CN104086619B - 达那唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达那唑及其中间体的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得达那唑。3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h；17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h。本发明的3位烯醇醚化反应条件温和，收率较高，而17位羰基乙炔化反应收率较高，时间也较短。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物及其中间体的制备方法，具体涉及一种达那唑及其中间体的制备方法。
背景技术
达那唑是一种甾体杂环化合物，为雄激素17α-乙炔睾丸酮的衍生物。它是一种雄激素抑制药，无雌激素和孕激素作用，具有抗促性腺激素作用和轻度雄激素作用，能够促使子宫异位内膜退化和症状改善，亦可使某些不育症患者受孕。
对于达那唑的制备：陆导仁等，《达那唑酯的合成研究》，浙江医科大学学报，1985年第14卷第5期第208-211、214页以及英国专利文献GB905844均公开了一种以17α-乙炔睾丸酮（也称妊娠素）为原料制备达那唑的方法，具体包括：①2位次甲羟化：将17α-乙炔睾丸酮溶于无水吡啶中，然后加入无水甲酸乙酯，接着滴加乙醇钠溶液，室温反应2～3天，反应结束后，经后处理得到2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品。②肟化：将2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品、盐酸羟胺、无水醋酸钠以及冰醋酸在70～80℃的温度下反应，反应结束后，经后处理得到达那唑。
对于17α-乙炔睾丸酮的制备：美国专利文献US2358808公开了一种以雄甾烯二酮为原料制备17α-乙炔睾丸酮的方法，具体包括：①3位烯醇醚化：将3g的4-雄甾烯-3,17-二酮溶解在10mL的苯中，然后加入1.8g的原甲酸乙酯、1.5g的无水乙醇以及11滴浓度为8%的盐酸并在75℃反应2h，接着冷却后用氢氧化钠溶液调至碱性，再倒入水中用乙醚萃取，醚溶液用水洗涤多次后干燥蒸发，残余物用含有乙醇的吡啶重结晶，得到4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮。②17位羰基乙炔化及3位水解化：a、一种是向含有1g的4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮、50mL的苯以及50mL乙醚的溶液中加入含有乙炔化钾的液氨溶液（将2g钾溶解在50mL液氨中并通入乙炔脱色制得），静置过夜，混合物中加入大量的苯，倒入水中，苯-乙醚层用水洗涤多次后，真空干燥蒸发，残余物无需进一步纯化即溶解在50mL的乙醇中，然后再加入20mL浓度为2N的盐酸水溶液并水浴加热20min，经浓缩、冷却后，结晶出17α-乙炔睾丸酮，经抽滤后，再用氯仿-乙醇重结晶一次，最后得到0.8g的17α-乙炔睾丸酮纯品。b、另一种则是在半小时内向50mL饱和乙炔无水乙醚溶液中逐步滴加15mL含有1g钾的无水叔戊醇溶液以及含有1g的4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮、50mL乙醚和50mL的苯的混合溶液，搅拌下通入乙炔气体反应6小时。将苯-乙醚层用水洗涤多次后真空干燥。残余物立即溶解在50mL的乙醇中，然后再加入20mL浓度为10wt%的盐酸水溶液并水浴加热15min，经真空浓缩、冷却后，结晶出17α-乙炔睾丸酮，经抽滤后，再用氯仿-乙醇重结晶一次，最后也得到0.8g的17α-乙炔睾丸酮纯品。
该方法的不足在于：（1）3位烯醇醚化反应温度较高且收率较低（经多次试验证实重量收率不到85%）。（2）17位羰基乙炔化中的乙炔化钾均采用湿法制备，不仅增加了溶剂污染，而且重量收率较低，只有80%，且反应时间较长。
发明内容
本发明的目的之一在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、反应时间较短、收率较高的达那唑的制备方法。
本发明的目的之二在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、反应时间较短、收率较高的达那唑中间体的制备方法。
实现本发明目的之一的技术方案是：一种达那唑的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得；所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h。
实现本发明目的之二的技术方案是：一种达那唑中间体的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化以及3位水解化制得；所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯先在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h。
上述两种技术方案中的17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h。
其中催化剂为丙酮，3位烯醇醚化产物与氢氧化钾粉的摩尔比为1∶70～1∶100，优选1∶84。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的3位烯醇醚化反应采用对甲苯磺酸替换盐酸，并且采用三乙胺作为终止剂结束反应，这样不仅可以将反应温度降至40℃左右，而且大大提高了收率。（2）本发明的17位羰基乙炔化先采用干法制备乙炔化钾，并且在乙炔化反应中加入丙酮，这样不仅大大提高了反应收率，而且缩短了反应时间。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的达那唑的制备方法具有以下步骤：
①3位烯醇醚化：在250mL的四口烧瓶中加入55.0g的雄甾烯二酮、50mL的原甲酸三乙酯、120mL的无水乙醇以及0.8g的对甲苯磺酸，加完搅拌升温至40±2℃并保温搅拌反应6.5h，然后降温至5℃，加入1.9mL的三乙胺，加完在5±2℃保温搅拌反应0.5h。
反应结束后，出料，抽滤，滤饼用60mL冷冻的乙醇/三乙胺混合液浸泡洗涤，再次抽滤，滤饼经干燥后，得到53.4g的烯醇醚化物（即4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮），重量收率为97.0%，水分为0.03%，熔点为130～150℃。
②17位羰基乙炔化及3位水解化：在干燥的反应瓶中加入600g的氢氧化钾粉（10.7mol），搅拌，通入乙炔气，控制温度为8℃反应1.5h。然后加入由20g丙酮、40g步骤①制得的烯醇醚化物（0.127mol）以及800g四氢呋喃组成的溶液，继续在乙炔气流保护下，在20～25℃的温度下进行17位羰基乙炔化反应3h。
反应结束后，冷却至0℃，加水至固体溶解，分层，水层用四氢呋喃提取四次后合并，再用30wt%稀硫酸中和至pH值为2～3，搅拌进行3位水解化反应6h。
反应结束后，回收四氢呋喃，抽滤，水洗，得17α-乙炔睾丸酮粗品，用乙酸乙酯精制后得到34.6g的17α-乙炔睾丸酮精品，重量收率为86.5%，熔点为269～275℃，纯度（HPLC）为99.0%。
③2位次甲羟化：向反应瓶中通入氮气，然后加入29g步骤②制得的17α-乙炔睾丸酮和600mL的吡啶，搅拌均匀后加入48mL的甲酸乙酯和60.0g浓度为8wt%的乙醇钠溶液，室温（20±2℃，下同）反应72h。
反应结束后，将反应液倾入冰水中，并加入436mL的冰醋酸，析出固体，抽滤，将滤饼溶于3L浓度为2wt%的氢氧化钾溶液中，用乙醚萃取两次，水层冷却至2±2℃，用6N的盐酸调节pH至1～3，析出固体，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得24.8g的2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品，熔点为173～180℃。
④肟化：向反应瓶中加入15.0g步骤③制得的2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品、3.5g的盐酸羟胺、3.8g的无水醋酸钠以及450mL的冰醋酸，加热升温至75±2℃搅拌反应3.5h。
反应结束后，冷却至室温，将反应液倾入1000mL冰水中，抽滤，水洗至中性，干燥得呈黄色的达那唑粗品，熔点为193～200℃，用乙酸乙酯精制后得12.7g呈白色的达那唑成品，重量收率为84.7%，熔点为222～224℃。
（实施例2～实施例5）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表1。
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
| 雄甾烯二酮 | 55.0g | 55.0g | 55.0g | 55.0g | 55.0g |
| 原甲酸三乙酯 | 50mL | 50mL | 50mL | 40mL | 60mL |
| 对甲苯磺酸 | 0.8g | 0.6g | 1.0g | 0.8g | 0.8g |
| 烯醇醚化物 | 53.4g | 52.8g | 53.1g | 52.6g | 53.0g |
| 重量收率 | 97.0% | 96.0% | 96.5% | 95.6% | 96.4% |
（对比例1～对比例3）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表2。
表2
| 实施例1 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | |
| 雄甾烯二酮 | 55.0g | 55.0g | 55.0g | 55.0g | 3g |
| 原甲酸三乙酯 | 50mL | 50mL | 50mL | 50mL | 1.8g |
| 酸 | 0.8g对甲苯磺酸 | 0.8g盐酸 | 0.8g硫酸 | 0.8g盐酸 | 0.5mL盐酸 |
| 反应温度 | 40±2℃ | 40±2℃ | 40±2℃ | 75℃ | 75℃ |
| 烯醇醚化物 | 53.4g | 44.6g | 41.4g | 46.5g | 2.46g |
| 重量收率 | 97.0% | 81.1% | 75.3% | 84.5% | 83.0% |
（对比例4）
本对比例采用的美国专利文献US2358808实施例1制备4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮的方法，结果仍见表2。
（实施例6～实施例9）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②，具体见表3。
表3
| 实施例1 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | |
| 烯醇醚化物 | 40g | 40g | 40g | 40g | 40g |
| 乙炔化钾制备温度 | 8℃ | 5℃ | 10℃ | 8℃ | 8℃ |
| 氢氧化钾粉 | 600g | 600g | 600g | 700g | 500g |
| 17α-乙炔睾丸酮精品 | 34.6g | 34.0g | 34.2g | 34.2g | 34.4g |
| 重量收率 | 86.5% | 85.0% | 85.5% | 85.5% | 86.0% |
| 纯度（HPLC） | 99.0% | 98.5% | 98.7% | 98.8% | 98.9% |
（对比例5～对比例9）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②，具体见表4。
表4
| 实施例1 | 对比例5 | 对比例6 | 对比例7 | 对比例8 | 对比例9 | |
| 烯醇醚化物 | 40g | 40g | 40g | 40g | 40g | 40g |
| 乙炔化钾反应温度 | 8℃ | 0℃ | 15℃ | 8℃ | 0℃ | 15℃ |
| 丙酮 | 20g | 20g | 20g | - | - | - |
| 17α-乙炔睾丸酮精品 | 34.6g | 33.0g | 32.8g | 31.0g | 30.8g | 30.5g |
| 重量收率 | 86.5% | 82.5% | 82.0% | 77.5% | 77.0% | 76.3% |
| 纯度（HPLC） | 99.0% | 98.6% | 98.7% | 98.5% | 98.3% | 98.4% |
Claims (6)
1.一种达那唑的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得；其特征在于：所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h；
所述的17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h；
所述催化剂为丙酮。
2.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶70～1∶100。
3.根据权利要求2所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶84。
4.一种达那唑中间体的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化以及3位水解化制得；其特征在于：所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h；
所述的17位羰基乙炔化先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h；
所述催化剂为丙酮。
5.根据权利要求4所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶70～1∶100。
6.根据权利要求5所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶84。
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