CN106589037A - 制备黄体酮及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备黄体酮及其衍生物的方法，以化合物1为起始原料，经过氧化反应、重排反应得到黄体酮及其衍生物‑化合物3，反应式如下：

Description

制备黄体酮及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备黄体酮及其衍生物的方法。
背景技术
黄体酮又名孕酮，是由卵巢黄体分泌的一种非常重要的天然孕激素，在体内对子宫内膜有显著的形态学影响，在月经周期后期使子宫粘膜内腺体生长，子宫充血，内膜增厚，为受精卵植入作好准备。还可作为在临床上有非常重要的用途，主要用于先兆性流产、习惯性流产、经前期综合症、无排卵型功血和无排卵型闭经，与雌激素联合使用可治疗更年期综合症，是维持妊娠所必需。
黄体酮的结构式为：
现有技术中关于制备黄体酮的几条路线：
1.目前，被广泛采用的黄体酮制备工艺以双烯醇酮醋酸酯为起始原料，经过催化氢化、碱水解、沃氏氧化三步反应合成得到，《全国原料药工艺汇编》和专利（CN102060901）等报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
此路线的沃氏氧化反应温度高，操作不便，还存在安全隐患，并且起始原料双烯醇酮醋酸酯近年来价格不断上涨，导致该路线黄体酮制备成本不断升高。
2. 《甾体化学基础》、专利（JP 2014076066）等报道了分别以豆甾醇、胆甾醇、麦角甾醇为起始原料，经过多步反应对17位进行改造引入乙酰基而合成黄体酮的路线。
此类合成路线步骤多，工艺复杂，生产周期长，副产物多，收率低，使用溴素、铬酐等高毒性，高污染物料，操作困难，限制其大规模的工业化生产。
3.以17α-羟基黄体酮为起始原料，经过消除和还原两步反应制备，专利（CN103087136A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
此工艺的还原步骤选择性差，中间体的两个双键都容易被催化氢化，导致其收率低，同时也限制其规模化生产运用。
发明内容
本发明的目的是为解决目前用于制备黄体酮及其衍生物的原料成本高，合成路线长，步骤多，生产周期长，副产物多，收率低，限制其大规模的工业化生产的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备黄体酮及其衍生物的方法，包括如下步骤：
（1）氧化反应：在反应瓶中加入氧化剂和溶剂，一定温度下搅拌溶解后加入化合物1，保温反应一定时间，过滤，减压除去溶剂，得到氧化物2，反应式为
；
（2）重排反应：在反应瓶中加入氧化物2和溶剂，一定温度下加入金属催化剂和碱，通入氧气反应一定时间，反应结束后，加入盐酸和乙酸乙酯，静置分层，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得重排产物粗品，粗品经乙醇精制，得黄体酮及其衍生物3，反应式为
；
上述步骤中，取代基R1为H、CH3、Cl、F和CH2中的一种，R2为H和CH3中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和1,2二氯乙烷中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述氧化剂为PCC和PDC中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述一定温度为0～30℃，所述一定时间为1～6小时。
进一步地，步骤（1）中所述溶剂和所述化合物1的比例为15V:1W～30V:1W，所述氧化剂和所述化合物1的比例为1W:1W～2W:1W。
进一步地，步骤（2）中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和叔丁醇的一种。
进一步地，步骤（2）中所述消除物（Ⅳ）和所述催化剂的比例为1W:0.1W～1W: 碱为2,2’-联吡啶、DBU、DABCO和叔丁醇钾中的一种或一种以上的混合物。
进一步地，步骤（2）中所述金属催化剂为Cu(OAc)2•H2O、Cu(OAc)2、氯化铜和硫酸铜中的一种。
进一步地，步骤（2）中所述一定温度为20～40℃，所述一定时间为5～15小时。
进一步地，步骤（2）中所述溶剂和所述化合物2的比例为2V:1W~10V:1W。
不同于传统的黄体酮制备工艺，本发明使用稳定易得的化合物1（20-羟甲基孕-4-烯-3-酮衍生物），通过氧化、重排两步反应得到黄体酮及其衍生物，避免了催化加氢，沃氏氧化等复杂操作步骤，提高生产过程操作安全性，反应过程易于监控，不但降低了黄体酮及其衍生物的生产成本，而且工艺步骤成熟，易于工业放大生产。
本发明总共两步反应，每步的重量收率都在85%以上，重量总收率在75%以上，具有原料转化率高，操作简单、合成路线短，产品质量高等诸多优点。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
下述实施例中，第一步的氧化反应的反应式均为：
；
第二步的重排反应的反应式均为：
。
实施例1
第一步，氧化反应：干燥的三口瓶加入PCC（20g,1W），二氯甲烷（200ml, 10V），搅拌溶解，加入硅胶（30g,1.5W），氮气保护下，内温控制20~25℃，称取化合物1（20g,1W）溶解于二氯甲烷中（100ml, 5V），转入滴液漏斗，滴加至三口瓶中，滴加过程中温度不超过25℃，滴加完毕后，在此温度下保温反应5小时。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷（200ml, 10V）洗涤，滤液减压浓缩至无溶剂滴下，得到氧化物2（18.8g）,重量收率94%，HPLC（High PerformanceLiquid Chromatography,高效液相色谱法）含量98%。
第二步，重排反应：反应瓶中加入氧化物2（18.8g，1W）和DMF（56ml, 3V），搅拌控温至30℃，加入2,2’-联吡啶（0.12g，0.006W）、一水合醋酸铜（0.14g，0.0075W）和DABCO（0.65g，0.035W）,通入氧气，保温反应6小时， TLC检测无原料点时，加入盐酸（37.6ml, 2V）,加入乙酸乙酯（188ml, 10V）萃取，饱和食盐水（94ml, 5V）洗涤两次，无水硫酸钠干燥，于50℃减压蒸干，加入乙醇（18.8ml, 1V）加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（9.4ml, 0.5V）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物（15.9g），重量收率85%，HPLC含量98%。
实施例2：
第一步，氧化反应：干燥的三口瓶加入PDC（30g,1.5W），三氯甲烷（200ml, 15V），搅拌溶解，加入硅胶（30g,1.5W），氮气保护下，内温控制0~10℃，称取化合物1（20g,1W）溶解于三氯甲烷中（100ml, 5V），转入滴液漏斗，滴加至三口瓶中，滴加过程中温度不超过10℃，滴加完成后，在此温度下保温反应6小时。反应结束后过滤，滤饼用三氯甲烷（200ml, 10V）洗涤，滤液减压浓缩至无溶剂滴下，得到氧化物2（18.0g）,重量收率90%，HPLC含量96%。
第二步，重排反应：反应瓶中加入氧化物2（18g，1W）和二甲基乙酰胺（36ml, 2V），搅拌控温至20℃，加入2,2’-联吡啶（0.02g，0.001W）、醋酸铜（0.02g，0.001W）和DBU（0.2g，0.01W）,通入氧气，保温反应15小时， TLC检测无原料点时，加入盐酸（36ml, 2V）,加入乙酸乙酯（180ml, 10V）萃取，饱和食盐水（90ml, 5V）洗涤两次，无水硫酸钠干燥，于50℃减压蒸干，加入乙醇（18ml, 1V）加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（9 ml, 0.5V）洗涤，于60℃下减压烘干，得到化合物3（16.0g）,重量收率88%，HPLC含量95%。
实施例3：
第一步，氧化反应：干燥的三口瓶加入PCC（40g,2W），1,2-二氯乙烷（400ml, 20V），搅拌溶解，加入硅胶（30g,1.5W），氮气保护下，内温控制25~30℃，称取化合物1（20g,1W）溶解于1,2-二氯乙烷（200ml, 10V），转入滴液漏斗，滴加至三口瓶中，滴加过程中温度不超过30℃，滴加完成后，在此温度下保温反应1小时。反应结束后过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷（200ml, 10V）洗涤，滤液减压浓缩至无溶剂滴下，得氧化物2（18.6g）重量收率93%，HPLC含量92%。
第二步同实施例2。
实施例4：
第一步同实施例3。
第二步，重排反应：反应瓶中加入氧化物2（20g，1W）和二甲基甲酰胺（40ml, 2V），搅拌控温至40℃，加入2,2’-联吡啶（0.02g，0.001W）、硫酸铜（0.02g，0.001W）和DBU（2 g，0.1W）,通入氧气，保温反应5小时， TLC检测无原料点时，加入盐酸（60ml, 3V）,加入乙酸乙酯（200ml, 10V）萃取，饱和食盐水（100ml, 5V）洗涤两次，无水硫酸钠干燥，于50℃减压蒸干，加入乙醇（20ml, 1V）加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（10 ml, 0.5V）洗涤，于60℃下减压烘干，得到化合物3（17.5g）,重量收率88%，HPLC含量94%。
实施例5：
第一步同实施例3。
第二步，重排反应：反应瓶中加入氧化物2（20g，1W）和二甲基甲酰胺（200ml,10V），搅拌控温至30℃，加入2,2’-联吡啶（0.2g，0.01W）、氯化铜（1g，0.05W）和DABCO（2 g，0.1W）,通入氧气，保温反应15小时， TLC检测无原料点时，加入盐酸（100ml, 5V）,加入乙酸乙酯（600ml, 30V）萃取，饱和食盐水（200ml, 10V）洗涤两次，无水硫酸钠干燥，于50℃减压蒸干，加入乙醇（20ml, 1V）加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（10 ml, 0.5V）洗涤，于60℃减压烘干，得到化合物3（17g）,重量收率85%，HPLC含量93%。
实施例6：
第一步同实施例3。
第二步，重排反应：反应瓶中加入叔丁醇（100ml, 5V）和叔丁醇钾（10g，0.5W），搅拌控温至20℃，通入氧气，加入氧化物2（20g，1W），保温反应10小时， TLC检测无原料点时，加入盐酸（20ml, 1V）,加入乙酸乙酯（400ml, 20V）萃取，饱和食盐水（100ml, 5V）洗涤两次，无水硫酸钠干燥，于50℃减压蒸干，加入乙醇（20ml, 1V）加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（10 ml, 0.5V）洗涤，于60℃减压烘干，得到化合物3（17.4g）,重量收率87%，HPLC含量90%。
对以上各实施例中制得的黄体酮精品进行检测，质谱：m/z 315(M+H+)，与黄体酮标准物进行对照，完全符合黄体酮的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.制备黄体酮及其衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）氧化反应：在反应瓶中加入氧化剂和溶剂，一定温度下搅拌溶解后加入化合物1，保温反应一定时间，过滤，减压除去溶剂，得到氧化物2，反应式为
；
（2）重排反应：在反应瓶中加入氧化物2和溶剂，一定温度下加入金属催化剂和碱，通入氧气反应一定时间，反应结束后，加入盐酸和乙酸乙酯，静置分层，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得重排产物粗品，粗品经乙醇精制，得黄体酮及其衍生物3，反应式为
；
上述步骤中，取代基R1为H、CH3、Cl、F和CH2中的一种，R2为H和CH3中的一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和1,2二氯乙烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述氧化剂为PCC和PDC中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述一定温度为0～30℃，所述一定时间为1～6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂和所述化合物1的比例为15V:1W～30V:1W，所述氧化剂和所述化合物1的比例为1W:1W～2W:1W。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和叔丁醇的一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述消除物（Ⅳ）和所述催化剂的比例为1W:0.1W～1W: 碱为2,2’-联吡啶、DBU、DABCO和叔丁醇钾中的一种或一种以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述金属催化剂为Cu(OAc)2•H2O、Cu(OAc)2、氯化铜和硫酸铜中的一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述一定温度为20～40℃，所述一定时间为5～15小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述溶剂和所述化合物2的比例为2V:1W~10V:1W。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107129516A (zh) * 2017-06-16 2017-09-05 上海共拓医药化工有限公司 黄体酮的制备方法
CN109776644A (zh) * 2019-03-28 2019-05-21 湖北共同药业股份有限公司 一种黄体酮的合成方法
CN110204585A (zh) * 2019-06-25 2019-09-06 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种黄体酮的合成方法
CN110437295A (zh) * 2019-07-21 2019-11-12 浙江神洲药业有限公司 一种高效低污染的黄体酮制备方法
CN110563790A (zh) * 2019-08-30 2019-12-13 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种合成黄体酮的方法
CN110776545A (zh) * 2019-10-30 2020-02-11 浙江神洲药业有限公司 一种黄体酮的制备方法
CN112110971A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 河南利华制药有限公司 一种黄体酮合成的方法
CN112694512A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 浙江工商大学 一种黄体酮的制备方法
CN114380879A (zh) * 2022-01-26 2022-04-22 成都倍特药业股份有限公司 一种微通道反应器制备黄体酮中间体及黄体酮的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152498A (en) * 1980-04-24 1981-11-26 Mitsubishi Chem Ind Ltd Production of steroid aldehyde
CN104109183A (zh) * 2014-07-04 2014-10-22 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种合成黄体酮的新工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152498A (en) * 1980-04-24 1981-11-26 Mitsubishi Chem Ind Ltd Production of steroid aldehyde
CN104109183A (zh) * 2014-07-04 2014-10-22 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种合成黄体酮的新工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.ORG.CHEM.: "Isolation, Biological Significance, Synthesis, and Cytotoxic Evaluation of New Natural Parathiosteroids A−C and Analogues from the Soft Coral Paragorgia sp", 《J.ORG.CHEM.》 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107129516A (zh) * 2017-06-16 2017-09-05 上海共拓医药化工有限公司 黄体酮的制备方法
CN109776644A (zh) * 2019-03-28 2019-05-21 湖北共同药业股份有限公司 一种黄体酮的合成方法
CN109776644B (zh) * 2019-03-28 2021-05-25 湖北共同药业股份有限公司 一种黄体酮的合成方法
CN112110971A (zh) * 2019-06-21 2020-12-22 河南利华制药有限公司 一种黄体酮合成的方法
CN110204585A (zh) * 2019-06-25 2019-09-06 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种黄体酮的合成方法
CN110204585B (zh) * 2019-06-25 2022-10-25 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种黄体酮的合成方法
CN110437295A (zh) * 2019-07-21 2019-11-12 浙江神洲药业有限公司 一种高效低污染的黄体酮制备方法
WO2021012671A1 (zh) * 2019-07-21 2021-01-28 浙江神洲药业有限公司 一种高效低污染的黄体酮制备方法
CN110563790A (zh) * 2019-08-30 2019-12-13 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种合成黄体酮的方法
CN110563790B (zh) * 2019-08-30 2022-10-21 湖北葛店人福药业有限责任公司 一种合成黄体酮的方法
CN110776545A (zh) * 2019-10-30 2020-02-11 浙江神洲药业有限公司 一种黄体酮的制备方法
CN112694512A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 浙江工商大学 一种黄体酮的制备方法
CN114380879A (zh) * 2022-01-26 2022-04-22 成都倍特药业股份有限公司 一种微通道反应器制备黄体酮中间体及黄体酮的方法

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