CN101061132B - 用于制备17-羟基-6β,7β；15β,16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯的方法和用于该方法的关键中间体 - Google Patents
用于制备17-羟基-6β,7β；15β,16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯的方法和用于该方法的关键中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101061132B CN101061132B CN200580039861XA CN200580039861A CN101061132B CN 101061132 B CN101061132 B CN 101061132B CN 200580039861X A CN200580039861X A CN 200580039861XA CN 200580039861 A CN200580039861 A CN 200580039861A CN 101061132 B CN101061132 B CN 101061132B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxyl
- oxo
- alkene
- general formula
- pregnant steroid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 35
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 14
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 12
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005537 sulfoxonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- -1 dimethyl-(3-methyl butyl)-silyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 0 *C(C[C@]([C@@]1[C@@]2C1)([C@@](*)(CC1)[C@]2C(C2C3C2)[C@]1[C@@](*)(CC1)C3=CC1=O)O1)C1=O Chemical compound *C(C[C@]([C@@]1[C@@]2C1)([C@@](*)(CC1)[C@]2C(C2C3C2)[C@]1[C@@](*)(CC1)C3=CC1=O)O1)C1=O 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100036955 Xin actin-binding repeat-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050000064 Xin actin-binding repeat-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTKZVTKSXADRBL-UHFFFAOYSA-N CN(C)C.S=O Chemical compound CN(C)C.S=O RTKZVTKSXADRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241001674393 Diplodia mutila Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- CQFXNLZDAXORGD-UHFFFAOYSA-M chloro-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)rhodium Chemical compound [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CQFXNLZDAXORGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)C(=O)OCC ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940059936 lithium bromide Drugs 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007483 microbial process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfoxonium Chemical compound C[S+](C)(C)=O YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
本发明涉及用于制备式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯的方法，以及涉及用于该方法的关键中间体。
Description
本发明的目的是提供用于从式(II)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制备已知的式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(下文中：屈螺酮(drospirenone))的方法。
在治疗中，屈螺酮被用作还具有抗盐皮质激素和抗雄激素作用的合成的孕甾酮，其与乙炔基雌二醇组合，作为口服避孕药以Yasmin的名称销售。
为了制备式(I)的屈螺酮，在化学文献中已知数种方法，它们在所用的原料和反应步骤的顺序方面是不同的。官能团的引入通过已知的化学方法完成。
屈螺酮的合成首先公开于德国专利说明书DE 2,652,761中。所述合成开始于3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮，其在四氢呋喃中在锂的存在下与1-溴-3，3-二甲氧基丙烷反应，随后在70％乙酸中进行在位置17上的环化以给出“内半缩醛-醚”。存在于所述分子中的羟基和醚基用环己酮在异丙醇铝的存在下氧化，然后通过使用2N硫酸将双键异构化以生成17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯。
将如此获得的“内酯”在叔丁醇中与氯醌(四氯苯醌)反应以形成“3-氧代-雄甾-4，6-二烯”，其中(通过使用碘化三甲基氧化锍和氢化钠原位产生“亚甲基叶立德(methylide)”)将亚甲基引入到位置6、7上给出屈螺酮。
为了制备3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(用于上述合成的原料)，在德国专利说明书DE 1,593,500中公开了五步反应途径。
第一个屈螺酮的合成典型地通过难以进行的和给出差的收率的反应进行。通过色谱法完成的中间体和终产品的纯化也给出低的收率(分别为49％、26％和16％)。
在德国专利说明书DE 2,746,298中描述了也可用于制备屈螺酮的中间体。为了形成双键(其为引入亚甲基所需要的)，首先经过微生物方法将羟基引入到所述分子中。将脱氢表雄甾酮——用于所述合成的原料——通过微生物法羟基化给出3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17酮，其随后在另外的发酵步骤中氧化生成7α，15α-二羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮。用对甲苯磺酸催化剂完成位置15上的羟基的消除生成“4，6，15-三烯”。
当用乙酸酐在吡啶中将7α，15α-二羟基衍生物乙酰化时，可在一步中获得3-乙酰氧基-7α-羟基-雄甾-5，15-二烯-17-酮。以如上所述的那样将亚甲基引入到位置15、16中，并将所获得的化合物通过微生物法氧化。随后消除水，给出15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮。然后以自身已知的方式将在所述甾族化合物的AB环中具有“二烯”结构的化合物在原甲酸三烷基酯和对甲苯磺酸催化剂的存在下用乙二醇处理给出缩酮，所述缩酮以如上所述的那样在锂的存在下与二甲氧基溴丙烷反应生成“17-缩醛”，其然后被环化以形成相应的“内半缩醛-甲基醚”，并且将其经历琼斯氧化给出相应的“内酯”。以此方式获得的中间体在位置6、7上具有双键，以已知的方式可向该双键引入亚甲基。
理论上，在欧洲专利说明书EP 051,143及其等同物(US 4,416,985和US 4,614,616)中描述了另一种合成途径用于制备屈螺酮。该方法还发表于Angew.Chem.94，718-719(1982)中。其中的新发现为6β，7β-亚甲基通过Simmons-Smith反应以立体专一的方式形成。
所述方法的原料为3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮。在7β位置上的羟基是在发酵过程中用Botryodiplodia malorum引入的，将形成的化合物以区域选择性的方式用新戊酸酐在4-二甲基氨基吡啶的存在下酰化，生成相应的3β-辛戊酰氧基衍生物。将所述的辛戊酰氧基衍生物在VO(丙酮基丙酮)2催化剂的存在下与叔丁基氢过氧化物反应给出5β，6β-环氧衍生物，其随后在二氯甲烷中与三苯基膦和四氯化碳反应，生成7α-氯衍生物。将所述7α-氯衍生物在乙酸和四氢呋喃的混合物中与锌反应生成5β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-辛戊酰氧基雄甾-6-烯-17-酮，其然后用氢氧化钾水解，给出3β，5β-二羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-6-烯-17-酮。
向在位置6上具有双键的化合物，在锌的存在下，在乙二醇二甲基醚溶剂中通过使用二碘甲烷将亚甲基引入，并且将如此获得的“6β，7β；15β，16β-二亚甲基”衍生物在四氢呋喃中在乙醇钾的存在下，在位置17上进行丙炔化。将所述的17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基雄甾-3β，5β，17β-三醇在四氢呋喃、甲醇和吡啶的混合物中在Pa/CaCO3或Pd/C催化剂的存在下进行氢化，并将获得的化合物通过在吡啶水溶液中使用三氧化铬在一步中进行氧化、内酯化和脱水。
根据EP 0,051,143，替代辛戊酰氧基保护基团叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基-(3-甲基丁基)-甲硅烷基或三苄基甲硅烷基取代基也是合适的。
该合成包含15步。在环氧化步骤中，大量使用叔丁基氢过氧化物是危险的。当将锌粉在剧烈搅拌下施加到多相体系中时，需要特殊的装置。高氯酸钠是危险的材料，四氯化碳作为反应物甚至在实验室规模也已经不能使用，而且乙醇钾是易燃的。基于实验，当乙炔基被氢化时，除了完全氢化的产物外，总是还存在部分氢化的混杂物存在并且所述的混杂物只能伴随着有用的化合物大量损失而被分离，无论它是直链的或是环状的。
EP 075,189和US 4,435,327两篇专利说明书都涉及组合的合成/微生物的方法。用于所述合成的原料同样是脱氢表雄甾酮，其通过发酵步骤(Colletotrichum phomodies)二羟基化，给出3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17-酮；然后例如在丙酮和二氯甲烷的混合物中通过使用35％的高氯酸作为催化剂将在所述化合物位置7上的羟基取代基差向异构化；最后将3β，7β，15α-三羟基衍生物在4-二甲基氨基吡啶催化剂的存在下与辛戊酰氯在吡啶中反应给出3，15-辛戊酰化的衍生物。用于制备所述化合物的备选的方法也被描述了。
所述合成的随后的步骤与描述于EP 051,143中的那些相同。
除了该方法可通过12个步骤完成外，其还使用以前提及的反应，这些反应需要不是没有危险的反应物和反应条件。
在德国专利说明书DE 3,626,832中，公开了用于形成γ-内酯环的不同的新方法。所述合成开始于15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，其与2-(1-乙氧基乙氧基)-3-丁烯腈反应，并将获得的“不饱和腈”衍生物在两步中环化以形成γ-内酯结构。该方法的困难由特殊试剂的合成和在位置6上的溴化引起。
根据德国专利说明书DE 1,963,3683(＝US 6,121,465)，从已知的中间体，即从17α(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-雄甾-3β，5β，17β-三醇和6β，7β；15β，16β-双亚甲基-5β，17β-二羟基-3-氧代-17α-孕甾烷-21-羧酸γ-内酯，通过新的方法制备了屈螺酮。将17α-(3-羟基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-双亚甲基雄甾烷-3β，5β，17β-三醇在四氢呋喃中在钯/碳的存在下氢化，将所获得的“双亚甲基丙醇”悬浮于乙腈中，将该悬浮液加热至45℃，然后在水溶液中加入1摩尔％的三氯化钌。随后滴加溴化钠水溶液，将该反应混合物在50℃保持2小时，然后通过萃取法整理。将获得的6β，7β；15β，16β-双亚甲基-5β，17β-二羟基-3-氧代-17α-孕甾烷-21-羧酸γ-内酯重结晶，用对甲苯磺酸脱水并通过色谱法纯化。根据所述说明书，氢化和氧化步骤可以65-72％的收率进行。该方法最大的优点是使用无毒的铬化合物。然而，在所述方法的前面的步骤中，存在这样几个细节——如上所提及的——难于符合满意的要求并使得该方法规模放大的可能性不确定。
在欧洲专利EP 0,150,702中，公开了开始于雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法。通过发酵步骤制备15α-羟基衍生物，将所述的化合物苯甲酰化以给出油状产物，该油状产物与从碘化三甲基氧化锍原位制备的三甲基氧化硫亚甲基叶立德反应。从40g的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮，在通过色谱法纯化后得到22.7g的15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。所述丙炔化反应在乙醇钾的存在下通过将所述化合物与炔丙醇反应而进行。获得了化合物混合物，其中17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-3-酮组分的双键在另外的反应步骤中异构化成“3-氧代-雄甾-4-烯”。将所述的“丙炔基”衍生物在三(三苯基膦)铑(I)氯化物催化剂的存在下氢化，通过在吡啶中使用三氧化铬进行内酯环的形成。所获得的“γ内酯”与原甲酸三乙酯反应生成在位置6上被溴化的3-乙氧基-17-羟基-15β，16β-亚甲基-17α-孕甾-3，5-二烯-21羧酸γ内酯，将获得的油状产物在二甲基甲酰胺中在100℃下与溴化锂和碳酸锂反应，在通过色谱法纯化后给出17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ内酯中间体。源于丙炔基化合物的氢化和源于在位置6上的溴化的困难如上所述。
根据德国专利说明书DE 1,920,145，从15β，16β-亚甲基雄甾-4-烯-17-酮，将其用催化量的对甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷在甲醇的存在下在二甲基甲酰胺中回流而合成3-甲氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-3，5-二烯-17-酮。所述的“3-甲氧基”衍生物可用作用于合成屈螺酮的中间体。
根据最近药典(pharmacopoieal)的要求，指定多个试验(例如TLC或HPLC)控制药物的纯度，所述药物仅能包含有限数量的有限量的杂质。为了符合这些要求，知道在所述中间体中存在何种杂质和其中的量是多少是可行的。为了这个目的，在适当的水平进行所述中间体的分析控制是以良好质量在工业规模下获得药物，以及确定哪个纯化步骤是必须的或哪个工艺步骤可以结合以使得所述方法有利所必须的。
考虑到上述方面，本发明的发明人的目的是提供适用于工业应用的方法，其是安全的、没有以前方法的缺点，并且通过该方法获得的药物是纯的并符合所有药典的要求。下文中所附的的是显示以易于采用的形式的总体合成途径的流程图1/1(页码为1/2和2/2页)。
本发明的发明人惊奇地发现通过如下步骤可符合所有要求：
将式(II)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在无水四氢呋喃中在4-二甲基氨基吡啶催化剂的存在下在室温下用乙酸酐乙酰化，以给出式(III)的15α-乙酰氧基雄甾-4-烯-13，17-二酮，
将所述式(III)的化合物在无水四氢呋喃中在硫酸催化剂的存在下在0-10℃的温度下与包含具有1至5个碳原子的烷基的三烷氧基原甲酸酯反应，以生成通式(IV)的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，
其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基，
将所述的通式(IV)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐(trimethylsulfoxonium salt)与碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德(trimethylsulfoxonium methylide)反应，以给出通式(V)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，
将所述的通式(V)的化合物——其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基——在二甲亚砜中在叔丁醇钾的存在下在15-25℃的温度下与碘化三甲基氧化锍反应，以给出通式(VI)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2’-环氧乙烷]，
其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基，
将所述的式(VI)的化合物在乙醇中在乙醇钠的存在下在沸腾下与二(C1-4烷基)丙二酸酯反应，以生成通式(VII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
其中R1和R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型，
将所述的通式(VII)的化合物在丙酮中用四氯苯醌脱氢化，以给出通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型，
将所述的通式(VIII)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐与碱金属氢氧化物原位制备的亚甲基三甲基氧化锍反应，以给出通式(IX)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
其中R2为具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型，
通过色谱法和重结晶从所述通式(IX)化合物中任一种中分离17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯(通式(IXa)的异构体)，——在通式(IXa)中，R2和～键为如上所定义的——
并且将在二甲基甲酰胺中的所述通式(IXa)的异构体在反应混合物的沸点附近温度下脱羧，以给出被分离的式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯，
或者将在二甲基甲酰胺中的通式(IX)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型——在反应混合物的沸点附近温度下脱羧，以给出式(X)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯，
——其中～键表示α和β构型——，由该化合物通过色谱法和重结晶分离式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯；或者
将在二甲基甲酰胺中的通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型——在反应混合物的沸点附近温度下脱羧，以给出分离的式(VIIIa)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ内酯，
将所述通式(VIIIa)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐与碱金属氢氧化物原位制备的亚甲基三甲基氧化锍反应，以生成通式(X)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯，
——其中～键表示α和β构型——，并且通过色谱法和重结晶从所述式(X)的化合物分离式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯。
根据本发明，优选将式(II)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮(Chem.Ind.1956，111)在无水四氢呋喃中在4-二甲基氨基吡啶的存在下在低于40℃的温度下与乙酸酐反应，反应完成后，将该反应混合物加入水中，当沉淀足够稠密时将其过滤，洗涤至没有母液并干燥。在易于操作和易于规模放大至任何合理的大小的方法中获得的15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮的收率为88％。所获得的化合物可不用纯化而用于下一反应步骤。
然后将式(III)的15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，17-二酮溶解于无水四氢呋喃中，将该溶液冷却至0℃并在硫酸催化剂的存在下优选与原甲酸三甲酯或三乙酯反应。当该反应完成时，向该溶液中加入吡啶并使用溶剂置换技术将四氢呋喃蒸除(THF被换成乙腈)。将结晶产品过滤并干燥。获得的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮——其中R1为甲基或乙基——(通式(IV))的收率为95％。
将通式(IV)的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮用在溶剂中从碘化三甲基氧化锍和氢氧化钾原位制备的试剂处理，将该反应混合物搅拌6小时，然后加到水中。将沉淀过滤，洗涤除去母液并干燥。
将获得的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮(通式(V)，其中R代表甲基或乙基)溶解于无水二甲亚砜中，并在氮气氛中与碘化三甲基氧化锍和叔丁醇钾在18-22℃下反应。在约1.5小时的反应时间后，将所述溶液加入水中，将形成的沉淀过滤、洗涤以除去母液、干燥和通过在甲醇中搅拌纯化。
将获得的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β，2’-环氧乙烷](通式(VI)，其中R1代表甲基或乙基)在氮气氛中加入到包含由钠和乙醇原位制备的乙醇钠、以及丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯的溶液(所述溶液预先回流30分钟)中，并在55-60℃下反应反应6小时。然后将该溶液冷却至室温，用乙酸中和并用水稀释。将形成的沉淀洗涤至中性，然后干燥。
将在前述步骤中获得的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯(通式(VII)的化合物，其中R1和R2代表甲基或乙基)在丙酮水溶液中在剧烈搅拌下在氮气氛下在室温下与四氯苯醌反应。反应完成后，用焦亚硫酸钠水溶液分解过量的苯醌，并且从该水溶液中真空下除去丙酮。将目标化合物用二氯甲烷萃取，将有机相洗涤和干燥，然后将溶剂蒸发。向残余物中加入甲醇，将所述甲醇再次蒸发并通过过滤分离剩余的产物，生成通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，其中R2代表甲基或乙基。
将获得的通式(VIII)的“内酯”在氮气氛中与在二甲亚砜中从碘化三甲基氧化锍和氢氧化钾原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后加入到含有盐酸的水中。将形成的沉淀过滤、洗涤至中性并在大气中干燥。
利用硅胶柱通过预色谱分离和精细色谱分离步骤(例如描述于实施例8中)纯化式(IX)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯混合物，并且将获得的在位置6、7上已经是β构型的带有β-亚甲基基团的通式(IXa)的化合物脱羧，以给出屈螺酮。
在本发明的另一个实施方案中，首先将通式(IX)的异构混合物脱羧，以给出经过色谱法的通式(X)的“6α，7α和6β，7β”亚甲基异构体混合物。
异构体混合物，通式(IX)或(IXa)的任一种，的脱羧以相同的方式进行：将该混合物在包含氯化钠和一些水的二甲基甲酰胺中在氮气氛中回流8小时。然后将该溶液冷却至室温，用水稀释并将沉淀的产物用二氯甲烷萃取。从萃取液中通过在常压下蒸馏除去二氯甲烷，而将二甲基甲酰胺在13.3Pa(0.1mmHg)蒸除。将残余物在水中研磨，过滤，洗涤以除去母液并干燥。
将获得的式(X)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯利用Kieselgel Si60(0.040-0.063mm；Merck)和1∶1的乙酸乙酯/环己烷混合物进行柱色谱分离。合并相同组成的流分，将溶剂蒸发并向残余物中加入环己烷。将残余物过滤并在真空下干燥。将柱子用丙酮再生，然后用环己烷/丙酮混合物(比例73∶27)老化，并通过使用相同比例的混合物将预色谱分离的产物在90分钟间隔下重复加入2g部分再次经历色谱分离。合并相同组成的流分，通过蒸馏除去溶剂并将残余物从比例为10∶90(v/v)的二氯甲烷/二异丙醚混合物中结晶。
在另一个实施方案中，将通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯脱羧。将所述化合物在包含氯化钠和一些水的二甲基甲酰胺中在氮气氛中回流8小时。然后将该溶液冷却至室温，用水稀释并将沉淀的产物用二氯甲烷萃取。从萃取液中通过常压蒸馏除去二氯甲烷，而将二甲基甲酰胺在13.3Pa(0.1mmHg)下蒸除。将残余物在水中研磨，过滤，洗涤以除去母液并干燥。获得式(VIIIa)的17-羟基-15α，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ内酯，其与原位制备的亚甲基三甲基氧化锍反应，给出式(X)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯，从该化合物如上所述地制备式(I)的化合物。
本发明的创造性步骤由如下特征支持：
a)合成的原料(15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮)可从雄甾-4-烯-3，17-二酮通过发酵步骤容易地制备。
b)本发明的发明人的方法包含8步，而本领域中其它已知的方法分别包含例如15、12和10步。
c)根据本发明以非常好的收率获得中间体。在实施例1中，收率为88％，在实施例2中，95％，在实施例3中，76％，在实施例4中，95.7％，实施例5，83.1％，在实施例6中，77.2％，在实施例7中94.6％，和在实施例9中，79.8％。在现有技术中已知的方法具有非常低的收率。
d)与现有技术已知的方法相对照，在本发明的发明人的方法中，本发明的发明人既没有使用已经禁止的试剂(例如四氯化碳)，也没有使用其它有害的材料(例如叔丁基氢过氧化物，乙醇钠，氢化钠，丁基锂和高氯酸钠)。在本发明的发明人的方法中不需要特殊的装置，而例如使用锌的那些需要特殊的搅拌器用于在多相体系中用于进行反应。
e)在本发明的发明人的方法中获得的中间体易于纯化或可不用纯化用于下一反应步骤。
f)在本发明的发明人的方法中战略上重要的中间体是新的。这些新的化合物为通式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(IXa)的化合物。
g)甚至在制备已知的中间体的情况下，本发明的发明人致力于使用比在化学文献中已知的那些方法更简化的方法和致力于获得更好的收率。例如以易于规模放大的可良好重现的方式制备15-α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，17-二酮的收率为88％，而在文献中给出62％的收率。
h)在最后的合成步骤中，所述产品混合物通过组合预色谱法和精细色谱法以45％的收率分离，其中所述收率与在德国专利说明书中DE2,652,751中给出的16％相比是优异的结果。
通过如下非限制性的实施例说明本发明。
实施例1
5α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮
将84.5kg的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在氮气氛下在剧烈搅拌下在室温下悬浮于270ml无水四氢呋喃中，然后加入0.5g的4-甲基氨基吡啶。向该悬浮液中加入42.25ml乙酸酐，同时将温度保持在低于40℃。在反应过程中，该混合物变澄清。在完成加入乙酸酐后，将该反应混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入到2700ml水中并继续搅拌2小时，直至形成的沉淀变稠密。将沉淀物过滤，用数份水洗涤直至其为中性，并干燥至恒重。如此获得的标题化合物可不用进一步纯化而用于下一反应步骤中。
收率：84.5g(88％)
熔点：149-151℃。
[α]D 25＝+176°(c＝1％，乙醇)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：1.00(3H，s，18-Me)；1.05(1H，m，H-9)；1.22(3H，d，19-Me)；1.61(1H，t，H-14)；1.94(1H，m，H-8)；2.02&3.17(2H，dd&dd，H-16)；2.05(3H，s，O-CO-CH3)；5.24(1H，m，H-15)；5.75(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：15.2(C-18)；17.5(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；35.2(C-8)；43.4(C-16)；53.6(C-9)；53.8(C-14)；71.6(C-15)；124.1(C-4)；169.6(C-5)；170.7(-O-CO-CH3)；199.0(C-3)；214.3(C-17).
实施例2
15α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮
将84.5g的5α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮在氮气氛下在搅拌下溶解于500ml无水四氢呋喃中。将该溶液冷却至0℃并顺序加入40ml原甲酸三甲酯和8.5ml包含1体积％的硫酸的四氢呋喃。将该反应混合物在0-2℃下搅拌5小时，此时加入27ml吡啶并持续搅拌另外20分钟。将四氢呋喃通过蒸馏除去，并持续由乙腈替代直至获得原始体积的三分之一。剩余的乙腈包含冷却至0℃的结晶悬浮液，过滤，用冷却至0℃的乙腈洗涤以除去母液并在40℃温度下真空下干燥至恒重，生成83.5g(95％)的标题化合物。
熔点：206-211℃。
[α]D 25＝-14°(c＝1％，二噁烷)。
[α]D 25＝-13.5°(c＝0.5％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.99(3H，s，18-Me)；1.00(1H，m，H-9)；1.13(1H，m，H-9)；1.66(1H，t，H-14)；2.02&3.14(2H，dd&dd，H-16)；2.05(1H，m，H-8)；2.07(3H，s，-O-CO-CH3)；3.58(3H，s，-O-CH3)；5.13(H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-6)；5.26(1H，m，H-15).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：15.0(C-18)；19.0(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；31.6(C-8)；43.4(C-16)；48.0(C-9)；54.3(-O-CH3)；54.4(C-14)；72.2(C-15)；98.3(C-4)；117.4(C-6)；140.5(C-5)；155.4(C-3)；170.8(-O-CO-CH3)；214.9(C-17).
实施例3
15α，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮
将64.8g的碘化三甲基氧化锍在氮气氛下用搅拌溶解于900ml二甲亚砜中，并在25-30℃下向该溶液中加入27.55g氢氧化钾。将反应混合物搅拌1小时，然后加入81.1g的15α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，并在25-30℃下继续搅拌直至反应完成(约另外6小时)。将该溶液缓慢加入到4500ml水中，将沉淀通过搅拌变密实(30分钟)，过滤，用水洗涤至其为中性，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重。从甲醇中结晶标题化合物。
收率：53.8g(76％)
熔点：159-161℃。
[α]D 25＝-177.6°(c＝1％，二噁烷)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：1.00(6H，s，18-Me&19-Me)；1.12&1.64(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.15(1H，m，H-9)；1.74(1H，m，H-16)；1.97(1H，m，H-15)；1.98(1H，m，H-8)；2.00(1H，m，H-14)；3.58(3H，m，-O-CH3)；5.16(1H，d，H-4)；5.29(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)：17.1(CP(15β，16β)(CH2))；18.9(C-19)：20.1(C-18)；22.1(C-15)；25.8(C-16)；30.4(C-8)；49.3(C-9)；52.4(C-14)；54.3(-O-CH3)；98.4(C-4)；117.3(C-6)；141.5(C-5)；155.5(C-3)；216.5(C-17).
实施例4
15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2’-环氧乙烷]
将50g(0.16mol)的15β，16β-亚甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮在氮气氛下用搅拌溶解于500ml无水二甲亚砜中，并将该溶液冷却至18-22℃，加入71.4g(0.35mol)的碘化三甲基氧化锍，然后分批加入50g(0.446mol)叔丁醇钾，同时将温度保持在相同水平上。将该混合物搅拌1.5小时，缓慢加入到5l水中，将形成的沉淀过滤，用200ml水洗涤3次直至中性，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，生成51.86g粗产物，该粗产物在260ml甲醇中用搅拌纯化。
收率：50.0g(95.71％)
熔点：163-165℃。
[α]D 25＝-149.18°(c＝1％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.48&1.25(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.96(3H，s，18-Me)；0.99(3H，s，19-Me)；1.04(1H，m，H-16)；1.10(1H，m，H-9)；1.47(1H，m，H-15)；1.89(2H，m，H-8&H-14)；2.84&2.95(2H，d&d，oxiran(CH2))；3.58(3H，m，-O-CH3)；5.16(1H，m，H-4)；5.29(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：9.6(CP(15β，16β)(CH2))；17.2(C-15)：18.7(C-16)；18.9(C-19)；20.4(C-18)；30.9(C-8)；49.1(C-9)；53.1(oxiran(CH2))；54.3(-O-CH3)；54.6(C-14)；71.6(C-17)；98.5(C-4)；117.9(C-6)；141.3(C-5)；155.4(C-3).
实施例5
17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯
将2.3g(0.1mol)钠块在氮气氛下加入到230ml乙醇中，剧烈搅拌约40分钟。向该原位制备的乙醇钠溶液中加入23ml(0.152mol)二乙基丙二酸酯，将该溶液回流30分钟，然后将温度降低至55-60℃并加入23g(70.45mmol)的15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2′-环氧乙烷]，并将该混合物回流8小时直至该反应完成。将该溶液冷却至室温，用6ml乙酸(0.105mol)将pH调节至7，加入100ml水，将形成的细沉淀过滤并用水洗涤至中性。将该潮湿的沉淀通过在150ml甲醇中搅拌纯化，用20ml冷却至0℃的甲醇洗涤两次以除去母液，过滤并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，生成25.8g(83.12％)标题化合物。
熔点：152-155℃。
[α]D 25＝-109.7°(c＝0.5％，吡啶)
该产物包含以约2∶1摩尔比的两种异构体。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：0.48&1.26/0.45&1.24(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.991/1.01(3H，s，19-Me)；0.994/1.06(3H，s，18-Me)；1.08(1H，m，H-9)；1.321/1.322(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.34/1.33(1H，m，H-16)；1.43/1.41(1H，m，H-15)；1.66/1.70(1H，m，H-14)；1.90/1.94(H-1，m，H-8)；2.57&2.68/2.29&2.86(2H，m&m，H-20)；3.58(3H，m，-O-CH3)；3.62/3.87(1H，m，H-21)；4.27(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.15(1H，m，H-4)；5.27(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：10.0/9.1(CP(15β，16β)(CH2))；14.1(-O-CH2-CH3)；16.7/17.1(C-15)；18.88/18.16(C-19)；19.7/20.1(C-18)；24.6/23.6(C-16)；30.77/30.85(C-8)；34.9/33.9(C-20)；47.4/47.5(C-21)；48.6/48.7(C-9)；52.3/53.1(C-14)；54.312/54.303(-O-CH3)；62.12/62.07(-O-CH2-CH3)；95.5/95.7(C-17)；98.5(C-4)；117.5(C-6)；141.2/141.34(C-5)；155.46/155.50(C-3)；168.05/168.06(-CO-O-CH2-CH3)；171.5/171.3(C-22).
实施例6
17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯
将12g(27.23mmol)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯在氮气氛下在剧烈搅拌下在室温下溶解于300ml丙酮中，加入36ml水和7.2g(29.28mmol)四氯苯醌并将该反应混合物搅拌4小时，此时反应完成。通过加入溶解于200ml水的16g焦亚硫酸钠分解过量的四氯苯醌，并将该混合物搅拌0.5小时。通过减压蒸馏除去丙酮溶剂。向该残余物中加入240ml二氯甲烷，沉淀的“氢醌”通过过滤除去并将其悬浮与50ml二氯甲烷中洗涤。合并二氯甲烷溶液，用80ml的10％氢氧化钠溶液萃取，用水洗涤以使其为中性，并且然后蒸除二氯甲烷。向该残余物中重复两次加入100-100ml甲醇，同样通过蒸馏除去甲醇。将残余物与30ml甲醇一起搅拌30分钟，结晶的物质用10ml冷却至0℃的甲醇洗涤两次以除去母液，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，生成8.93g(77.25％)的标题化合物。
熔点：158-161℃
[α]D 25＝-17.0°(c＝1％，氯仿)
该产物包含以约4∶1摩尔比的两种异构体。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：0.60&1.35/0.56&1.34(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.06/1.12(3H，s，18-Me)；1.13/1.14(3H，s，19-Me)；1.26(1H，m，H-9)；1.32(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.35/1.42(1H，m，H-16)；1.58/1.56(1H，m，H-15)；1.82/1.85(1H，m，H-14)；2.44/2.50(H-1，m，H-8)；2.63/2.29&2.86(2H，m&m，H-20)；3.60/3.88(1H，m，H-21)；4.27(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.71(1H，m，H-4)；6.20(1H，m，H-6)；6.34(1H，m，H-7).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：10.4/9.5(CP(15β，16β)(CH2))；14.11/14.12(-O-CH2-CH3)；16.23/16.6(C-15)；16.28/16.25(C-19)；19.7/20.1(C-18)；24.9/23.9(C-16)；34.8/33.7(C-20)；36.39/36.37(C-8)；47.25/47.29(C-21)；49.6/50.3(C-14)；51.0/51.1(C-9)；62.22/62.16(-O-CH2-CH3)；94.8/94.9(C-17)；124.18/124.13(C-4)；128.66/128.64(C-6)；139.4/139.7(C-7)；162.9/163.1(C-5)；167.82/167.86(-CO-O-CH2-CH3)；171.2/171.0(C-22)；199.2/199.3(C-3).
实施例7
17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯(粗乙酯基-屈螺酮)
将20g(90.88mol)碘化三甲基氧化锍在氮气氛中用剧烈搅拌溶解于400ml二甲亚砜中，然后在25-30℃下加入5g(89.28mmol)的氢氧化钾并将该溶液搅拌10分钟。加入8g(18.84mol)17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯，并将该混合物在室温下搅拌24小时，然后缓慢加入到水(4l)和浓盐酸(10ml)的混合物中。将形成的沉淀在0.5小时后过滤，用数份水洗涤直至其为中性，并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，生成7.82g(94.67％)的标题化合物。
熔点：125/135-140℃
[α]D 25＝-87.33°(c＝0.5％，氯仿)。
实施例8
17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯(乙酯基-屈螺酮)
将3g粗乙酯基-屈螺酮进行柱色谱分析；使用68g硅胶Si60(0.040-0.063mm；制造商：Merck)和体积比为55∶45的乙酸乙酯/环己烷混合物。将具有大概相同的组成的和富含乙酯基-屈螺酮的流分合并并通过蒸馏除去洗脱液。将柱子用丙酮再生，用体积比为3∶1的环己烷/丙酮混合物老化，然后将如上获得的2g残余物以0.67g的部分(利用如上的相同的洗脱液)进行色谱分离，所述色谱分离通过将所述部分在90分钟的间隔下注入柱子中进行。通过TLC监测流分，合并那些包含大于95％乙酯基-屈螺酮的流分，蒸发并且从残余物中将乙醇蒸除并且最后将残余物从30∶70体积比的乙醇/蒸馏水混合物中结晶，生成0.76g固体，其包含大于96％的乙酯基-屈螺酮(HPLC)。
熔点：106-108℃
由于乙氧基羰基基团可以两种立体排列存在，因此该产物包含以约3∶2的摩尔比的两种异构体。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：0.58&1.36/0.54&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.20(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.98/1.04(3H，s，18-Me)；1.10/1.11(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.33(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.41/1.43(1H，m，H-16)；1.49(1H，m，H-7)；1.63/1.61(1H，m，H-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.77/1.82(1H，m，H-8)；1.94/1.97(1H，m，H-14)；2.64/2.32&2.87(2H，m&m，H-2)；3.60/3.89(1H，m，H-21)；4.28(2H，m&m，-O-CH2-CH3)；6.03(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：10.4/90.5(CP(15β，16β)(CH2))；14.11/14.12(-O-CH2-CH3)；16.8/17.2(C-15)：17.64/17.59(C-19)；18.76/18.78(CP(6β，7β)(CH2))；18.98/18.95(C-6)；19.62/19.73(C-7)；19.62/20.0(C-18)；24.7/23.7(C-16)；34.292/34.285(C-8)；34.8/33.7(C-20)；47.3/47.1(C-21)；51.63/51.66(C-9)；51.66/52.4(C-14)；62.2/62.1(-O-CH2-CH3)；95.0/95.1(C-17)；125.91/125.90(C-4)；167.88/167.92(-CO-O-CH2-CH3)；170.9/171.03(C-5)；171.2/171.04(C-22)；197.7/197.8(C-3).
将具有近似相同质量的并富含6α，7α-异构体的流分合并并蒸发。将残余物从1∶10体积％的乙醇/水中结晶。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：0.54&1.33/0.51&1.30(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.56&0.94(2H，m&m，CP(6α，7α)(CH2))；0.81(1H，m，H-9)；1.05/1.11(3H，s，18-Me)；1.15/1.16(3H，s，19-Me)；1.32(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.39/1.37(1H，m，H-16)；1.52(1H，m，H-7)；1.58/1.56(1H，m，H-15)；1.71/1.73(1H，m，H-14)；1.82(1H，m，H-6)；2.23/2.29(1H，m，H-8)；2.63/2.31&2.84(2H，m&m，H-20)；3.59/3.88(1H，m，H-21)；4.27(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.96(1H，m，H-4)
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}：8.56/8.52(CP(6α，7α)(CH2))；10.1/9.2(CP(15β，16β)(CH2))；14.1(-O-CH2-CH3)；14.5/14.6(C-7)；15.7(C-6)；16.5/16.9(C-15)：17.1(C-19)；19.9/20.4(C-18)；24.6/23.6(C-16)；30.4/30.3(C-8)；34.9/33.7(C-20)；41.93/41.89(C-9)；47.28/47.34(C-21)；50.4/51.1(C-14)；62.18/62.12(-O-CH2-CH3)；95.13/95.23(C-17)；126.90/126.87(C-4)；167.88/167.93(-CO-O-CH2-CH3)；171.26/171.44(C-5)；171.26/171.07(C-22)；197.77/197.85(C-3)
实施例9
17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-羧酸γ-内酯(粗屈螺酮)
将4.8g(10.94mol)17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯在氮气氛中用剧烈搅拌溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中。向该溶液中加入2g氯化钠和0.4ml水，将该混合物回流8小时，然后冷却至室温并用100ml水稀释。将所获得的粘稠产物溶解于100ml二氯甲烷中，用15ml饱和氯化钠萃取并将二氯甲烷通过蒸馏除去。从该残余物中将剩余的二甲基甲酰胺在13.33Pa(0.1mmHg)下除去，将该残余物与10ml水一起研磨，过滤，洗涤以除去母液并在低于40℃的温度下真空干燥至恒重，生成3.2g(79.8％)的化合物。
熔点：96-130℃
该产品为6β，7β和6α，7α异构体的混合物(比例69∶26)
实施例10
17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯
将21.5g根据实施例9制备的粗屈螺酮进行柱色谱分析，所述柱色谱分析通过使用220g硅胶Si60(0.040-0.063mm；Merck)和乙酸乙酯/环己烷混合物(体积比为1∶1)进行。通过TLC监测流分，将具有相同的组成的那些流分合并并通过蒸馏除去溶剂。向残余物中滴加环己烷，将沉淀(预色谱分离的屈螺酮)过滤并在低于40℃的温度下真空干燥。获得的14.9g预色谱分离的产品包含80％屈螺酮，其——在用丙酮将所述硅胶柱再生和用环己烷/丙酮混合物(体积比为73∶27)老化后——以2g的部分在90分钟的间隔下用环己烷/丙酮洗脱液(体积比为73∶27)被注入到柱子上。
将相同组成的部分合并，蒸发并将残余物从二氯甲烷/二异丙醚混合物(10∶90体积％)中结晶，生成9.7g(45％)纯屈螺酮。
熔点：199-201℃
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.53&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.22(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；1.00(3H，s，18-Me)；1,10(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.59(1H，m，H-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.79(1H，m，H-8)；1.95(1H，m，H-14)；2.11&2.44(2H，m&m，H-20)；2.53&2.64(2H，m&m，H-21)；6.03(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：10.0(CP(15β，16β)(CH2))；16.6(C-15)：17.6(C-19)；18.8(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.73(C-18)；19.75(C-7)；24.6(C-16)；29.3(C-21)；30.7(C-20)；34.3(C-8)；51.7(C-9)；51.9(C-14)；96.1(C-17)；125.9(C-4)；171.1(C-5)；176.5(C-22)；197.8(C-3).
实施例11
17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ-内酯
将6.8g(16.48mol)17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯在氮气氛下用搅拌溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中。向该溶液中加入1.4g氯化钠和0.45ml水，并将该混合物回流8小时，将反应混合物冷却至60℃并非常缓慢地加入30ml水。将沉淀过滤，用水洗涤以除去母液并在40℃下干燥至恒重，给出4g(71.27％)的标题化合物。
熔点：164-166℃。
[α]D 25＝-36.6°(c＝1％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(7,27ppm)，δ(ppm)}：0.54&1.30(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.06(3H，s，18-Me)；1.12(3H，s，19-Me)；1.25(1H，m，H-9)；1.35(1H，m，H-16)；1.52(1H，m，H-15)；1.81(1H，m，H-14)；2.08&2.40(2H，m&m，H-20)；2.44(H-1，m，H-8)；2.51&2.61(2H，m&m，H-21)；5.68(1H，m，H-4)；6.18(1H，m，H-6)；6.34(1H，m，H-7).
13C NMR{125MHz，CDCl3(77,03ppm)δ(ppm)}：9.9(CP(15β，16β)(CH2))；16,0(C-15)：16.2(C-19)；19.7(C-18)；24.5(C-16)；29.2(C-21)；30.6(C-20)；36.3(C-8)；49.7(C-14)；51.0(C-9)；95.9(C-17)；124.0(C-4)；128.5(C-6)；139.7(C-7)；163.1(C-5)；176.4(C-22)；199.2(C-3).
实施例12
17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(粗屈螺酮)
将60g碘化三甲基氧化锍在1200ml无水二甲亚砜中在氮气氛下搅拌5-10分钟，然后加入16g氢氧化钾并继续搅拌另外1小时。氢氧化钾的溶解并不完全。向该试剂中加入20g的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ内酯。在氮气氛下继续搅拌(该多相混合物在2-4小时后变成均相)。通过HPLC监测该反应。20-24小时后将该反应混合物缓慢加入到10l冷却至10-12℃的水中，将该混合物搅拌至沉淀足够稠密以过滤，将晶体用水洗涤至中性，并然后在低于40℃的温度下真空干燥至恒重。
收率：19g(82.97％)粗屈螺酮
该产品为6β，7β和6α，7α异构体的混合物(比例68∶25)
实施例13
17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(屈螺酮)
将2g(4.56mol)17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯在氮气氛下用强烈搅拌溶解于6ml二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入0.8g氯化钠和0.15ml水，并将该溶液回流8小时，将反应混合物冷却至室温，用40ml水稀释。将粘稠的沉淀物溶解于40ml二氯甲烷中，将该溶液用6ml饱和氯化钠水溶液萃取。通过蒸馏除去二氯甲烷。从该残余物中将剩余的二甲基甲酰胺在13.33Pa(0.1mmHg)下除去。将残余物与120ml水一起研磨，过滤，洗涤以除去母液并在低于40℃的温度下干燥至恒重。将干燥的产物从丙酮/二异丙醚(10∶90体积％)中重结晶给出0.95g(55.02％)的标题化合物。
熔点：199-201℃。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：0.53&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.22(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；1.00(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.59(1H，m，-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.79(1H，m，H-8)；1.95(1H，m，H-14)；2.11&2.44(2H，m&m，H-20)；2.53&2.64(2H，m&m，H21)；6.03(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}：10.0(CP(15β，16β)(CH2))；16.6(C-15)：17.6(C-19)；18.8(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.73(C-18)；19.75(C-7)；24.6(C-16)；29.3(C-21)；30.7(C-20)；34.3(C-8)；51.7(C-9)；51.9(C-14)；96.1(C-17)；125.9(C-4)；171.1(C-5)；176.5(C-22)；197.8(C-3).
实施例14
17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯
用环己烷/乙酸乙酯/丙酮洗脱液混合物(比例：64∶18∶18体积％)的预纯化
用120g硅胶(UETICON C-GEL，C-490，粒子大小：15-35μm)通过干装填技术装填玻璃柱(长：46cm，直径：2.6cm)，用环己烷/乙酸乙酯/丙酮洗脱液混合物(64∶18∶18体积％)润湿和老化。将4g粗屈螺酮溶解于30ml乙酸乙酯中并将该溶液通过使用洗脱液泵装载于柱子上。然后将洗脱液装载于柱子上，其中流速为4.5ml/min。在过程中进行UV检测。包含目标物质的流分通过TLC分析。基于TLC结果，将包含屈螺酮的流分合并成所谓的“预纯化的”和“混合的”流分。将所述流分蒸发至干并将所述固体物质从二氯甲烷/二异丙醚(10∶90体积％)中结晶。所述“混合的”流分包括——除了目标物质屈螺酮外——6α，7α-异构体，其量为接近于其在原料中存在的量(25-30％)，而所述“预纯化的”流分包含除了最大2％的6α，7α-异构体的屈螺酮。从4g装载的屈螺酮中，获得约1.75g“预纯化的”屈螺酮。“混合的”流分给出0.95g干燥固体，其可被重新循环到预色谱分离步骤中。
通过HPLC的精细纯化
用510g硅胶(UETICON C-GEL，C-490，粒子大小：15-35μm)通过淤浆技术装填HPLC柱(压实装填长度：约60cm，直径：5cm)，然后用环己烷/乙酸乙酯/丙酮洗脱液混合物(比例64∶18∶18体积％)老化。将5.1g预纯化的屈螺酮(6α，7α-异构体含量最大2％)溶解于80ml乙酸乙酯中并注入到柱子上。在40ml/min的流速下进行洗脱。离开柱子的洗脱液进行UV检测。从屈螺酮的检测出现开始到最后80ml流分被收集，其通过HPLC定性。基于HPLC分析，将流分合并成“混合的”和“精细色谱分离的”流分，将所述流分蒸发并从二氯甲烷/二异丙醚(10∶90体积％)中结晶。“混合的”晶体物质重0.2-0.3g并可重新循环到精细色谱步骤中。所述“精细色谱分离的”流分给出4.4-4.5g屈螺酮，其中6α，7α-异构体含量低于0.1％。重复精细色谱分离，获得具有相同纯度的产品。
Claims (12)
1.用于从式(II)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制备式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯的方法，
其特征在于
将式(II)的15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在无水四氢呋喃中在4-二甲基氨基吡啶催化剂的存在下在室温下用乙酸酐乙酰化，以给出式(III)的15α-乙酰氧基雄甾-4-烯-13，17-二酮，
将所述式(III)的化合物在无水四氢呋喃中在硫酸催化剂的存在下在0-10℃的温度下与具有1至5个碳原子的烷基的三烷氧基原甲酸酯反应，以生成通式(IV)的15α-乙酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，
其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基，
将所述的通式(IV)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐与碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应，以给出通式(V)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，
将所述的通式(V)的化合物——其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基——在二甲亚砜中在叔丁醇钾的存在下在15-25℃的温度下与碘化三甲基氧化锍反应，以给出通式(VI)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2’-环氧乙烷]，
其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基，
将所述的通式(VI)的化合物在乙醇中在乙醇钠的存在下在沸腾下与二(C1-4烷基)丙二酸酯反应，以生成通式(VII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
其中R1和R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型，
将所述的通式(VII)的化合物在丙酮中用四氯苯醌脱氢化，以给出通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型，
将所述的通式(VIII)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐与碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应，以给出通式(IX)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
其中R2为具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型，
并且通过色谱法和重结晶从所述通式(IX)化合物中分离17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，即通式(IXa)所示的异构体，——在通式(IXa)中，R2为具有1-4个碳原子的烷基和～键表示α和β构型——
并且将在二甲基甲酰胺中的所述通式(IXa)所示的异构体在反应混合物的沸点附近温度下脱羧，以给出被分离的式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯，
或者将在二甲基甲酰胺中的通式(IX)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型——在反应混合物的沸点附近温度下脱羧，以给出式(X)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯，
——其中～键表示α和β构型——，由该化合物通过色谱法和重结晶分离式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯；或者
将在二甲基甲酰胺中的通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型——在反应混合物的沸点附近温度下脱羧，以给出分离的式(VIIIa)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸γ内酯，
将所述式(VIIIa)的化合物与在二甲亚砜中从三甲基氧化锍盐与碱金属氢氧化物原位制备的三甲基氧化锍亚甲基叶立德反应，以生成式(X)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯，
——其中～键表示α和β构型——，并且通过色谱法和重结晶从所述式(X)的化合物分离式(I)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ内酯。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于式(X)所示的异构体产物——其中～键代表α和β构型——的色谱法分离在硅胶上进行。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于式(X)所示的异构体产物——其中～键代表α和β构型——的色谱法分离以利用预色谱法和精细色谱法的两步步骤进行。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于式(X)所示的异构体产物——其中～键代表α和β构型——的色谱法分离通过使用由64∶18∶18体积％的组分组成的环己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物，或由55∶35∶10体积％的组分组成的环己烷/乙酸乙酯/乙腈混合物，或由50∶30∶20体积％的组分组成的环己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物，或由73∶27体积％的组分组成的环己烷/丙酮混合物作为洗脱液而进行。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于将在所述方法中得到的式(I)的屈螺酮从甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯中，包含高达10体积％的水的选自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、异丙醇/水的溶剂混合物，或包含高达50体积％的丙酮的丙酮/二异丙醚混合物，包含高达50体积％的乙酸乙酯的环己烷/乙酸乙酯混合物，包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/二异丙醚混合物，或包含高达10体积％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物中结晶。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于通式(IX)所示的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯的异构体——其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型——的色谱法用由55∶45体积％的组分组成的乙酸乙酯/环己烷混合物进行。
7.通式(IXa)的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R2为具有1-4个碳原子的烷基和～键表示α和β构型——。
8.通式(IX)的17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型——。
9.通式(VIII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型——。
10.通式(VI)的15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β2′-环氧乙烷]，
——其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基——。
11.通式(VII)的17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸烷基酯γ内酯，
——其中R1和R2代表具有1-4个碳原子的烷基，并且～键表示α和β构型。
12.具有如下结构的中间体：
15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5-二烯-17β，2′-环氧乙烷]；
17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯；
17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯；
17-羟基-6ξ，7ξ；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯；
17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，21-二羧酸乙酯γ内酯。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0402466A HUP0402466A2 (en) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402466 | 2004-11-30 | ||
| PCT/HU2005/000111 WO2006059168A1 (en) | 2004-11-30 | 2005-10-11 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,l6β-BISMETHYLENE-17α-PREGN-4-ENE-3-ONE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101061132A CN101061132A (zh) | 2007-10-24 |
| CN101061132B true CN101061132B (zh) | 2011-03-30 |
Family
ID=89985652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200580039861XA Active CN101061132B (zh) | 2004-11-30 | 2005-10-11 | 用于制备17-羟基-6β,7β；15β,16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯的方法和用于该方法的关键中间体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8450476B2 (zh) |
| EP (1) | EP1831239B8 (zh) |
| JP (1) | JP5129899B2 (zh) |
| CN (1) | CN101061132B (zh) |
| AT (1) | ATE461934T1 (zh) |
| AU (1) | AU2005311060B2 (zh) |
| CA (1) | CA2585805C (zh) |
| DE (1) | DE602005020185D1 (zh) |
| DK (1) | DK1831239T5 (zh) |
| ES (1) | ES2342781T3 (zh) |
| HK (1) | HK1111168A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0402466A2 (zh) |
| PL (1) | PL1831239T3 (zh) |
| PT (1) | PT1831239E (zh) |
| SI (1) | SI1831239T1 (zh) |
| WO (1) | WO2006059168A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| ITMI20061802A1 (it) * | 2006-09-22 | 2008-03-23 | Antibioticos Spa | Epossidazione di 17-oxo-15,16-metilen steroidi con ilidi di solfossonio |
| ITMI20072141A1 (it) * | 2007-11-08 | 2009-05-09 | Chorisis Srl | Procedimento per la preparazione del drospirenone |
| DE102008026793A1 (de) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | C-Ring-substituierte Pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CN101768203B (zh) * | 2010-03-15 | 2012-11-28 | 浙江仙居君业药业有限公司 | 5β，6β环氧甾体化合物及其制备方法 |
| WO2011113196A1 (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | 台州太法药业有限公司 | 屈螺酮制备方法 |
| ES2419663T3 (es) | 2010-08-03 | 2013-08-21 | Newchem S.P.A. | Métodos para la preparación de Drospirenona y productos intermedios de la misma |
| CN112979742B (zh) * | 2021-03-01 | 2022-07-01 | 泰州职业技术学院 | 3α，20,20-三羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯及其制备方法 |
| CN113512086B (zh) * | 2021-08-20 | 2022-11-29 | 天津信谊津津药业有限公司 | 一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法 |
| CN114874280A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-08-09 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种屈螺酮杂质的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH540896A (de) | 1966-04-02 | 1973-10-15 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 15,16B-Methylensteroiden |
| CH505080A (de) | 1968-04-22 | 1971-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung neuer Pregnene |
| DE2652761C2 (de) | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| EP0075189B1 (en) | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| BR9714510A (pt) | 1996-12-11 | 2000-11-28 | Searle & Co | Processo e preparo de esteróides de 9,11-époxi e intermediários úteis dos mesmos |
| KR20100131018A (ko) * | 2002-03-22 | 2010-12-14 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체 |
-
2004
- 2004-11-30 HU HU0402466A patent/HUP0402466A2/hu unknown
-
2005
- 2005-10-11 AT AT05797368T patent/ATE461934T1/de active
- 2005-10-11 PT PT05797368T patent/PT1831239E/pt unknown
- 2005-10-11 SI SI200531003T patent/SI1831239T1/sl unknown
- 2005-10-11 DE DE602005020185T patent/DE602005020185D1/de active Active
- 2005-10-11 CA CA002585805A patent/CA2585805C/en active Active
- 2005-10-11 WO PCT/HU2005/000111 patent/WO2006059168A1/en active Application Filing
- 2005-10-11 DK DK05797368.7T patent/DK1831239T5/da active
- 2005-10-11 US US11/719,463 patent/US8450476B2/en active Active
- 2005-10-11 CN CN200580039861XA patent/CN101061132B/zh active Active
- 2005-10-11 PL PL05797368T patent/PL1831239T3/pl unknown
- 2005-10-11 JP JP2007543937A patent/JP5129899B2/ja active Active
- 2005-10-11 AU AU2005311060A patent/AU2005311060B2/en active Active
- 2005-10-11 EP EP05797368A patent/EP1831239B8/en active Active
- 2005-10-11 ES ES05797368T patent/ES2342781T3/es active Active
-
2008
- 2008-02-18 HK HK08101733.2A patent/HK1111168A1/xx unknown
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| D.BITTLER ET-AL.Synthesis of spironenone-A novel highly active aldosteroneantagonist.ANGEWANDTE CHEMIE.INTERNATIONAL EDITION.21 9.1982,21(9),696-697. |
| D.BITTLER ET-AL.Synthesis of spironenone-A novel highly active aldosteroneantagonist.ANGEWANDTE CHEMIE.INTERNATIONAL EDITION.21 9.1982,21(9),696-697. * |
| K. PETZOLDT ET-AL.A novel synthetic route to the aldosterone-antagonistspironenone.ANGEWANDTE CHEMIE.INTERNATIONAL EDITION.22 3.1983,22(3),406-407. |
| K. PETZOLDT ET-AL.A novel synthetic route to the aldosterone-antagonistspironenone.ANGEWANDTE CHEMIE.INTERNATIONAL EDITION.22 3.1983,22(3),406-407. * |
| NORMAN P ET-AL.Contraceptive hormone replacement therapy aldosteroneantagonist progestogen.DRUGS OF THE FUTURE,BARCELONA,ES25 12.2000,25(12),1247-1256. |
| NORMAN P ET-AL.Contraceptive hormone replacement therapy aldosteroneantagonist progestogen.DRUGS OF THE FUTURE,BARCELONA,ES25 12.2000,25(12),1247-1256. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006059168A1 (en) | 2006-06-08 |
| EP1831239B1 (en) | 2010-03-24 |
| EP1831239B8 (en) | 2010-09-15 |
| CN101061132A (zh) | 2007-10-24 |
| HU0402466D0 (en) | 2005-01-28 |
| PT1831239E (pt) | 2010-05-06 |
| HUP0402466A2 (en) | 2006-07-28 |
| SI1831239T1 (sl) | 2010-06-30 |
| ATE461934T1 (de) | 2010-04-15 |
| PL1831239T3 (pl) | 2010-08-31 |
| EP1831239A1 (en) | 2007-09-12 |
| HK1111168A1 (en) | 2008-08-01 |
| AU2005311060B2 (en) | 2011-02-03 |
| CA2585805A1 (en) | 2006-06-08 |
| DK1831239T3 (da) | 2010-06-28 |
| JP2008521876A (ja) | 2008-06-26 |
| US8450476B2 (en) | 2013-05-28 |
| DE602005020185D1 (de) | 2010-05-06 |
| CA2585805C (en) | 2009-12-22 |
| DK1831239T5 (da) | 2010-11-22 |
| JP5129899B2 (ja) | 2013-01-30 |
| US20080194812A1 (en) | 2008-08-14 |
| AU2005311060A1 (en) | 2006-06-08 |
| ES2342781T3 (es) | 2010-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101061132B (zh) | 用于制备17-羟基-6β,7β；15β,16β-双亚甲基-17α-孕甾-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯的方法和用于该方法的关键中间体 | |
| CN101061133B (zh) | 制备17-羟基-6β,7β;15β,16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羟酸γ-内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体 | |
| CN103347525A (zh) | 制备3α-氧取代的甾族化合物的方法及化合物 | |
| JP3333524B2 (ja) | ドロスピレノン（６β，７β；１５β，１６β―ジメチレン―３―オキソ―１７α―プレグン―４―エン―２１，１７―カルボラクトン、ＤＲＳＰ）の製造方法並びに該方法のための中間体としての７α―（３―ヒドロキシ―１―プロピル）―６β，７β；１５β，１６β―ジメチレン―５β―アンドロスタン―３β，５，１７β―トリオール（ＺＫ９２８３６）及び６β，７β；１５β，１６β―ジメチレン―５β―ヒドロキシ―３ | |
| US3562260A (en) | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation | |
| MX2007006701A (es) | Proceso para la preparacion de drospirenona. | |
| Hagiwara et al. | Expeditious synthesis of the fused hexacycle of puberuline C via a radical-based cyclization/translocation/cyclization process | |
| Ginsig et al. | Steroids. CCLXXXIII. 1 Stereochemically Controlled Simmons-Smith Methylenation of Homoallylic Alcohols of Low Reactivity. A New Synthesis of 10α-Testosterone | |
| CN107531746A (zh) | 9β,10α‑孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮的制备方法 | |
| Kocovský et al. | An Approach toward the Triquinane-Type Skeleton via Reagent-Controlled Skeletal Rearrangements. A Facile Method for Protection− Deprotection of Organomercurials, Tuning the Selectivity of Wagner− Meerwein Migrations, and a New Route to Annulated Lactones | |
| CN101679478A (zh) | 17β-氰基-19-去甲-雄甾-4-烯衍生物、其用途以及含有该衍生物的药物 | |
| Bull et al. | Cycloaddition route to 14, 17-ethano-and 14-alkyl-19-norsteroids | |
| DE3130644A1 (de) | Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten | |
| US4044004A (en) | Total steroid synthesis employing substituted isoxazole derivatives | |
| DK171850B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| Hernando et al. | Influence of the substitution pattern on the Pb (OAc) 4 mediated oxidative cleavage of steroidal 1, 2-diols | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| Karmas | A New Type of Steroid dimer | |
| Guthrie et al. | Preparation of 7-chloro steroids | |
| Chodounská et al. | Synthesis of 3-methyl-3-hydroxy-6-oxo-androstane derivatives | |
| DE2023401A1 (de) | Polycyclische Verbindungen | |
| CN115947773A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| MXPA06012849A (es) | D-homo-17-cloro-16(17)eno esteroides. | |
| Ray | Steroid C/D ring conversion | |
| US20050234111A1 (en) | D-homo-17-chlor-16(17)-ene steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |