JP5129899B2 - 17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−17α−プレグネ−4−エン−3−オン−21−カルボン酸γ−ラクトンの製造方法およびこの方法のための重要中間体 - Google Patents
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Classifications
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- C07J1/0003—Androstane derivatives
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Description
の15α−アセトキシ−3−アルコキシ−オンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(VI)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(V)
[式中、R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の前記化合物をジメチルスルホキシド中でカリウムt−ブチラートの存在下に15〜25℃の温度でトリメチルスルホニウムイオダイドと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−2′−オキシラン]を得、エタノールにおける一般式(VI)の前記化合物をナトリウムエトキシドの存在下にジ(C1−4アルキル)マロネートと沸騰下に反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを生成させ、一般式(VII)の前記化合物をアセトン中でテトラクロルベンゾキノンで脱水素化して、一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、式(VIII)の前記化合物をトリメチルスルホキシソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(IX)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、一般式(IX)の前記化合物から17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン(一般式(IXa)の異性体)をクロマトグラフおよび再結晶化により単離し、
更にジメチルホルムアミドにおける一般式(IXa)の前記異性体を反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、一般式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得てこれを単離し、
またはジメチルホルムアミドにおける一般式(IX)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(X)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、そこから式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離し;
またはジメチルホルムアミドにおける一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(VIIIa)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、式(X)の前記化合物から式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離する。
(a)合成(15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオン)の出発物質をアンドロスト−4−エン−3,17−ジオンから発酵プロセスにより容易に作成することができる。
(b)本方法は8工程で構成される一方、当業界で公知の他のプロセスはそれぞれ15工程、12工程および10工程で構成される。
(c)本発明によれば中間体が極めて良好な収率で得られる。実施例1においては収率は88%であり、実施例2においては95%であり、実施例3においては76%であり、実施例4においては95.7%であり、実施例5では83.1%であり、実施例6では77.2%であり、実施例7では94.6%であり、実施例9では79.8%である。当業界で知られたプロセスはずっと低い収率を有する。
(d)当業界で知られたプロセスとは異なり、本発明による方法においては既に禁止されている試薬(たとえば四塩化炭素)も他の危険な物質(たとえばt−ブチルヒドロペルオキシド、ナトリウムエチラート、ナトリウムハイドライト、ブチルリチウムおよびナトリウムパークロレート)のいずれをも使用しない。特殊な装置も本発明による方法では必要とされず、たとえば亜鉛を使用するものは不均質システムで行う反応につき特殊な撹拌器を必要とする。
(e)本発明の方法で得られる中間体は精製が容易であり、或いは精製なしに次の反応工程に使用することができる。
(f)本発明の方法にて戦略的に重要である中間体は新規である。この種の新規な化合物は一般式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)および(IXa)である。
(g)公知中間体の作成の場合でさえ、化学文献で公知の方法よりも簡単な方法を使用すると共に、一層良好な収率を達成すべく努力が払われる。たとえば15−α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,17−ジオンは規模拡大が88%の収率にて容易である良好な再現性をもって作成されるのに対し、文献では62%の収率が得られる。
(h)最後の合成工程において、生成物混合物は45%収率をもって事前−および微細−クロマトグラフィーの組合せにより分離され、これは独国特許第2,652,751号明細書に示された16%と比較して優秀な結果である。
5α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,7−ジオン
84.5gの15α−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3,7−ジオンを270mlの乾燥テトラヒドロフラン中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温にて懸濁させ、次いで0.50gの4−ジメチルアミノピリジンを添加した。この懸濁物に42.25mlの無水酢酸を添加すると共に温度を40℃未満に保つ。反応に際し混合物は透明になる。無水酢酸の添加後、反応混合物を30分間撹拌し、次いでゆっくり2700mlの水に添加し、更に2時間にわたり生成沈殿物が濃密になるまで撹拌する。沈殿物を濾過し、何回か水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで乾燥させる。得られた表記化合物は次の反応工程に更に精製することなく使用することができる。
15α−アセトキシ−3−メトキシ−アンドロスト−3,5−ジエン−17−オン
84.5gの5α−アセトキシ−アンドロスト−4−エン−3,7−ジオンを500mlの乾燥テトラヒドロフラン中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させる。この溶液を0℃まで冷却し、40mlのトリメチルオルトホルメートおよび1容量%の硫酸を含有する8.5mlのテトラヒドロフランを順次に添加する。反応混合物を5時間にわたり0〜2℃にて撹拌し、この時点で27mlのピリジンを添加すると共に撹拌を更に20分間にわたり持続する。テトラヒドロフランを蒸留により除去し、初期容積の1/3が得られるまでアセトニトリルを連続的に補充する。残留アセトニトリルは結晶懸濁物を含有し、これを0℃まで冷却し、濾別し、0℃に冷却されたアセトニトリルで洗浄して母液を除去し、次いで一定重量になるまで40℃にて減圧乾燥させて、83.8g(95%)の表記化合物を得た。
15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン
64.8gのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを900mlのジメチルスルホキシド中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させ、この溶液に27.55gの水酸化カリウムを25〜30℃にて添加する。反応混合物を1時間撹拌し、次いで81.1gの15α−アセトキシ−3−メトキシ−アンドロスト−3,5−ジエン−17−オンを添加すると共に、撹拌を25〜30℃にて反応が完了するまで継続する(更に約6時間)。この溶液をゆっくり4500mlの水に添加し、沈殿物を撹拌(30分間)により圧縮し、濾過し、中性になるまで水洗し、次いで一定量になるまで40℃未満にて減圧乾燥させる。表記化合物をメタノールから結晶化させる。
15β,16β−メチレン−3−メトキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β2′オキシラン]
50g(0.16モル)の15β,16β−メチレン−3−メトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを500mlの乾燥ジメチルスルホキシド中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させ、この溶液を18〜22℃まで冷却し、71.4g(0.35モル)のトリメチルスルホニウムイオダイドを添加し、次いで50g(0.446モル)のカリウムt−ブチラートを少しずつ添加しながら、温度を同じレベルに保つ。混合物を15時間にわたり撹拌し、ゆっくり5リットルの水に添加し、生成沈殿物を濾過し、200mlの水で中性になるまで3回洗浄し、一定重量になるまで40℃未満にて減圧乾燥させて51.86gの粗製生成物を生成させ、これを260mlのメタノール中で撹拌しながら精製する。
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン
2.3g(0.1モル)のナトリウムチップを230mlのエタノール中へ窒素雰囲気下に激しく撹拌しながら約40分間かけて添加する。現場で作成されたこのナトリウムエチラート溶液に23ml(0.152モル)のジエチルマロネートを添加し、溶液を30分間還流させ、次いで温度を55〜60℃まで減少させ、23g(70.45ミリモル)の15β,16β−メチレン−3−メトキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β2′オキシラン]を添加し、この混合物を8時間にわたり反応が完結するまで還流させる。溶液を室温まで冷却し、pHを6mlの酢酸(0.105ミル)で7に調整し、100mlの水を添加し、微細な生成沈殿物を濾過すると共に水で中性になるまで洗浄する。湿潤な沈殿物を150mlのメタノール中で撹拌しながら精製し、20mlの0℃まで冷却されてメタノールで2回洗浄して母液を除去し、濾過し、次いで一定重量になるまで40℃未満にて減圧乾燥させて25.8g(83.12%)の表記化合物を得た。
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン
12g(27.23ミリモル)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトンを300mlのアセトン中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温にて溶解させ、36mlの水および7.2g(29.28ミリモル)のテトラクロルベンゾキノンを添加し、更に反応混合物を反応が完結するまで4時間にわたり撹拌する。過剰のテトラクロルベンゾキノンを200mlの水に溶解された16gのナトリウムピロサルファイトの添加により分解させ、混合物を0.5時間にわたり撹拌する。アセトン溶剤を蒸留により減圧下で除去した。残留物に240mlのジクロルメタンを添加し、沈殿した「ヒドロキノン」を濾過により除去すると共に、これを50mlのジクロルメタンに懸濁させることにより洗浄する。ジクロルメタン溶液を合し、80mlの10%水酸化ナトリウム溶液で抽出し、水で洗浄してこれを中性にし、次いでジクロルメタンを蒸発させる。残留物に100〜100mlのメタノールを2回添加し、これらは再び蒸留により除去する。残留物を30mlのメタノールと共に30分間にわたり撹拌し、結晶物質を10mlの0℃まで冷却されたメタノールで2回洗浄して母液を除去し、更に一定重量になるまで40℃未満の温度で減圧乾燥させて8.93g(77.25%)の表記化合物を得た。
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエーテルγ−ラクトン(粗製カルブエトキシ−ドロスピレノン)
20g(90.88モル)のトリメチルスルホキソニウムイオダイドを400mlのジメチルスルホキシド中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら溶解させ、次いで5g(89.28ミリモル)の水酸化カリウムを25〜30℃にて添加し、溶液を10分間にわたり撹拌する。8g(18.84ミリモル)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエーテルγ−ラクトンを添加し、混合物を24時間にわたり室温にて撹拌し、次いでゆっくり水(4リットル)と濃塩酸(10ml)との混液に添加する。生成沈殿物を0.5時間後に濾過し、何回かの水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで40℃未満の温度で減圧乾燥させて7.82g(94.67%)の表記化合物を得た。
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン(カルブエトキシ−ドロスピレノン)
3gの粗製カルブエトキシ−ドロスピレノンをカラムクロマトグラフィーにかけた。68gのシリカゲルSi60(0.040〜0.063mm/製造業者;メルク社)および酢酸エチル/シクロヘキサン混合物の55:45容量比を使用する。ほぼ同じ組成を有すると共にカルブエトキシ−ドロスピレノンのリッチなフラクションを合し、溶出剤を蒸留により除去する。カラムをアセトンで再生し、3:1の容量比のシクロヘキサン/アセトン混液で状態調節し、次いで上記で得られた2gの残留物を0.67gずつ(上記と同じ溶出剤を用いる)にて前記各部分をカラムに90分間間隔で注入することによりクロマトグラフにかけた。各フラクションをTLCにより監視し、95%より大のカルブエトキシ−ドロスピレノンを有するものを合し、蒸発させ、かつ残留物からエタノールを留去し、最終的に残留物をエタノール/蒸留水混液(30:70の容量比)から結晶化させて0.76gの固体を得、これは96%より大のカルブエトキシ−ドロスピレノンを含有した(HPLC)。
Mp:106〜108℃
エトキシカルボニル基は2つの異なる立体配置で存在しうるので、生成物は約3:2のモル比にて2種の異性体を含有する。
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−カルボン酸γ−ラクトン(粗製ドロスピレノン)
4.8g(10.94ミリモル)の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトンをジメチルホルムアミド(15ml)中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら溶解させる。この溶液に2gの塩化ナトリウムおよび0.4mlの水を添加し、混合物を8時間にわたり還流させ、次いで室温まで冷却すると共に100mlの水で希釈する。粘性の得られた生成物を100mlのジクロルメタンに溶解し、15mlの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ジクロルメタンを蒸留により除去する。残留物からジメチルホルムアミドの残部を13.33Pa(0.1mmHg)にて除去し、次いで残留物を10mlの水でトリチル化し、濾過し、洗浄して母液を除去すると共に、一定重量になるまで40℃未満の温度で乾燥させて3.2g(79.8%)の化合物を得た。
Mp:96〜130℃。
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン
21.5gの実施例9に従って作成された粗製ドロスピレノンを、220gのシリカゲルSi60(0.040〜0.063ミリ;メルク社)および酢酸エチル/シクロヘキサン混液(1:1の容量比)を使用することによりクロマトグラフにかけた。各フラクションをTLCにより監視し、同じ組成を有するものを合すると共に溶剤を蒸留により除去する。残留物にシクロヘキサンを滴下し、沈殿物(プレクロマトグラフされたドロスピレノン)を濾過すると共に40℃未満の温度にて減圧乾燥させた。14.9gのプレクロマトグラフされた生成物が得られ、これはドロスピレノンの80%を含有し、これをアセトンでのシリカゲルかラムの再生およびシクロヘキサン/アセトン(73:27の容量比)での状態調節の後に2gずつカラムに90分間間隔でシクロヘキサン/アセトン溶出剤(容量比:73:27)を用いて注入する。
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトン
6.8g(16.48ミリモル)の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエーテルγ−ラクトンをジメチルホルムアミド(20ml)中に窒素雰囲気下で撹拌しながら溶解させる。この溶液に1.4gの塩化ナトリウムおよび0.45mlの水を添加し、混合物を8時間にわたり還流させる。反応混合物を60℃まで冷却すると共に、30mlの水を極めてゆっくり添加する。沈殿物を濾過し、水で洗浄して母液を除去すると共に、一定重量まで40℃で乾燥させて4g(71.27%)の表記化合物を得た。
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(粗製ドロスピレノン)
60gのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを1200mlの乾燥ジメチルスルホキシド中で窒素雰囲気下に5〜10分間にわたり撹拌し、次いで16gの水酸化カリウムを添加し、撹拌を更に1時間にわたり持続する。水酸化カリウムの溶解は完結させない。この試薬に20gの17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸γ−ラクトンを添加する。撹拌を窒素雰囲気下で持続する(不均質混合物は2〜4時間後に均質となる)。反応をHPLCにより監視する。20〜24時間の後、反応混合物をゆっくり10リットルの10〜12℃まで冷却された水に添加し、前記混合物を沈殿物が濾過に充分な密度となるまで撹拌し、結晶を中性になるまで水洗し、次いで一定重量まで40℃未満の温度にて減圧乾燥させる。
収率:19g(82.97%)粗製ドロスピレノン
生成物は6β,7βおよび6α,7αの各異性体の混合物である(比:68:25)
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン(ドロスピレノン)
2g(4.56ミリモル)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトンを6mlのジメチルホルムアミド中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら溶解させる。この溶液に0.8gの塩化ナトリウムおよび0.15mlの水を添加すると共に、溶液を8時間にわたり還流させる。反応混合物を室温まで冷却し、40mlの水で希釈する。粘稠な沈殿物を40mlのジクロルメタンに溶解させ、この溶液を6mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。ジクロルメタンを蒸留により除去する。残留物からジメチルホルムアミドの残部を13.33Pa(0.1mmHg)にて除去する。残留物を120mlの水でトリチル化し、濾過し、洗浄して母液を除去すると共に、一定重量まで40℃未満の温度にて減圧乾燥させる。乾燥生成物をアセトン/イソプロピルエーテル(10:90容量%)から再結晶化させて、0.95g(55.02%)の表記化合物を得る。
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトン
シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン溶出混液(比:64:18:18容量%)での予備精製
ガラスカラム(長さ46cm、直径2.6cm)に120gのシリカゲル(ウエチコンG−ゲル、C−490,粒子寸法15〜35μm)を乾燥充填技術により充填し、シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン溶出液(64:18:18容量%)で濡らすと共に状態調節する。4gの粗製ドロスピレノンを30mlの酢酸エチルに溶解させ、この溶液を溶出ポンプによりカラムに充填する。次いで溶出液を4.5ml/minの流速にてカラムに充填する。このプロセスにてUV検出を行う。標的物質を含有する各フラクションをTLCにより分析する。TLCの結果に基づき、ドロスピレノンを含有する各フラクションをいわゆる「予備精製」されかつ「混合され」た各フラクションに合する。前記各フラクションを蒸発乾固させると共に、固体物質をジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル(10:90容量%)から結晶化させる。「混合された」フラクションは、標的物質ドロスピレノンの他に、6α,7α−異性体を出発物質に存在するような量とほぼ近い量(25〜30%)にて含有する一方、「予備精製」されたフラクションはドロスピレノンを最高2%の6α,7α−異性体の他に含有する。4gの充填されたドロスピレノンから、約1.75gの「予備精製」されたドロスピレノンが得られる。「混合された」フラクションは0.95gの乾燥固体を与え、これをプレクロマトグラフ手順に再循環することができる。
HPLCかラム(圧縮パッケージ長さ:約60cm、直径5cm)に510gのシリカゲル(ウエチコン C−ゲルC−490、粒子寸法15〜35μm)をスラリー技術により充填し、次いでシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン溶出剤混液(64:18:18容量%)で状態調節する。5.1gの予備精製されたドロスピレノン(6α,7α−異性体含有量、最大2%)を80mlの酢酸エチルに溶解させ、カラムに注入する。溶出を40ml/minの流速で行う。カラムから流出する溶出液をUV検出にかける。検出された端部へのドロスピレノンの流出から80mlのフラクションを集め、これらをHPLCにより品質決定する。HPLC分析に基づき、各フラクションを「混合され」および「微細クロマトグラフにかけ」たフラクションまで合し、前記各フラクションを蒸発させると共に、ジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル混液(10:90容量%)から結晶化させる。「混合された」結晶物質は0.2〜0.3gの重量であって、これを微細クロマトグラフプロセスに再循環することができる。「微細クロマトグラフにかけた」フラクションは4.4〜4.5gのドロスピレノンを与えると共に、0.1%未満の6α,7α−異性体含有量を有した。反復微細クロマトグラフィーに、より同じ純度を有する生成物が得られる。
Claims (14)
- 式(I)
式(II)
の15α−アセチルオキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(IV)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(V)
[式中、R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の前記化合物をジメチルスルホキシド中でカリウムt−ブチラートの存在下に15〜25℃の温度でトリメチルスルホニウムイオダイドと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−2′−オキシラン]を得、エタノールにおける一般式(VI)の前記化合物をナトリウムエトキシドの存在下にジ(C1−4アルキル)マロネートと沸騰下に反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを生成させ、一般式(VII)の前記化合物をアセトン中でテトラクロルベンゾキノンで脱水素化して、一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、式(VIII)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(IX)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、一般式(IX)の前記化合物から17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン(一般式(IXa)の異性体)をクロマトグラフおよび再結晶化により単離し、
更にジメチルホルムアミドにおける一般式(IXa)の前記異性体を反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、一般式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得ることを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。 - 式(I)
式(II)
の15α−アセチルオキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(IV)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(V)
[式中、R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の前記化合物をジメチルスルホキシド中でカリウムt−ブチラートの存在下に15〜25℃の温度でトリメチルスルホニウムイオダイドと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−2′−オキシラン]を得、エタノールにおける一般式(VI)の前記化合物をナトリウムエトキシドの存在下にジ(C1−4アルキル)マロネートと沸騰下に反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを生成させ、一般式(VII)の前記化合物をアセトン中でテトラクロルベンゾキノンで脱水素化して、一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、式(VIII)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(IX)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、
反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(X)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、そこから式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離することを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。 - 式(I)
式(II)
の15α−アセチルオキシ−3−アルコキシ−アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンを得、一般式(IV)の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩とアルカリ金属水酸化物とからジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式(V)
[式中、R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する]
の前記化合物をジメチルスルホキシド中でカリウムt−ブチラートの存在下に15〜25℃の温度でトリメチルスルホニウムイオダイドと反応させて、一般式(VI)
の15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β−2′−オキシラン]を得、エタノールにおける一般式(VI)の前記化合物をナトリウムエトキシドの存在下にジ(C1−4アルキル)マロネートと沸騰下に反応させて、一般式(VII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−アルコキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを生成させ、一般式(VII)の前記化合物をアセトン中でテトラクロルベンゾキノンで脱水素化して、一般式(VIII)
の17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトンを得、式(VIII)の前記化合物を反応混合物の沸点に近い温度で脱カルボキシル化して、式(VIIIa)
の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンを得、式(X)の前記化合物から式(I)の17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンをクロマトグラフおよび再結晶化により分離することを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。 - 式(X)[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフ分離をシリカゲルにて行うことを特徴とする請求項2または3に記載の方法。
- 式(X)[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフ分離をシリカゲルにて事前および微細クロマトグラフ工程を用いる2段階にて行うことを特徴とする請求項2または3に記載の方法。
- 式(X)[式中、〜結合はαおよびβ配置を示す]の異性体生成物のクロマトグラフ分離を、各成分の64:18:18容量%で構成されるシロヘキサン/酢酸エチル/アセトン混合物または各成分の55:35:10容量%で構成されるシクロヘキサン/酢酸エチル/アセトニトリル混合物または各成分の50:30:20容量%で構成されるシクロヘキサン/メチルt−ブチルエーテル/アセトン混合物または各成分の73:27容量%で構成されるシクロヘキサン/アセトン混合物を溶出剤として用いて行うことを特徴とする請求項2または3に記載の方法。
- プロセスにて得られる式(I)のドロスピレノンをメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、10容量%までの水を含有する水性混合物(メタノール/水、エタノール/水、プロパノール/水、イソプロパノール/水)もしくは50容量%までのアセトンを含有するアセトン/ジイソプロピルエーテル混合物;50容量%までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン/酢酸エチル混合物;10容量%までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン/ジイソプロピルエーテル混合物または10容量%までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン/ヘキサン混合物から結晶化させることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 一般式(IX)[式中、R2は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示し、〜結合はαおよびβ配置を示す]の17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグネ−4−エン−21,21−ジカルボン酸アルキルエステルγ−ラクトン異性体のクロマトグラフを、各成分の55:45容量%で構成される酢酸エチル/シクロヘキサン混合物で行うことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 本発明による方法にて使用する次の中間体:
15β,16β−メチレン−3−メトキシ−スピロ[アンドロスタ−3,5−ジエン−17β,2′−オキシラン]、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−メトキシ−17α−プレグナ−3,5−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン、
17−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン、
17−ヒドロキシ−6ξ,7ξ;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン、
17−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,21−ジカルボン酸エチルエステルγ−ラクトン(カルブエトキシ−ドロスピレノン)。
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