比为1:1～4。
进一步可选的，所述有机胺为六亚甲基四胺；所述酸为浓硫酸；所述金属氧化物为CuO；所述磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物的物质的量之比为 1:2～3。
更进一步可选的，所述有机胺为六亚甲基四胺；所述酸为浓硫酸；所述金属氧化物为CuO；所述磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物的物质的量之比为1:2。
可选的，所述离子液体中间体的制备需水浴搅拌，反应温度为40～80℃，反应时间为1～3h。
可选的，所述磺化有机胺硫酸氢盐或磺化有机胺盐酸盐的制备需油浴搅拌，反应温度为70～100℃，反应时间为2～4h。
可选的，所述磺化有机胺金属盐的制备需水浴搅拌，反应温度为30～50℃，搅拌至体系澄清即可。
可选的，所述有机胺或浓硫酸需缓慢滴加，控制在30min内滴加完毕。
与现有技术相比，本申请至少具有如下有益效果之一：
(1)本发明以有机胺、金属盐为原料制备酸性可控离子液体催化剂，解决了常用催化剂工艺复杂、难度大、污染重、安全性差、成本高等问题，同时催化剂可设计性强、绿色污染小，以酸性可控离子液体催化剂为催化剂时反应后催化剂与产物自动分层，催化剂多次循环后通过简单处理即可实现催化剂酸性可控及再生。
(2)本申请采用酸性可控离子液体催化剂催化制备黄体酮，离子液体基催化剂将催化剂和助催化剂装载在一起，解决了黄体酮氧化脱羰过程中多种催化剂，辅助助剂使用带来的工艺复杂、难度大、污染重、安全性差、成本高等问题，更适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合数据，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。应当说明的是，下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径可购得。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
本申请解决黄体酮制备中氧化脱羰过程中多种催化剂、辅助助剂使用带来的工艺复杂、难度大、污染重、安全性差、成本高等问题。所用催化剂可设计性强、绿色污染小，同时催化剂催化反应后催化剂与产物自动分层，催化剂多次循环后通过简单处理即可实现催化剂酸性可控及再生。
一种实施方式中，提出一种酸性可控离子液体催化剂的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以1,3-丙磺酸内酯、有机胺为原料，乙酸乙酯为溶剂，其中1,3-丙磺酸内酯与有机胺中物质的量比为1～4:1，水浴搅拌条件下滴加有机胺，反应温度为40～80℃，搅拌时间为1～3h。反应结束后，经过滤、洗涤、真空干燥处理后即可得到离子液体中间体，本步骤中的有机胺选自六亚甲基四胺、吡啶、N,N- 羰基咪唑、三乙胺、N-甲基咪唑、三丁胺、哌啶、喹啉、吡嗪和吲哚。
(2)以步骤(1)所制备得到的离子液体中间体、浓硫酸或浓盐酸为原料，水为溶剂，其中离子液体中间体与浓硫酸或浓盐酸的物质的量比为1:1～4。油浴条件下缓慢滴加浓硫酸或浓盐酸，反应温度为70～100℃，搅拌时间为2～4h。反应结束之后，经干燥、洗涤、真空干燥处理后得到磺化有机胺硫酸氢盐或磺化有机胺盐酸盐。
(3)以步骤(2)制得的磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物为原料或以步骤(2)制得的磺化有机胺盐酸盐与金属氯化物为原料，去离子水为溶剂，机械搅拌反应至反应体系澄清，反应温度为30～40℃。反应结束后，蒸除水分、真空干燥后得到磺化有机胺金属盐，即所述酸性可控离子液体基催化剂。本步骤中金属氧化物或金属氯化物选自CuO、Cu2O、ZnO、FeCl3、AlCl3、CuCl2、Cu2Cl2、 ZnCl2。
基于上述的一种酸性可控离子液体催化剂的制备方法，以下以具体实施例进行说明：
实施例1
本实施例以四丙磺酸基六亚甲基四胺四硫酸铜盐(缩写为([TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4))为例，催化剂的制备方法如下：
(1)称取0.4mol 1,3-丙磺酸内酯，100mL乙酸乙酯于250mL三颈瓶中，滴加0.1mol六亚甲基四胺，70℃搅拌反应2h。反应结束后，经过滤、洗涤、真空干燥处理后即可得到离子液体中间体四丙磺酸基六亚甲基四胺盐(缩写为(Tshx))。
(2)在常温下，将前驱体0.1mol Tshx(步骤(1)制备)溶于60mL水中，滴加0.4mol浓硫酸，90℃恒温反应3h。反应结束之后，经干燥、洗涤、真空干燥处理后可得到黄色粘稠液体四丙磺酸基六亚甲基四胺四硫酸氢盐(缩写为([TshxH][HSO4]4))
(3)向去离子水中加入0.1mol[TshxH][HSO4]4)和0.2mol的氧化铜，35℃下搅拌反应至反应体系澄清无明显固体存在即可。反应结束后，蒸除水分、真空干燥后即得
Figure RE-GDA0002962716640000071
酸性功能化离子液体四丙磺酸基六亚甲基四胺四硫酸铜盐[TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4。
替换以上步骤(1)中有机胺制备得不同催化剂：1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)吡啶硫酸铜盐、双丙磺酸基N,N-羰基咪唑硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)三乙胺硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)三丁胺硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)咪唑硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)哌啶硫酸铜盐、1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)喹啉硫酸铜盐、双丙磺酸基吡嗪硫酸铜盐和1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)吲哚硫酸铜盐。
基于上述实施例1中的方法制备的不用种类催化剂，另一种实施方式中，提出一种利用酸性可控离子液体催化剂催化制备黄体酮的方法，包括以下步骤：
(1)将原料(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮与溶剂混合，以实施例1制备的不同酸性可控离子液体基催化剂为催化剂，在通有空气的三颈瓶中反应；
(2)反应结束后冷却，酸性可控离子液体基催化剂与反应体系分离，经乙醚洗涤、真空干燥后可直接用于下一次反应；
(3)反应液常压蒸馏，加水析出固体，过滤得到黄体酮粗品，重结晶得黄体酮精品。
本实施方式需要说明的是，溶剂为甲醇、正丁醇、DMF中的一种；催化剂的用量为(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮质量的4％～8％；反应温度为30～50℃；反应时间为4～8h。
以下以具体实施例对该实施方式进行详细说明：
实施例2
为验证不同种类催化剂的催化效果，本实施例在通有空气的三颈瓶中依次加入20g的原料(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮、溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 100mL以及催化剂1.2g，40℃反应条件下快速搅拌6h。
反应结束时，催化剂与反应体系分层，催化剂经乙酸乙酯洗涤，真空干燥后重复套用。取上层有机层常压蒸馏，蒸除200℃以下的馏分，冷却后加水析出固体，过滤得到黄体酮粗品，重结晶得黄体酮精品。
选用实施例1中制备的不同种类催化剂，并按照本实施例提出的利用酸性可控离子液体催化剂催化制备黄体酮的方法进行实例操作，最终得到醛氧化脱羰反应结果如表1所示。
表1不同有机胺催化剂醛氧化脱羰反应结果
Figure RE-GDA0002962716640000081
Figure RE-GDA0002962716640000091
由表1的结果可知，实施例1中制备得到的不同催化剂其醛氧化脱羰产率大部分都能达到70％以上，其中四丙磺酸基六亚甲基四胺四硫酸铜盐、双丙磺酸基N,N-羰基咪唑硫酸铜盐和双丙磺酸基吡嗪硫酸铜盐的醛氧化脱羰产率达到80％以上，有机胺是六亚甲基四胺四硫酸铜盐的醛氧化脱羰产率达到86％以上。
实施例3
本实施例基于实施例2得到的实验结果，在得到具有较好催化效果的有机胺是六亚甲基四胺的结论基础上进一步尝试。
与实施例1制备离子液体催化剂的步骤相同，其他条件不变的情况下，改变反应体系中金属氧化物或金属氯化物的种类(CuO、Cu2O、ZnO、FeCl3、AlCl3、 CuCl2、Cu2Cl2、ZnCl2)，可制得含不同种类酸性功能化离子液体([TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4、[TshxH][(Cu+)SO4 2-]4、[TshxH][(1/2Zn2+)SO4 2-]4、 [TshxH][(FeCl4)]4、[TshxH][(AlCl4)]4、[TshxH][(CuCl3)]4、[TshxH][(Cu2Cl3)]4、 [TshxH][(ZnCl3)]4)。
选用本实施例中制备的不同种类催化剂，并按照实施例2提出的利用酸性可控离子液体催化剂催化制备黄体酮的方法进行实例操作，最终得到醛氧化脱羰反应结果如表2所示。
表2不同金属盐催化剂醛氧化脱羰反应结果
Figure RE-GDA0002962716640000092
Figure RE-GDA0002962716640000101
由表2的结果，可以看出具有较好催化效果的金属盐是氧化铜和二氯化铜。
实施例4
本实施例基于实施例3得到的实验结果，在得到具有较好催化效果的金属盐是氧化铜的结论基础上进一步尝试。
与实施例1制备离子液体催化剂的步骤相同，其他条件不变的情况下，改变反应体系中氧化铜的量(0.1mol、0.3mol、0.4mol)，可制得含不同比例
Figure RE-GDA0002962716640000103
酸性位和Lewis酸性位的
Figure RE-GDA0002962716640000104
酸性功能化离子液体 [TshxH][(1/2H+·1/4Cu2+)SO4 2-]4、[Tshx(1/2H+·1/4Cu2+)][(1/2Cu2+)SO4 2-]4、 [Tshx(1/2Cu2+)][(1/2Cu2+)SO4 2-]4。
选用本实施例中制备的不同种类催化剂及实施例1制备的催化剂 [TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4，并按照实施例2提出的利用酸性可控离子液体催化剂催化制备黄体酮的方法进行实例操作，最终得到醛氧化脱羰反应结果如表3所示。
表3不同配比氧化铜催化剂醛氧化脱羰反应结果
Figure RE-GDA0002962716640000102
由表3的结果，可以看出[TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4 -和 [Tshx(1/2H+·1/4Cu2+)][(1/2Cu2+)SO4 2-]4具有较好催化效果，其中 [TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4 -催化剂的催化效果最好。
实施例5
本实施例在通有空气的三颈瓶中依次加入20g的原料(20S)-20-羟甲基孕-4- 烯-3-酮、溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100mL以及催化剂 [TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4，40℃反应条件下快速搅拌6h。反应结束时，催化剂与反应体系分层，催化剂经乙醚洗涤，真空干燥后重复套用。取上层有机层常压蒸馏，蒸除200℃以下的馏分，冷却后加水析出固体，过滤得到黄体酮粗品，重结晶得黄体酮精品。改变催化剂的量得到醛氧化脱羰产率结果如表4所示。
表4不同催化剂的量得到醛氧化脱羰反应结果
催化剂用量(g) 催化剂用量(wt％) 醛氧化脱羰产率(％)
0.8 4 79.2
1.0 5 83.3
1.2 6 86.1
1.4 7 86.9
1.6 8 86.8
由表4的结果可以看出，催化剂的用量与原料(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮的质量比在4％～8％之间都能达到较好的催化效果，催化效率达到80％及以上； 6％～8％之间效果更好，醛氧化脱羰产率达到86％以上。
实施例6
本实施例在通有空气的三颈瓶中依次加入20g的原料(20S)-20-羟甲基孕-4- 烯-3-酮、溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100mL以及催化剂 [TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4 1.4g，一定反应温度条件下快速搅拌6h。反应结束时，催化剂与反应体系分层，催化剂经乙醚洗涤，真空干燥后重复套用。取上层有机层常压蒸馏，蒸除200℃以下的馏分，冷却后加水析出固体，过滤得到黄体酮粗品，重结晶得黄体酮精品。改变反应温度得到醛氧化脱羰产率结果如表5所示。
表5不同反应温度得到醛氧化脱羰反应结果
反应温度(℃) 醛氧化脱羰产率(％)
30 80.5
35 85.3
40 86.9
45 87.8
50 87.6
由表5的结果可以看出，在较低的反应温度下其醛氧化脱羰产率就能达到 80％以上，随着温度的升高，醛氧化脱羰产率逐步升高。
由以上实施例的结果表明，本申请黄体酮制备方法中，在较低催化剂使用量时就显示较好的催化活性和高的醛氧化脱羰产率，且反应时间大大缩短、后处理简便、污染少，属于绿色化工技术。
需要说明的是，现有的黄体酮生产工艺中，往往存在工艺复杂、难度大、污染重、安全性差、成本高等问题，为了解决这些问题，本发明提出制备酸性可控离子液体基催化剂，具有催化剂可设计性强、绿色污染小，同时以酸性可控离子液体催化剂为催化剂时反应后催化剂与产物自动分层，催化剂多次循环后通过简单处理即可实现催化剂酸性可控及再生，并且具有较好催化效果的催化剂为[TshxH][(1/2Cu2+)SO4 2-]4离子液体催化剂。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种黄体酮的制备方法，其特征在于，包括：
以(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮为原料、酸性离子液体基催化剂为催化剂，在溶剂中反应；反应结束后，分离所述催化剂得反应液，所得反应液依次经常压浓缩、加水析出固体和过滤得到黄体酮粗品，再经重结晶得黄体酮精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为(20S)-20-羟甲基孕-4-烯-3-酮质量的4％～8％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30～50℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为4～8h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、正丁醇、DMF中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应结束后，分离出的所述催化剂经乙酸乙酯洗涤、真空干燥后直接用于下一次反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性离子液体基催化剂由如下方法制备：
以1,3-丙磺酸内酯、有机胺为原料，反应结束后经过滤、洗涤、真空干燥步骤后得到离子液体中间体；
以所得离子液体中间体与酸为原料，所述酸为浓硫酸或浓盐酸；反应结束后经干燥、洗涤、真空干燥步骤处理后得到磺化有机胺硫酸氢盐或磺化有机胺盐酸盐；
以磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物为原料或以磺化有机胺盐酸盐与金属氯化物为原料，反应结束后经干燥、真空干燥步骤后得到磺化有机胺金属盐，即所述酸性离子液体基催化剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺为六亚甲基四胺、N,N-羰基二咪唑、吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑、三丁胺、哌啶、喹啉、吡嗪或吲哚；所述金属氧化物为CuO、Cu2O或ZnO；所述金属氯化物为FeCl3、AlCl3、CuCl2、Cu2Cl2或ZnCl2。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述1,3-丙磺酸内酯与有机胺的物质的量比为1～4:1；所述离子液体中间体与酸的物质的量比为1:1～4；所述磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物的物质的量之比为1:1～4；所述磺化有机胺盐酸盐与金属氯化物的物质的量之比为1:1～4。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺为六亚甲基四胺；所述酸为浓硫酸；所述金属氧化物为CuO；所述磺化有机胺硫酸氢盐和金属氧化物的物质的量之比为1:2。
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