CN101863947A - 一种地诺孕素的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种地诺孕素的新的合成方法，本发明是以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮为起始原料，以2，2-二甲基-1，3-丙二醇对3位酮基进行保护，再经过17位环氧化，氰化开环，3位脱保护得到地诺孕素，本发明原料易得，操作简便。而且本发明以2，2-二甲基-1，3-丙二醇作为3位酮基保护基，可以耐受强碱，有效提高17位环氧化的收率，降低了工艺成本。对后处理进行改进，在反应结束后用碱调节反应液pH至碱性后再常规操作，解决废水问题，使其更适合工业生产。

Description

一种地诺孕素的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种地诺孕素的合成方法，还涉及其中间体17β-螺旋-1′，2′-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮和17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮的合成方法。
背景技术
地诺孕素，化学名17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷4，9-二烯-3-酮，是一种混合型孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质，其内分泌药理学非常理想，仅与孕激素受体结合，无雌激素，抗雌激素和雄激素活性。其与炔雌醇的复方片剂，商品名为Valette，于1995年在德国首先上市，现已成为德国最畅销的口服避孕药。与戊酸雌二醇的复方片剂，商品名为Climodien，对治疗女性更年期综合症有很好的疗效，于2002年在欧盟广泛上市。目前文献报道的地诺孕素的合成主要有以下几条路线：
路线1
Figure BSA00000160054700011
该路线以雌酚酮-3-甲醚为原料经Birch还原，环氧化，氰化开环，水解，溴化与脱溴得到产品地诺孕素，此路线先将17位酮基改造之后，再将3位的甲醚水解，但是此条路线收率较低，且起始原料不易购得(Pharmazie 33 H.12 1978792-798；US 4167517；US 4248790)。
路线2
该路线以5(10)-雌甾烯-3，17-二酮为起始原料，经溴化脱溴，3位酮基保护，17位环氧化，氰化开环，水解脱保护制得地诺孕素，该路线引入环氧环的时候收率较低，可能与3为保护基不能耐受强碱有关系(医药工业，1985，19(9)，15-18)。
路线3
该路线以丙二醇为保护基，在脱水剂存在的情况下选择性的保护3位酮基，但是需要原甲酸三乙酯和丙二醇在对甲苯磺酸的催化下，在回流状态下带走反应中生成的乙醇来制备新的脱水剂，其制备时间比较长，且脱水剂现做现用，我们曾尝试这一步反应，收率并不理想(EP 0776904)。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的地诺孕素的合成方法，具有如下优点：
(一)以2，2-二甲基-1，3-丙二醇作为3位酮基保护基，可以耐受强碱，有效提高17位环氧化的收率，降低了工艺成本。
(二)以2，2-二甲基-1，3-丙二醇作为3位酮基保护基，以往文献后处理需要将反应液稀释至大量的饱和碳酸氢钠溶液中，所以产生大量废水。本发明对其进行改进，在反应结束后用碱调节反应液pH至碱性后再常规操作，解决废水问题，使其更适合工业生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(I)为原料，首先对3位酮基保护，制得中间体雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮(II)，再经过环氧化制得中间体17β-螺旋-1′，2′-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮(III)，再经过氰化开环制的中间体17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮(IV)，最后经过脱保护制得17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(V)，即地诺孕素。
其工艺路线表示如下：
Figure BSA00000160054700022
整个工艺包括如下步骤：
(一)选择性3位酮基保护：将2，2-二甲基-1，3-丙二醇，乙酰氯和式I化合物在有机溶剂中-50℃至-40℃反应，反应结束后先用碱调节pH至碱性，再进行常规操作制得式II化合物。
(二)17位环氧化：将式II化合物在有机溶剂中存在碱催化的情况下与三甲基碘化硫反应，制得式III化合物。
(三)17位氰化开环：将式III化合物在有机溶剂中与氰化钠反应，制得式IV化合物。
(四)3位脱保护基：将式IV化合物在有机溶剂中与酸反应，制得式V化合物。
步骤(一)中的碱可以选自氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺和吡啶等，优选三乙胺；反应中有机溶剂可以使四氢呋喃，异丙醇和二甲基甲酰胺等，优选四氢呋喃和异丙醇。
步骤(二)中的碱可以选自氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾等，优选叔丁醇钾和乙醇钠；反应中溶剂可以选自二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，四氢呋喃等，优选二甲基甲酰胺。
步骤(三)中的有机溶剂可以选自乙醇，甲醇等；氰化钠优先选用溶液形式参与反应。
步骤(四)中的有机溶剂可以选自丙酮；酸可以选自冰醋酸，高氯酸，盐酸等。
具体实施方式：
本发明所要合成的17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)可按下列步骤进行：
实施例1
1)雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮
将2，2-二甲基-1，3-丙二醇20.8g投入500mL三颈瓶中，加入100mL异丙醇，搅拌至溶解后，加入乙酰氯10mL，升温至35℃～40℃搅拌10min，降温至-40℃，将雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮8g溶于50mL THF中，约1h内滴加至三颈瓶中，保持温度搅拌2h，滴加三乙胺至反应液pH为碱性，抽滤，滤饼用少量THF洗涤，合并滤液，减压浓缩得棕红色油状物，加入乙酸乙酯100mL，有机层分别用100mL水洗，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤。用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50和1∶20柱层析纯化，得白色固体6.5g，收率61.2％。mp：135～137℃(文献mp：139～140℃)。
2)17β-螺旋-1′，2′-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮
将雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮6.0g投入250mL圆底烧瓶中，加入DMF50mL，室温下搅拌至溶解，加入三甲基碘化硫8.5g，搅拌10min后，加入叔丁醇钾6.5g，继续搅拌2h，抽滤，滤液缓慢倒入搅拌着的250mL水中析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体5.7g，收率90.7％。mp：118～119℃。
IR：3442(v-OH)，3032-2800(v-CH)，1640(vC＝C)，1470-1436(δCH2)，1395-1323(δCH3)，1197，1112(vC-O)，1151，1139(vC-O-C)。
3)17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮
将17β-螺旋-1′，2′-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮5.5g投入250mL茄形瓶中，加入甲醇75mL，配成混悬液，将氰化钠5.2g溶于10mL水中，加入到反应瓶中，升温至50℃搅拌4h，向反应液中加入80mL水中，放至室温，抽滤，滤饼用大量水洗，干燥得白色固体5.3g，收率90.3％。mp：200-201℃分解。
IR：3450.5(v-OH)，3000-2800(vC-H)，2256.3(vCN)，1613.9(vC＝C)，1470-1445(δCH2)，1394-1307(δCH3)，1102(vC-O)，1137(vC-O-C)。
4)17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)
将17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮5g投入100mL茄形瓶中，加入25mL冰HAc，搅拌均匀后加入2.0mLHClO4，搅拌20min，将反应液倒入125ml水中，析出淡绿色固体，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得浅黄白色结晶2.9g，收率74.4％。mp：216℃。
ESI-MS(m/z)：333.9[M+Na+]。
IR：3358(v-OH)，3000-2800(vC-H)，2239(vCN)，1631(vC＝O)，1586(vC＝C)，1475-1400(δCH2)，1388-130(δCH3)，1072(vC-O)。
1H-NMR：(CDCl3)5.70(s，1H，olefin-H)，2.85-2.90(m，2H)，2.42-2.63(m，8H)，2.11-2.19(m，3H)，1.92-1.95(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.46-1.50(m，1H)，1.24-1.30(m，3H)，1.08(m，3H，17-CH3)。
实施例2
1)雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮
将2，2-二甲基-1，3-丙二醇83.2g投入1000mL三颈瓶中，加入400mL异丙醇，搅拌至溶解后，加入乙酰氯40mL，升温至35℃～40℃搅拌10min，降温至-40℃，将雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮32g溶于200mL THF中，约1h内滴加至三颈瓶中，保持温度搅拌2h，滴加三乙胺至反应液pH为碱性，抽滤，滤饼用少量THF洗涤，合并滤液，减压浓缩得棕红色油状物，加入乙酸乙酯300mL，有机层分别用300mL水洗，300mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤。用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50和1∶20柱层析纯化，得白色固体27.6g，收率65.3％
2)17β-螺旋-1′，2′-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮
将雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮25.0g投入500mL圆底烧瓶中，加入DMF200mL，室温下搅拌至溶解，加入三甲基碘化硫35.7g，搅拌10min后，加入乙醇钠12.4g，继续搅拌2h，抽滤，滤液缓慢倒入搅拌着的1000mL水中，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体25.1g，收率96.9％。
3)17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮
将17β-螺旋-1′，2′-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮25.0g投入1000mL茄形瓶中，加入乙醇350mL，配成混悬液，将氰化钠23.4g溶于50mL水中，加入到反应瓶中，升温至50℃搅拌4h，向反应液中加入400mL水中，放至室温，抽滤，滤饼用大量水洗，干燥得白色固体24.7g，收率92.3％。
4)17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)
将17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮20g投入1000mL茄形瓶中，加入400mL丙酮，20ml盐酸，室温搅拌2h，滴加三乙胺调节pH至中性，抽滤，滤液浓缩至约四分之一时加入200ml水，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得浅黄白色结晶11.3g，收率72.0％。

Claims (8)

1.一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(I)为原料，首先对3位酮基保护，制得中间体雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮(II)，再经过环氧化制得中间体17β-螺旋-1′，2′-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮(III)，再经过氰化开环制的中间体17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮(IV)，最后经过脱保护制得17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷4，9-二烯-3-酮(V)，即地诺孕素，其工艺路线如下：
Figure FSA00000160054600011
2.根据权利要求1所述的一种地诺孕素的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)选择性3位酮基保护：将2，2-二甲基-1，3-丙二醇，乙酰氯和式I化合物在有机溶剂中-50℃至-40℃反应，反应结束后先用碱调节pH至碱性，再进行常规操作制得式II化合物；
(2)17位环氧化：将式II化合物在有机溶剂中，在碱催化的情况下，与三甲基碘化硫反应，制得式III化合物；
(3)17位氰化开环：将式III化合物在有机溶剂中与氰化钠反应，制得式IV化合物；
(4)3位脱保护基：将式IV化合物在有机溶剂中与酸反应，制得式V化合物。
3.根据权利要求2所述的一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺和吡啶；反应中有机溶剂选自四氢呋喃，异丙醇和二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的碱优选三乙胺；有机溶剂优选四氢呋喃和异丙醇。
5.根据权利要求2所述的一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；有机溶剂选自二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮或四氢呋喃。
6.根据权利要求5所述的一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的碱优选叔丁醇钾和乙醇钠，反应有机溶剂优选二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求2所述的一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：步骤(3)中的有机溶剂选自乙醇，甲醇；氰化钠优先以溶液形式参与反应。
8.根据权利要求2所述的一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：步骤(4)中的有机溶剂为丙酮；酸选自冰醋酸，高氯酸，盐酸。
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