CN104086619B - 达那唑的制备方法 - Google Patents

达那唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104086619B
CN104086619B CN201410281920.5A CN201410281920A CN104086619B CN 104086619 B CN104086619 B CN 104086619B CN 201410281920 A CN201410281920 A CN 201410281920A CN 104086619 B CN104086619 B CN 104086619B
Authority
CN
China
Prior art keywords
temperature
danazol
enol
preparation
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410281920.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104086619A (zh
Inventor
蒋澄宇
翁菊英
汤志伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiaerke Biotechnology Nantong Co ltd
Original Assignee
JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd filed Critical JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd
Priority to CN201410281920.5A priority Critical patent/CN104086619B/zh
Publication of CN104086619A publication Critical patent/CN104086619A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104086619B publication Critical patent/CN104086619B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种达那唑及其中间体的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得达那唑。3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h；17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h。本发明的3位烯醇醚化反应条件温和，收率较高，而17位羰基乙炔化反应收率较高，时间也较短。

Description

达那唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物及其中间体的制备方法，具体涉及一种达那唑及其中间体的制备方法。
背景技术
达那唑是一种甾体杂环化合物，为雄激素17α-乙炔睾丸酮的衍生物。它是一种雄激素抑制药，无雌激素和孕激素作用，具有抗促性腺激素作用和轻度雄激素作用，能够促使子宫异位内膜退化和症状改善，亦可使某些不育症患者受孕。
对于达那唑的制备：陆导仁等，《达那唑酯的合成研究》，浙江医科大学学报，1985年第14卷第5期第208-211、214页以及英国专利文献GB905844均公开了一种以17α-乙炔睾丸酮（也称妊娠素）为原料制备达那唑的方法，具体包括：①2位次甲羟化：将17α-乙炔睾丸酮溶于无水吡啶中，然后加入无水甲酸乙酯，接着滴加乙醇钠溶液，室温反应2～3天，反应结束后，经后处理得到2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品。②肟化：将2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品、盐酸羟胺、无水醋酸钠以及冰醋酸在70～80℃的温度下反应，反应结束后，经后处理得到达那唑。
对于17α-乙炔睾丸酮的制备：美国专利文献US2358808公开了一种以雄甾烯二酮为原料制备17α-乙炔睾丸酮的方法，具体包括：①3位烯醇醚化：将3g的4-雄甾烯-3,17-二酮溶解在10mL的苯中，然后加入1.8g的原甲酸乙酯、1.5g的无水乙醇以及11滴浓度为8%的盐酸并在75℃反应2h，接着冷却后用氢氧化钠溶液调至碱性，再倒入水中用乙醚萃取，醚溶液用水洗涤多次后干燥蒸发，残余物用含有乙醇的吡啶重结晶，得到4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮。②17位羰基乙炔化及3位水解化：a、一种是向含有1g的4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮、50mL的苯以及50mL乙醚的溶液中加入含有乙炔化钾的液氨溶液（将2g钾溶解在50mL液氨中并通入乙炔脱色制得），静置过夜，混合物中加入大量的苯，倒入水中，苯-乙醚层用水洗涤多次后，真空干燥蒸发，残余物无需进一步纯化即溶解在50mL的乙醇中，然后再加入20mL浓度为2N的盐酸水溶液并水浴加热20min，经浓缩、冷却后，结晶出17α-乙炔睾丸酮，经抽滤后，再用氯仿-乙醇重结晶一次，最后得到0.8g的17α-乙炔睾丸酮纯品。b、另一种则是在半小时内向50mL饱和乙炔无水乙醚溶液中逐步滴加15mL含有1g钾的无水叔戊醇溶液以及含有1g的4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮、50mL乙醚和50mL的苯的混合溶液，搅拌下通入乙炔气体反应6小时。将苯-乙醚层用水洗涤多次后真空干燥。残余物立即溶解在50mL的乙醇中，然后再加入20mL浓度为10wt%的盐酸水溶液并水浴加热15min，经真空浓缩、冷却后，结晶出17α-乙炔睾丸酮，经抽滤后，再用氯仿-乙醇重结晶一次，最后也得到0.8g的17α-乙炔睾丸酮纯品。
该方法的不足在于：（1）3位烯醇醚化反应温度较高且收率较低（经多次试验证实重量收率不到85%）。（2）17位羰基乙炔化中的乙炔化钾均采用湿法制备，不仅增加了溶剂污染，而且重量收率较低，只有80%，且反应时间较长。
发明内容
本发明的目的之一在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、反应时间较短、收率较高的达那唑的制备方法。
本发明的目的之二在于解决上述问题，提供一种反应条件温和、反应时间较短、收率较高的达那唑中间体的制备方法。
实现本发明目的之一的技术方案是：一种达那唑的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得；所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h。
实现本发明目的之二的技术方案是：一种达那唑中间体的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化以及3位水解化制得；所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯先在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h。
上述两种技术方案中的17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h。
其中催化剂为丙酮，3位烯醇醚化产物与氢氧化钾粉的摩尔比为1∶70～1∶100，优选1∶84。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的3位烯醇醚化反应采用对甲苯磺酸替换盐酸，并且采用三乙胺作为终止剂结束反应，这样不仅可以将反应温度降至40℃左右，而且大大提高了收率。（2）本发明的17位羰基乙炔化先采用干法制备乙炔化钾，并且在乙炔化反应中加入丙酮，这样不仅大大提高了反应收率，而且缩短了反应时间。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的达那唑的制备方法具有以下步骤：
①3位烯醇醚化：在250mL的四口烧瓶中加入55.0g的雄甾烯二酮、50mL的原甲酸三乙酯、120mL的无水乙醇以及0.8g的对甲苯磺酸，加完搅拌升温至40±2℃并保温搅拌反应6.5h，然后降温至5℃，加入1.9mL的三乙胺，加完在5±2℃保温搅拌反应0.5h。
反应结束后，出料，抽滤，滤饼用60mL冷冻的乙醇/三乙胺混合液浸泡洗涤，再次抽滤，滤饼经干燥后，得到53.4g的烯醇醚化物（即4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮），重量收率为97.0%，水分为0.03%，熔点为130～150℃。
②17位羰基乙炔化及3位水解化：在干燥的反应瓶中加入600g的氢氧化钾粉（10.7mol），搅拌，通入乙炔气，控制温度为8℃反应1.5h。然后加入由20g丙酮、40g步骤①制得的烯醇醚化物（0.127mol）以及800g四氢呋喃组成的溶液，继续在乙炔气流保护下，在20～25℃的温度下进行17位羰基乙炔化反应3h。
反应结束后，冷却至0℃，加水至固体溶解，分层，水层用四氢呋喃提取四次后合并，再用30wt%稀硫酸中和至pH值为2～3，搅拌进行3位水解化反应6h。
反应结束后，回收四氢呋喃，抽滤，水洗，得17α-乙炔睾丸酮粗品，用乙酸乙酯精制后得到34.6g的17α-乙炔睾丸酮精品，重量收率为86.5%，熔点为269～275℃，纯度（HPLC）为99.0%。
③2位次甲羟化：向反应瓶中通入氮气，然后加入29g步骤②制得的17α-乙炔睾丸酮和600mL的吡啶，搅拌均匀后加入48mL的甲酸乙酯和60.0g浓度为8wt%的乙醇钠溶液，室温（20±2℃，下同）反应72h。
反应结束后，将反应液倾入冰水中，并加入436mL的冰醋酸，析出固体，抽滤，将滤饼溶于3L浓度为2wt%的氢氧化钾溶液中，用乙醚萃取两次，水层冷却至2±2℃，用6N的盐酸调节pH至1～3，析出固体，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得24.8g的2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品，熔点为173～180℃。
④肟化：向反应瓶中加入15.0g步骤③制得的2-羟甲撑-17α-乙炔睾丸酮粗品、3.5g的盐酸羟胺、3.8g的无水醋酸钠以及450mL的冰醋酸，加热升温至75±2℃搅拌反应3.5h。
反应结束后，冷却至室温，将反应液倾入1000mL冰水中，抽滤，水洗至中性，干燥得呈黄色的达那唑粗品，熔点为193～200℃，用乙酸乙酯精制后得12.7g呈白色的达那唑成品，重量收率为84.7%，熔点为222～224℃。
（实施例2～实施例5）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
雄甾烯二酮 55.0g 55.0g 55.0g 55.0g 55.0g
原甲酸三乙酯 50mL 50mL 50mL 40mL 60mL
对甲苯磺酸 0.8g 0.6g 1.0g 0.8g 0.8g
烯醇醚化物 53.4g 52.8g 53.1g 52.6g 53.0g
重量收率 97.0% 96.0% 96.5% 95.6% 96.4%
（对比例1～对比例3）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表2。
表2
实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
雄甾烯二酮 55.0g 55.0g 55.0g 55.0g 3g
原甲酸三乙酯 50mL 50mL 50mL 50mL 1.8g
酸 0.8g对甲苯磺酸 0.8g盐酸 0.8g硫酸 0.8g盐酸 0.5mL盐酸
反应温度 40±2℃ 40±2℃ 40±2℃ 75℃ 75℃
烯醇醚化物 53.4g 44.6g 41.4g 46.5g 2.46g
重量收率 97.0% 81.1% 75.3% 84.5% 83.0%
（对比例4）
本对比例采用的美国专利文献US2358808实施例1制备4-雄甾烯-3-烯醇乙醚-17-酮的方法，结果仍见表2。
（实施例6～实施例9）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②，具体见表3。
表3
实施例1 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9
烯醇醚化物 40g 40g 40g 40g 40g
乙炔化钾制备温度 8℃ 5℃ 10℃ 8℃ 8℃
氢氧化钾粉 600g 600g 600g 700g 500g
17α-乙炔睾丸酮精品 34.6g 34.0g 34.2g 34.2g 34.4g
重量收率 86.5% 85.0% 85.5% 85.5% 86.0%
纯度（HPLC） 99.0% 98.5% 98.7% 98.8% 98.9%
（对比例5～对比例9）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②，具体见表4。
表4
实施例1 对比例5 对比例6 对比例7 对比例8 对比例9
烯醇醚化物 40g 40g 40g 40g 40g 40g
乙炔化钾反应温度 8℃ 0℃ 15℃ 8℃ 0℃ 15℃
丙酮 20g 20g 20g - - -
17α-乙炔睾丸酮精品 34.6g 33.0g 32.8g 31.0g 30.8g 30.5g
重量收率 86.5% 82.5% 82.0% 77.5% 77.0% 76.3%
纯度（HPLC） 99.0% 98.6% 98.7% 98.5% 98.3% 98.4%

Claims (6)

1.一种达那唑的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羟化以及肟化制得；其特征在于：所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h；
所述的17位羰基乙炔化是先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h；
所述催化剂为丙酮。
2.根据权利要求1所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶70～1∶100。
3.根据权利要求2所述的达那唑的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶84。
4.一种达那唑中间体的制备方法，它是以雄甾烯二酮为起始原料，经3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化以及3位水解化制得；其特征在于：所述的3位烯醇醚化是先由雄甾烯二酮与原甲酸三乙酯在无水乙醇以及对甲苯磺酸的存在下、在30～50℃的温度下反应4～10h；然后再在0～10℃的温度下加入三乙胺继续反应0.2～1h；
所述的17位羰基乙炔化先将氢氧化钾粉在乙炔气流中、在5～10℃的温度下反应1～2h；然后再与3位烯醇醚化产物在四氢呋喃以及催化剂的存在下、在15～30℃的温度下在乙炔气流中反应2～4h；
所述催化剂为丙酮。
5.根据权利要求4所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶70～1∶100。
6.根据权利要求5所述的达那唑中间体的制备方法，其特征在于：所述的3位烯醇醚化产物与所述的氢氧化钾粉的摩尔比为1∶84。
CN201410281920.5A 2014-06-23 2014-06-23 达那唑的制备方法 Active CN104086619B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410281920.5A CN104086619B (zh) 2014-06-23 2014-06-23 达那唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410281920.5A CN104086619B (zh) 2014-06-23 2014-06-23 达那唑的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104086619A CN104086619A (zh) 2014-10-08
CN104086619B true CN104086619B (zh) 2016-08-24

Family

ID=51634405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410281920.5A Active CN104086619B (zh) 2014-06-23 2014-06-23 达那唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104086619B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926906B (zh) * 2015-06-04 2016-02-10 保定北瑞甾体生物有限公司 一种17α-羟基黄体酮的制备方法
CN105001294A (zh) * 2015-07-29 2015-10-28 宝鸡康乐生物科技有限公司 一种妊娠素的合成方法
CN109517027B (zh) * 2019-01-23 2020-07-03 江苏联环药业股份有限公司 一种达那唑的制备方法
CN114409724A (zh) * 2022-01-10 2022-04-29 南京联智医药科技有限公司 一种新的达那唑制备方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2358808A (en) * 1938-12-09 1944-09-26 Schering Corp Valuable compounds of the pregnane series and a method of producing the same
DE875655C (de) * 1938-06-03 1953-05-04 Schering Ag Verfahren zur Darstellung von Testosteron
GB905844A (en) * 1958-07-23 1962-09-12 Sterling Drug Inc Steroid compounds and preparation thereof
PL154030B1 (pl) * 1988-02-10 1991-06-28 Inst Przemyslu Farmaceutic Sposób otrzymywania danazolu o wysokim st o pn iu czy sto ści
CN1491957A (zh) * 2002-10-24 2004-04-28 上海华拓医药科技发展有限公司 一种抗癌药物依西美坦制备方法
CN101659976A (zh) * 2008-08-25 2010-03-03 天津金耀集团有限公司 雄甾-1,4,6-三烯-3,17-二酮的制备方法
CN102134266A (zh) * 2010-12-30 2011-07-27 北京市科益丰生物技术发展有限公司 一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法
HU227818B1 (en) * 2008-07-30 2012-03-28 Richter Gedeon Nyrt Process for producing ethisterone
CN103204891A (zh) * 2013-04-08 2013-07-17 湖北三晶生物科技有限公司 高纯度炔雌醇合成方法
CN103450305A (zh) * 2013-08-30 2013-12-18 郑州大学 一种由3,17-二酮类甾体制备甾体化合物的合成方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE875655C (de) * 1938-06-03 1953-05-04 Schering Ag Verfahren zur Darstellung von Testosteron
US2358808A (en) * 1938-12-09 1944-09-26 Schering Corp Valuable compounds of the pregnane series and a method of producing the same
GB905844A (en) * 1958-07-23 1962-09-12 Sterling Drug Inc Steroid compounds and preparation thereof
PL154030B1 (pl) * 1988-02-10 1991-06-28 Inst Przemyslu Farmaceutic Sposób otrzymywania danazolu o wysokim st o pn iu czy sto ści
CN1491957A (zh) * 2002-10-24 2004-04-28 上海华拓医药科技发展有限公司 一种抗癌药物依西美坦制备方法
HU227818B1 (en) * 2008-07-30 2012-03-28 Richter Gedeon Nyrt Process for producing ethisterone
CN101659976A (zh) * 2008-08-25 2010-03-03 天津金耀集团有限公司 雄甾-1,4,6-三烯-3,17-二酮的制备方法
CN102134266A (zh) * 2010-12-30 2011-07-27 北京市科益丰生物技术发展有限公司 一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法
CN103204891A (zh) * 2013-04-08 2013-07-17 湖北三晶生物科技有限公司 高纯度炔雌醇合成方法
CN103450305A (zh) * 2013-08-30 2013-12-18 郑州大学 一种由3,17-二酮类甾体制备甾体化合物的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Protecting group effect on the 1,2-dehydrogenation of 19-hydroxysteroids:a highly efficient protocol for the synthesis of estrogens;Yu Jing 等;《Tetrahedron Letters》;20100420;第51卷;第3242-3245页 *
依普利酮中间体坎利酮的合成工艺改进;张映华 等;《中国药物化学杂志》;20050831;第15卷(第4期);第241-243页 *
达那唑酯的合成研究;陆导仁 等;《浙江医科大学学报》;19850531;第14卷(第5期);第208-211、214页，尤其是第208页图1，第210-211页实验部分1和2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104086619A (zh) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104086619B (zh) 达那唑的制备方法
CN106589037A (zh) 制备黄体酮及其衍生物的方法
CN105061549A (zh) 一种布地奈德的制备方法
CN112062805B (zh) 一种高效δ9,11-坎利酮的制备方法
CN103524588A (zh) 一种制备黄体酮的方法
CN101486753A (zh) 一种非那雄胺新的合成方法
CN111333494A (zh) 6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法
CN104788524B (zh) 一种19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制备方法
CN104926906A (zh) 一种17α-羟基黄体酮的制备方法
CN102746356B (zh) 均相法生产醋酸去氢表雄酮的工艺方法
CN104119414B (zh) 高质量黄体酮的制备方法
CN102532233A (zh) 去氧孕烯的制备工艺及其新的中间体化合物
CN101538302A (zh) 16α-甲基-3-羟基-19-去甲孕甾-1,3,5-三烯-20-酮及其制备方法
CN105566223A (zh) 一种亚氨基芪粗品重结晶方法
CN104945459B (zh) 一种制备非那雄胺中间体的方法
CN108383705B (zh) 3,7-二乙基壬烷-4，6-二酮的一种制备方法
CN111072743B (zh) 一种氯替泼诺中间体的合成方法
CN109956989B (zh) 3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体的循环利用方法
CN108129536A (zh) 一种地塞米松中间体的制备方法
CN101775054B (zh) 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法
CN105777852A (zh) 一种地夫可特的合成方法
CN105237606B (zh) 一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用
CN101993468A (zh) 一种改进地诺孕素的合成方法
CN102464610B (zh) 一种美替拉酮的制备方法
CN106928304A (zh) 一种制备黄体酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190516

Address after: 226407 No. 10 Haibin Second Road, Rudong Coastal Economic Development Zone, Nantong City, Jiangsu Province

Patentee after: Jiaerke Biotechnology Nantong Co.,Ltd.

Address before: 213111 Huzhuang Village, Zhenglu Town, Wujin District, Changzhou City, Jiangsu Province

Patentee before: JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP Corp.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Preparation method of danazol

Effective date of registration: 20230828

Granted publication date: 20160824

Pledgee: Jiangsu Rudong Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Yangkou Branch

Pledgor: Jiaerke Biotechnology Nantong Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980053996

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right