ES2342781T3

ES2342781T3 - Proceso para la preparacion de lambda-lactona de acido 17-hidroxi-6-beta,7-beta; 15-beta,16-beta-bismetilen-17 alfa-pregn-4-eno-3-ona 21-carboxilico y de intermedios clave para este proceso.

Info

Publication number: ES2342781T3
Application number: ES05797368T
Authority: ES
Inventors: Gyorgy Galik; Judit Horvath; Bela Soros; Sandor Maho; Zoltan Tuba; Gabor Balogh
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2004-11-30
Filing date: 2005-10-11
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2025-10-11
Also published as: CN101061132B; WO2006059168A1; EP1831239B1; EP1831239B8; CN101061132A; HU0402466D0; PT1831239E; HUP0402466A2; SI1831239T1; ATE461934T1; PL1831239T3; EP1831239A1; HK1111168A1; AU2005311060B2; CA2585805A1; DK1831239T3; JP2008521876A; US8450476B2; DE602005020185D1; CA2585805C

Abstract

Proceso para la preparación de γ-lactona de ácido 17-hidroxi-6β,7β; 15β,16β-bismetilen-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I): **(Ver fórmula)** a partir de 15α-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, de fórmula (II): **(Ver fórmula)** caracterizado porque la 15α-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (II): **(Ver fórmula)** se acetila con anhídrido acético en tetrahidrofurano seco en presencia del catalizador 4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente, para producir la 15α-acetoxiandrost-4-eno-13,17-diona de fórmula (III): **(Ver fórmula)** dicho compuesto de fórmula (III) en tetrahidrofurano seco se somete a reacción con un ortoformiato de trialcoxi conteniendo grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, en presencia del catalizador ácido sulfúrico, a una temperatura de 0-10ºC, para producir 15α-acetoxi-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (IV): **(Ver fórmula)** en la que R1 significa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, dicho compuesto de fórmula general (IV) se somete a reacción con un metiluro de trimetilsulfoxonio in situ, preparado en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido de metal alcalino, para producir 15β,16β-metilen-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (V): <img src="http://www.oepm.es/imas/ImasTextos/2/34/27/2342781_T3/2342781_T3_2

Description

Proceso para la preparación de \lambda-lactona de ácido 17-hidroxi-6-\beta,7-\beta; 15-\beta,16-\beta-bismetilen-17\alpha-pregn-4-eno-3-ona-21-carboxílico y de intermedios clave para este proceso.

El objeto de la invención consiste en un proceso para la preparación de \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (en adelante drospirenona), de fórmula (I):

1

a partir de 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, de fórmula (II):

2

\vskip1.000000\baselineskip

En terapia, la drospirenona se utiliza como una progestina sintética que posee también efectos anti-mineralocorticoides y antiandrogénicos. Combinada con etinilestradiol, se comercializa con el nombre de Yasmin como contraceptivo oral.

Para la preparación de la drospirenona de fórmula (I), se conocen en la literatura química diversos procesos que difieren en el material de partida utilizado y en el orden de las etapas de reacción. La introducción de los grupos funcionales se lleva a cabo por medio de métodos químicos conocidos.

Se describe por primera vez la especificación de patente alemana DE 2.652.761 una síntesis de drospirenona. La síntesis arranca con 3\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-eno-17-ona, que se somete a reacción con 1-bromo-3,3-dimetoxipropano en tetrahidrofurano en presencia de litio, seguida de ciclación en la posición 17 en ácido acético al 70%, para producir el "lactol-éter". Los grupos hidroxi y éter presentes en la molécula se oxidan con ciclohexanona en presencia de isopropilato de aluminio, después se isomeriza el doble enlace mediante la utilización de ácido sulfúrico 2N para producir \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico.

La "\gamma-lactona" así obtenida se somete a reacción con cloranil (tetraclorobenzoquinona) en t-butanol para formar el "3-oxoandrost-4,6-dieno", donde se introduce un grupo metileno en las posiciones 6,7 (mediante la utilización de yoduro de trimetilsulfoxonio e hidruro de sodio, produciendo un "metiluro" in situ), lo cual lleva a la drospirenona.

Para la preparación del 3\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-eno-17-ona (material de partida para la síntesis mencionada anteriormente), en la especificación de patente alemana DE 1.593.500 se describe una vía de reacción en cinco etapas.

La primera síntesis de drospirenona se llevó a cabo mediante reacciones difíciles de realizar y dio escasos rendimientos. La purificación de los intermedios y del producto final realizada por cromatografía produjo también bajos rendimientos (respectivamente, 49%, 26% y 16%).

En la especificación de patente alemana DE 2.746.298 se describen intermedios que también se pueden utilizar para la preparación de drospirenona. Para formar los dobles enlaces (que son necesarios para la introducción de los grupos metileno), en primer lugar se llevaron los grupos hidroxilo dentro de la molécula a través de un proceso microbiológico. La dehidroepiandrosterona -material de partida para la síntesis- se hidroxiló de forma microbiológica para producir 3\beta,7\alpha,15\alpha-trihidroxiandrost-5-eno-17-ona, que, a su vez, se oxidó en una etapa adicional de fermentación para producir 7\alpha,15\alpha-dihidroxiandrost-4-eno-3,17-diona. La eliminación del grupo hidroxi en la posición 15 se llevó a cabo con el catalizador ácido p-toluensulfónico, produciendo el "4,6,15-trieno".

Cuando el derivado de 7\alpha,15\alpha-dihidroxi fue acetilado con anhídrido acético en piridina, se obtuvo en una etapa 3\beta-acetoxi-7\alpha-hidroxiandrost-5,15-dieno-17-ona. Se introdujo el grupo metileno en las posiciones 15,16 tal como se ha expuesto anteriormente y se oxidó microbiológicamente el compuesto obtenido. La eliminación posterior del agua produjo 15\beta,16\beta-metilenandrost-4,6-dieno-3,17-diona. Después, el compuesto que tenía la estructura "dieno" en los anillos AB del esteroide se trató con etilenglicol en presencia del trialquil éster de ácido ortofórmico y el catalizador ácido p-toluensulfónico para producir el cetal de forma conocida por sí, dicho cetal se sometió a reacción con dimetoxibromopropano en presencia de litio tal como se ha descrito anteriormente para producir el "17-acetal", que después se cicló para formar el "lactolmetil éter" correspondiente y el conjunto se sometió a una oxidación de Jones para producir la "lactona" correspondiente. El intermedio obtenido de esta forma tiene un doble enlace en la posición 6,7 donde se puede introducir de manera conocida un grupo metileno.

Se describe teóricamente otra vía de síntesis para la preparación de drospirenona en la especificación de patente europea EP 051.143 y sus equivalentes (US 4.416.985 y US 4.614.616). El proceso está publicado también en Angew. Chem. 94, 718-719 (1982). La novedad es que se forma el grupo 6\beta,7\beta-metileno de forma esteroespecífica por medio de la reacción de Simmons-Smith.

El material de partida del proceso es 3\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-eno-17-ona. El hidroxi en la posición 7\beta se introduce en un proceso de fermentación utilizando Botryodiplodia malorum, el compuesto resultante es acetilado de forma regioselectiva con anhídrido piválico en presencia de 4-dimetilaminopiridina, produciendo el derivado correspondiente 3\beta-pivaloiloxi. Dicho derivado pivaloiloxi se sometió a reacción con hidroperóxido de tert-butilo en presencia del catalizador VO (acetonilacetonato)_{2} para producir el derivado 5\beta,6\beta-epoxi, que, a su vez, se sometió a reacción con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono en diclorometano para producir el derivado 7\alpha-cloro. Dicho derivado 7\alpha-cloro se sometió a reacción con zinc en una mezcla de ácido acético y tetrahidrofurano, produciendo la 5\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3\beta-pivaloiloxiandrost-6-en-17-ona que después se hidrolizó con hidróxido de potasio para producir 3\beta,5\beta-dihidroxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-6-en-17-ona.

En el compuesto que tiene un doble enlace en la posición 6, el grupo metileno se introdujo utilizando diyodometano en presencia de zinc en un disolvente de dimetil éter de etilenglicol, y el derivado "6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetileno" así obtenido fue propinilado en la posición 17 en presencia de etilato de potasio en tetrahidrofurano. Dicho 17\beta-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-dimetilenandrostan-3\beta,5\beta,17\beta-triol fue hidrogenado en una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y piridina en presencia del catalizador Pd/CaCO_{3} o Pd/C y el compuesto obtenido fue oxidado, lactonizado y deshidratado en una etapa mediante la utilización de trióxido de cromo en piridina acuosa.

Según la EP 0.051.143, en lugar del grupo protector pivaloiloxi, es también adecuado el sustituyente tert-butildimetilsililo, dimetil-(3-metilbutil)sililo o tribencilsililo.

La síntesis se compone de 15 etapas. En la etapa de epoxidación, la utilización de hidroperóxido de tert-butilo conlleva cierto riesgo. Cuando se aplica polvo de zinc a un sistema heterogéneo bajo fuerte agitación, se necesita un aparato especial. El perclorato de sodio es un material peligroso, el tetracloruro de carbono como reactivo ya no se puede utilizar ni a escala de laboratorio, mientras que el etilato de potasio es inflamable. En base a la experimentación, cuando un grupo etinilo es hidrogenado, aparte del producto totalmente hidrogenado se encuentran siempre impurezas parcialmente hidrogenadas y dichas impurezas sólo se pueden separar con una pérdida considerable del compuesto útil, bien sea una cadena lineal o una cíclica.

Las especificaciones de las patentes EP 075.189 y US 4.435.327 se refieren a procesos sintéticos/microbiológicos combinados. El material de partida para la síntesis es, nuevamente, dehidroepiandrosterona, que es hidroxilada mediante un proceso de fermentación (Colletotrichum phomoides) para producir la 3\beta,7\alpha,15\alpha-trihidroxiandrost-5-en-17-ona; el sustituyente hidroxi en la posición 7 de dicho compuesto entonces es epimerizado con ácido perclórico al 35% como catalizador, por ejemplo en una mezcla de acetona y diclorometano; finalmente, el derivado de 3\beta,7\beta,15\alpha-trihidroxi se somete a reacción con cloruro de pivaloílo en piridina, en presencia del catalizador 4-dimetilaminopiridina, para producir el derivado 3,15-pivaloilado. Se describe también un proceso alternativo para la preparación del compuesto.

Las etapas posteriores de la síntesis son las mismas que las que se describen en la EP 051.143.

Además de que el proceso se puede llevar a cabo a través de 12 etapas, utiliza asimismo las reacciones mencionadas anteriormente, que requieren reactivos y condiciones de reacción que conllevan cierto peligro.

En la especificación de patente alemana DE 3.626.832 se describe un nuevo método diferente para formar el anillo de \gamma-lactona. La síntesis arranca con 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrost-3,5-dieno-17-ona, que se somete a reacción con 2-(1-etoxietoxi)-3-butenonitrilo y el derivado de "nitrilo insaturado" obtenido se cicla para formar la estructura \gamma-lactona en dos etapas. Las dificultades de este proceso se derivan de la síntesis de un reactivo especial y de la bromación en la posición 6.

De acuerdo con la especificación de patente alemana DE 1.963.3683 (= US 6.121.465) a partir de intermedios conocidos, es decir a partir de 17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-bismetilenandrostan-3\beta,5\beta,17\beta-triol y \gamma-lactona de ácido 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-5\beta,17\beta-dihidroxi-3-oxo-17\alpha-pregnan-21-carboxílico se prepara la drospirenona mediante un proceso nuevo. El 17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilenandrostan-3\beta,5\beta,17\beta-triol se hidrogena en tetrahidrofurano en presencia de paladio/carbono; el "bismetilenpropanol" obtenido se suspende en acetonitrilo, la suspensión se calienta a 45ºC, después se añade a la solución acuosa un 1% molar de tricloruro de rutenio. Posteriormente, se añade gota a gota una solución acuosa de bromato de sodio, se mantiene la reacción a 50ºC durante 2 horas y luego se desarrolla mediante el método de extracción. La \gamma-lactona de ácido 6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-5\beta,17\beta-dihidroxi-3-oxo-17\alpha-pregnan-21-carboxílico obtenida se recristaliza, se deshidrata con ácido p-toluensulfónico y se purifica por cromatografía. Según la especificación, la etapa de hidrogenación y oxidación se puede llevar a cabo con un rendimiento del 65-72%. La mayor ventaja de este proceso es que no se utiliza ningún compuesto de cromo tóxico. En las etapas previas del proceso, sin embargo, aparecen varios detalles que, tal como se menciona anteriormente,
dificultan el cumplimiento de los requisitos de seguridad y hacen que sea dudosa la posible ampliación del proceso.

En la patente europea EP 0.150.782 se describe un proceso que se inicia con androst-4-eno-3,17-diona. El derivado de 15\alpha-hidroxi se prepara mediante una etapa de fermentación, dicho compuesto es benzoilado para producir un producto aceitoso, que se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfonio preparado in situ a partir de yoduro de trimetilsulfonio. A partir de 40 g de 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, después de purificación cromatográfica, se obtienen 22,7 g de 15\beta,16\beta-metilenandrost-4-eno-3,17-diona. La propargilación se lleva a cabo sometiendo a reacción el compuesto con alcohol de propargilo en presencia de etilato de potasio. Se obtiene una mezcla compuesta en la que el doble enlace del componente 17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-15\beta,16\beta-metilenandrost-5-eno-3-ona es isomerizado en "3-oxoandrost-4-eno" en una etapa adicional de reacción. Dicho derivado "propinilo" es hidrogenado en presencia del catalizador cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I), se lleva a cabo la formación del anillo de lactona utilizando trióxido de cromo en piridina. La "\gamma-lactona" obtenida se somete a reacción con trietil éster de ácido ortofórmico para producir la \gamma-lactona del ácido 3-etoxi-17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21-carboxílico, la cual se broma en su posición 6, el producto aceitoso obtenido se somete a reacción con bromuro de litio y carbonato de litio en dimetilformamida a 100ºC para producir, después de purificación por cromatografía, los intermedios de \gamma-lactona del ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico. Se han expuesto más
arriba las dificultades que surgen de la hidrogenación del compuesto de propinilo y de la bromación en la posición 6.

De acuerdo con la especificación de patente alemana DE 1.920.145, se sintetiza 3-metoxi-15\beta,16\beta-metilenandrost-3,5-dieno-17-ona a partir de 15\beta,16\beta-metilenandrost-4-eno-17-ona, que se somete a reflujo con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y 2,2-dimetoxipropano en presencia de metanol en dimetilformamida. Dicho derivado de "3-metoxi" se puede utilizar como intermedio para la preparación de drospirenona. La drospirenona se prepara también en Angew Chem. Int. Ed. 22(3), 406 (1983), que representa el estado más cercano de la técnica.

Según recientes requisitos farmacopoyéticos, se especifican varias pruebas (por ejemplo, TLC o HPLC) para controlar la pureza de los medicamentos que pueden contener sólo un número limitado de impurezas en una cantidad limitada. Para cumplir con estos requisitos, conviene saber qué impurezas y en qué cantidad están presentes las mismas en los intermedios. Con este propósito, es necesario un control analítico de los intermedios a un nivel adecuado para obtener medicamentos a escala industrial de buena calidad y para determinar qué etapas de purificación son necesarias o qué etapas del proceso se pueden combinar para que el proceso sea rentable.

Teniendo en cuenta los aspectos mencionados anteriormente, nuestro objetivo consiste en proporcionar un proceso adecuado para uso industrial que sea seguro y no tenga los inconvenientes de los procesos anteriores y mediante el cual el medicamento obtenido sea puro y cumpla con todos los requisitos farmacopoyéticos. Se adjunta una hoja de flujo 1/1 que muestra la vía completa de síntesis fácil de seguir (numerada como páginas 1/2 y 2/2).

Hemos descubierto sorprendentemente que se pueden cumplir todos los requisitos por medio del proceso siguiente:

La 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (II):

3

se acetila con anhídrido acético en tetrahidrofurano seco en presencia del catalizador 4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente, para producir la 15\alpha-acetoxiandrost-4-eno-13,17-diona de fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

dicho compuesto de fórmula (III) en tetrahidrofurano seco se somete a reacción con un ortoformiato de trialcoxi conteniendo grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, en presencia del catalizador ácido sulfúrico, a una temperatura de 0-10ºC, para producir 15\alpha-acetoxi-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (IV):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} significa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono,

dicho compuesto de fórmula general (IV) se somete a reacción con un metiluro de trimetilsulfoxonio in situ, preparado en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido de metal alcalino, para producir 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (V):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

6

\newpage

dicho compuesto de fórmula general (V), en la que R^{1} representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en sulfóxido de dimetilo, se somete a reacción con yoduro de trimetilsulfonio en presencia de tert-butilato de potasio a una temperatura de 15-25ºC, para producir 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiespiro[androst-3,5-dieno-17\beta2'-oxirano], de fórmula general (VI):

7

en la que R^{1} representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,

dicho compuesto de fórmula general (VI), en etanol, se somete a reacción con un malonato de di(alquilo(C_{1-4})) en presencia de etóxido de sodio en ebullición para producir \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico, de fórmula general (VII):

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} y R^{2} significan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, dicho compuesto de fórmula general (VII) es deshidrogenado con tetraclorobenzoquinona en acetona para producir \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico, de fórmula general (VIII):

9

en la que R^{2} significa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta,

dicho compuesto de fórmula general (VIII) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio in situ, preparado en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, para producir \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (IX):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{2} es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta,

y cualquiera de dicho compuesto de fórmula general (IX) o de \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico (isómero de fórmula general (IXa)) es aislado por cromatografía y recristalización -en la fórmula (IXa), R^{2} y el enlace \sim son tal como se ha definido anteriormente-

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

y dicho isómero de fórmula general (IXa), en dimetilformamida, es descarboxilado a una temperatura de alrededor del punto de ebullición de la mezcla de reacción, para producir \gamma-lactona del ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I), que se aísla, o \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (IX):

12

en la que R^{2} indica un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta,

se descarboxila en dimetilformamida a una temperatura de alrededor del punto de ebullición de la mezcla de reacción para producir \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico, de fórmula general (X):

13

\vskip1.000000\baselineskip

en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta,

a partir de la cual se separa la \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de formula (I) por cromatografía y recristalización;

o la \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (VIII)

14

\vskip1.000000\baselineskip

se descarboxila en dimetilformamida a una temperatura de alrededor del punto de ebullición de la mezcla de reacción, para producir \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico de fórmula (VIIIa), que se aísla:

15

dicho compuesto de fórmula (VIIIa) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, para producir \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula general (X):

16

en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta,

y, a partir de dicho compuesto de fórmula (X), se separa la \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de formula (I) por cromatografía y recristalización.

\vskip1.000000\baselineskip

De acuerdo con esta invención, preferentemente la 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (II) (Chem. Ind. 1956, 111) se somete a reacción con anhídrido acético en tetrahidrofurano seco en presencia de 4-dimetilaminopiridina por debajo de una temperatura de 40ºC; tras haberse completado la reacción, se añade la mezcla de reacción a agua; cuando el precipitado es suficientemente denso, se filtra, se lava hasta que esté exento de licor madre y se seca. Se obtiene la 15\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III) con un rendimiento del 88% en un proceso que es fácil de llevar a cabo y fácil de ampliar a cualquier tamaño razonable. El compuesto obtenido se puede utilizar en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.

Entonces la 15\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (III) se disuelve en tetrahidrofurano seco, la solución se enfría a 0ºC y, en presencia del catalizador ácido sulfúrico, se somete a reacción preferentemente con ortoformiato de trimetilo o de trietilo. Cuando la reacción se completa, se añade a la solución piridina y se separa por destilación el tetrahidrofurano mediante una técnica de sustitución de disolventes (se cambia THF por acetonitrilo). Se filtra y se seca el producto cristalino. Se obtiene la 15\alpha-acetoxi-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona-en la que R^{1} es un grupo metilo o etilo- (de fórmula general (IV)) con un rendimiento del 95%.

La 15\alpha-acetoxi-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (IV) se trata con un reactivo preparado in situ a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio e hidróxido de potasio en un disolvente, la mezcla de reacción se agita durante 6 horas y después se añade a agua. Se separa por filtración el precipitado, se lava para eliminar el licor madre y se seca.

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

La 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona obtenida (fórmula general (V), en la que R indica un grupo metilo o etilo), se disuelve en sulfóxido de dimetilo seco y, bajo atmósfera de nitrógeno, se somete a reacción con yoduro de trimetilsulfonio y tert-butilato de potasio a 18-22ºC. Después de un tiempo de reacción de aproximadamente 1,5 horas, la solución se añade a agua, se filtra el precipitado formado, se lava para eliminar el licor madre, se seca y se purifica por agitación en metanol.

El 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiespiro[androst-3,5-dieno-17\beta-2'-oxirano] obtenido (fórmula general (VI), en la que R^{1} representa un grupo metilo o etilo) se añade, bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución que contiene etilato de sodio preparado in situ a partir de sodio y etanol, así como malonato de dietilo o dimetilo (dicha solución ha sido sometida previamente a reflujo durante 30 minutos) y se somete a reacción durante 6 horas a 55-60ºC. Entonces se enfría la solución a temperatura ambiente, se neutraliza con ácido acético y se diluye con agua. El precipitado formado se lava hasta neutralidad, después se seca.

La \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico (compuesto de fórmula general (VII), en la que R^{1} y R^{2} representan un grupo metilo o etilo) obtenida en la etapa anterior se somete a reacción con tetraclorobenzoquinona en acetona acuosa bajo fuerte agitación, en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente. Al finalizar la reacción, el exceso de benzoquinona se descompone con una solución acuosa de pirosulfito de sodio, y la acetona se elimina al vacío de la solución acuosa. El compuesto objetivo se extrae con diclorometano, la capa orgánica se lava y se seca, luego se evapora el disolvente. Se añade al residuo metanol que, nuevamente, se evapora y el producto remanente se aísla mediante filtración produciendo \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (VIII), en la que R^{2} representa un grupo metilo o etilo.

La "lactona" de fórmula general (VIII) obtenida en atmósfera de nitrógeno se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ, en sulfóxido de dimetilo, a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio e hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, después se añade a agua que contiene ácido clorhídrico. Se filtra el precipitado formado, se lava hasta neutralidad y se seca a temperatura ambiente.

La mezcla de \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico de fórmula (IX) se purifica por medio de una etapa de cromatografía preliminar y en capa fina (por ejemplo, tal como se describe en el Ejemplo 8) mediante la utilización de una columna de gel de sílice y el compuesto obtenido de fórmula general (IXa) que lleva el grupo \beta-metileno ya en la configuración \beta en la posición 6,7 se descarboxila para producir drospirenona.

En otra realización de la invención, en primer lugar se descarboxila la mezcla isomérica de fórmula general (IX) para producir la mezcla isomérica de "6\alpha,7\alpha y 6\beta,7\beta"-metileno de fórmula general (X), que se somete a cromatografía.

La descarboxilación de las mezclas isoméricas tanto de fórmula general (IX) como (IXa) se lleva a cabo de la misma manera: se someten a reflujo las mezclas en dimetilformamida que contiene cloruro de sodio y algo de agua durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. Después se enfría la solución a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae el producto precipitado con diclorometano. Se elimina por destilación a presión atmosférica el diclorometano del extracto, mientras que la dimetilformamida se separa por destilación a 13,3 Pa (0,1 mmHg). El residuo se tritura en agua, se filtra, se lava para eliminar el licor madre y se seca.

La \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (X) se somete a cromatografía en columna utilizando Kieselgel Si60 (0,040-0,063 mm; Merck) y una mezcla 1:1 de acetato de etilo/ciclohexano. Se combinan fracciones de la misma composición, se evapora el disolvente y se añade ciclohexano al residuo. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. La columna se regenera con acetona, después se acondiciona con una mezcla ciclohexano/acetona (proporción 73:27) y, mediante la utilización de una mezcla de misma proporción, el producto precromatografiado se somete nuevamente a cromatografía mediante la adición repetida de porciones de 2 g a intervalos de 90 minutos. Se combinan las fracciones de la misma composición, se elimina el disolvente por destilación y se cristaliza el residuo a partir de una mezcla diclorometano/diisopropil éter a una proporción 10:90 (volumen/volumen).

En otra realización, se descarboxila la \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (VIII). Dicho compuesto se somete a reflujo en dimetilformamida que contiene cloruro de sodio y algo de agua durante 8 horas en atmósfera de nitrógeno. Después se enfría la solución a temperatura ambiente, se diluye con agua y el producto precipitado se extrae con diclorometano. Se elimina por destilación a presión atmosférica el diclorometano del extracto, mientras que se separa por destilación a 13,3 Pa (0,1 mmHg) la dimetilformamida. El residuo se tritura en agua, se filtra, se lava para eliminar el licor madre y se seca. Se obtiene la \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico de fórmula (VIIIa), que se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio preparado in situ para producir la \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (X), a partir de la cual se prepara el compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente.

La etapa inventiva de esta invención se apoya en las características siguientes:

a): El material de partida de la síntesis (15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona) se puede preparar fácilmente a partir de androst-4-eno-3,17-diona mediante un proceso de fermentación.

\global\parskip1.000000\baselineskip

b): Nuestro proceso se compone de 8 etapas, mientras los demás procesos conocidos en la técnica consisten en 15, 12 y 10 etapas respectivamente.

c): De acuerdo con estas invenciones, se obtienen intermedios con muy buenos rendimientos. En el Ejemplo 1, el rendimiento es del 88%; en el Ejemplo 2, es del 95%; en el Ejemplo 3, es del 76%; en el Ejemplo 4, es del 95,7%; en el Ejemplo 5, es del 83,1%; en el Ejemplo 6, es del 77,2%; en el Ejemplo 7, es del 94,6% y en el Ejemplo 9, es del 79,8%. Los procesos conocidos en la técnica tienen rendimientos mucho más bajos.

d): Contrariamente a los procesos conocidos en la técnica, en nuestro proceso no utilizamos reactivos ya prohibidos (por ejemplo tetracloruro de carbono) ni tampoco otros materiales peligrosos (por ejemplo hidroperóxido de tert-butilo, etilato de sodio, hidruro de sodio, butil-litio y perclorato de sodio). En nuestro proceso no hace falta ningún aparato especial, aunque aquellos que utilizan por ejemplo zinc necesitan un agitador especial para que la reacción se lleve a cabo en un sistema heterogéneo.

e): Los intermedios obtenidos en nuestro proceso son fáciles de purificar o se pueden utilizar en la siguiente etapa de reacción sin purificación.

f): Los intermedios que son estratégicamente importantes en nuestro proceso son nuevos. Dichos nuevos compuestos tienen las fórmulas generales (VI), (VII), (VIII), (IX) y (IXa).

g): Aun en el caso de la preparación de intermedios conocidos, hemos puesto nuestros esfuerzos en utilizar métodos más sencillos que los conocidos en la literatura química y obtener rendimientos mejores. Por ejemplo, la 15\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,17-diona se prepara de una forma bien reproducible que es fácil de ampliar, con un rendimiento del 88%, mientras que en la literatura se da un rendimiento del 62%.

h): En la última etapa sintética, la mezcla de productos se separa mediante precromatografía y cromatografía en capa fina con un rendimiento del 45%, lo que representa un resultado excelente en comparación con el 16% dado en la especificación de patente alemana DE 2.652.751.

La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos no limitativos.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 5\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,7-diona

Se suspenden 84,5 g de 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona en 270 ml de tetrahidrofurano seco bajo atmósfera de nitrógeno, con fuerte agitación, a temperatura ambiente, después se añaden 0,50 g de 4-dimetilaminopiridina. A esta suspensión se añaden 42,25 ml de anhídrido acético mientras la temperatura se mantiene por debajo de 40ºC. Durante la reacción, la mezcla se vuelve transparente. Tras la adición de anhídrido acético, se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos, luego se añade lentamente a 2.700 ml de agua y se agita durante 2 horas más, hasta que el precipitado formado se vuelva denso. El precipitado se filtra, se lava con partes de agua hasta neutralidad y se seca hasta peso
constante. El compuesto del título así obtenido se puede utilizar en la siguiente etapa de reacción sin más purificación.

Rendimiento: 84,5 g (88%)

Pto. fus.: 149-151ºC

[\alpha]^{25}_{D} = +176º (c = 1%, etanol).

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,05 (1H, m, H-9); 1,22 (3H, d, 19-Me); 1,61 (1H, t, H-14); 1,94 (1H, m, H-8); 2,02 y 3,17 (2H, dd y dd, H-16); 2,05 (3H, s, O-CO-CH_{3}); 5,24 (1H, m, H-15); 5,75 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 15,2 (C-18); 17,5 (C-19); 21,2 (-O-CO-CH_{3}); 35,2 (C-8); 43,4 (C-16); 53,6 (C-9); 53,8 (C-14); 71,6 (C-15); 124,1 (C-4); 169,6 (C-5); 170,7 (-O-CO-CH_{3}); 199,0 (C-3); 214,3 (C-17).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 15\alpha-acetoxi-3-metoxiandrost-3,5-dieno-17-ona

Se disuelven 84,5 g de 5\alpha-acetoxiandrost-4-eno-3,7-diona en 500 ml de tetrahidrofurano seco bajo atmósfera de nitrógeno con agitación. La solución se enfría a 0ºC y se añaden por secuencias 40 ml de ortoformiato de trimetilo y 8,5 ml de tetrahidrofurano que contiene un 1% en volumen de ácido sulfúrico. Se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a 0-2ºC, en este momento se añaden 27 ml de piridina y se sigue agitando durante 20 minutos más. Se elimina el tetrahidrofurano por destilación y se sustituye continuamente por acetonitrilo hasta obtener una tercera parte del volumen original. El acetonitrilo restante contiene una suspensión cristalina que se enfría a 0ºC, se separa por filtración, se lava con acetonitrilo, se enfría a 0ºC para eliminar el licor madre y se seca al vacío hasta peso constante, a 40ºC, produciendo 83,5 g (95%) del compuesto del título.

Pto. fus.: 206-211ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -14º (c = 1%, dioxano)

[\alpha]^{25}_{D} = -13,5º (c = 0,5%, cloroformo)

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,99 (3H, s, 18-Me); 1,00 (1H, m, H-9); 1,13 (1H, m, H-9); 1,66 (1H, t, H-14); 2,02 y 3,14 (2H, dd y dd, H-16); 2,05 (1H, m, H-8); 2,07 (3H, s, -O-CO-CH_{3}); 3,58 (3H, s, -O-CH_{3}); 5,13 (1H, m, H-4); 5,20 (1H, m, H-6); 5,26 (1H, m, H-15).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 15,0 (C-18); 19,0 (C-19); 21,2 (-O-CO-CH_{3}); 31,6 (C-8); 43,4 (C-16); 48,0 (C-9); 54,3 (-O-CH_{3}); 54,4 (C-14); 72,2 (C-15); 98,3 (C-4); 117,4 (C-6); 140,5 (C-5); 155,4 (C-3); 170,8 (-O-CO-CH_{3}); 214,9 (C-17).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrost-3,5-dieno-17-ona

Se disuelven 64,8 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 900 ml de sulfóxido de dimetilo bajo atmósfera de nitrógeno con agitación y se añaden a esta solución, a 25-30ºC, 27,55 g de hidróxido de potasio. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora, después se añaden 81,1 g de 15\alpha-acetoxi-3-metoxiandrost-3,5-dieno-17-ona y se sigue agitando a 25-30ºC hasta que la reacción finalice (aproximadamente 6 horas más). Se añade lentamente la solución a 4.500 ml de agua, se compacta el precipitado mediante agitación (30 minutos), se filtra, se lava con agua hasta neutralidad y se seca al vacío hasta peso constante por debajo de 40ºC. El compuesto del título se cristaliza de metanol.

Rendimiento: 53,8 g (76%)

Pto. fus.: 159-161ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -177,6º (c = 1%, dioxano)

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 1,00 (6H, s, 18-Me y 19-Me); 1,12 y 1,64 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 1,15 (1H, m, H-9); 1,74 (1H, m, H-16); 1,97 (1H, m, H-15); 1,98 (1H, m, H-8); 2,00 (1H, m, H-14); 3,58 (3H, m, -O-CH_{3}); 5,16 (1H, d, H-4); 5,29 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 17,1 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 18,9 (C-19): 20,1 (C-18); 22,1 (C-15); 25,8 (C-16); 30,4 (C-8); 49,3 (C-9); 52,4 (C-14); 54,3 (-O-CH_{3}); 98,4 (C-4); 117,3 (C-6); 141,5 (C-5); 155,5 (C-3); 216,5 (C-17).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiespiro[androst-3,5-dieno-17\beta2'-oxirano]

Se disuelven 50 g (0,16 mol) de 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiandrost-3,5 dieno-17-ona en 500 ml de sulfóxido de dimetilo seco bajo atmósfera de nitrógeno con agitación, se enfría la solución a 18-22ºC, se añaden 71,4 g (0,35 mol) de yoduro de trimetilsulfonio, después se añaden por partes 50 g (0,446 mol) de tert-butilato de potasio, mientras se mantiene la temperatura al mismo nivel. Se agita la mezcla durante 1,5 horas, se añade lentamente a 5 l de agua, se filtra el precipitado formado, se lava 3 veces con 200 ml de agua hasta neutralidad y se seca al vacío hasta peso constante
por debajo de 40ºC, produciendo 51,86 g de producto crudo, que se purifica en 260 ml de metanol con agitación.

Rendimiento: 50,0 g (95,71%)

Pto. fus.: 163-165ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -149,18º (c = 1%, cloroformo)

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,48 y 1,25 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,96 (3H, s, 18-Me); 0,99 (3H, s, 19-Me); 1,04 (1H, m, H-16); 1,10 (1H, m, H-9); 1,47 (1H, m, H-15); 1,89 (2H, m, H-8 y H-14); 2,84 y 2,95 (2H, d y d, oxirano(CH_{2})); 3,58 (3H, m, -O-CH_{3}); 5,16 (1H, m, H-4); 5,29 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 9,6 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 17,2 (C-15); 18,7 (C-16); 18,9 (C-19); 20,4 (C-18); 30,9 (C-8); 49,1 (C-9); 53,1 (oxirano(CH_{2})); 54,3 (-O-CH_{3}); 54,6 (C-14); 71,6 (C-17); 98,5 (C-4); 117,9 (C-6); 141,3 (C-5); 155,4 (C-3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico

Se añaden 2,3 g (0,1 mol) de copos de sodio a 230 ml de etanol bajo atmósfera de nitrógeno con fuerte agitación durante 40 minutos aproximadamente. A esta solución de etilato de sodio preparada in situ se añaden 23 ml (0,152 mol) de malonato de dietilo, se somete la solución a reflujo durante 30 minutos, después se reduce la temperatura a 55-60ºC y se añaden 23 g (70,45 mmol) de 15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiespiro[androst-3,5 dieno-17\beta2'-oxirano] y la mezcla se somete a reflujo durante 8 horas hasta que finalice la reacción. La solución se enfría a temperatura ambiente, se ajusta el pH a 7 con 6 ml de ácido acético (0,105 mol), se añaden 100 ml de agua, se filtra el precipitado fino formado y se lava con agua hasta neutralidad. El precipitado húmedo se purifica mediante agitación en 150 ml de metanol, se lava dos veces con 20 ml de metanol, se enfría a 0ºC para eliminar el licor madre, se filtra y se seca al vacío
hasta peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, produciendo 25,8 g (83,12%) del compuesto del título.

Pto. fus.: 152-155ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -109,7º (c = 0,5%, piridina)

El producto contiene dos isómeros en una relación molar aproximada de 2:1 1.

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 0,48 y 1,26/0,45 y 1,24 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,991/1,01 (3H, s, 19-Me); 0,994/1,06 (3H, s, 18-Me); 1,08 (1H, m, H-9); 1,321/1,322 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,34/1,33 (1H, m, H-16); 1,43/1,41 (1H, m, H-15); 1,66/1,70 (1H, m, H-14); 1,90/1,94 (H-1, m, H-8); 2,57 y 2,68/2,29 y 2,86 (2H, m y m, H-20); 3,58 (3H, m, -O-CH_{3}); 3,62/3,87 (1H, m, H-21); 4,27 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 5,15 (1H, m, H-4); 5,27 (1H, m, H-6).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 10,0/9,1 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 14,1 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 16,7/17,1 (C-15); 18,88/18,16 (C-19); 19,7/20,1 (C-18); 24,6/23,6 (C-16); 30,77/30,85 (C-8); 34,9/33,9 (C-20); 47,4/47,5 (C-21); 48,6/48,7 (C-9); 52,3/53,1 (C-14); 54,312/54,303 (-O-CH_{3}); 62,12/62,07 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 95,5/95,7 (C-17); 98,5 (C-4); 117,5 (C-6); 141,2/141,34 (C-5); 155,46/155,50 (C-3); 168,05/168,06 (-CO-O-CH_{2}-CH_{3}); 171,5/171,3 (C-22).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico

Se disuelven 12 g ( 27,23 mmol) de \gamma-lactona de etil éster del ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico en 300 ml de acetona bajo atmósfera de nitrógeno con fuerte agitación a temperatura ambiente, se añaden 36 ml de agua y 7,2 g (29,28 mmol) de tetraclorobenzoquinona y la mezcla de reacción se agita durante 4 horas. Cuando finaliza la reacción, el exceso de tetraclorobenzoquinona se descompone mediante la adición de 16 g de pirosulfito de sodio disuelto en 200 ml de agua y la mezcla se agita durante 0,5 horas. Se elimina el disolvente de acetona mediante destilación bajo presión reducida. Al residuo se añaden 240 ml de diclorometano, se elimina la "hidroquinona" precipitada mediante filtración y se lava suspendiéndola en 50 ml de diclorometano. Se combinan las soluciones de diclorometano, se extraen con 80 ml de una disolución de hidróxido de sodio al 10%, se lavan con agua para que se conviertan en neutras, y después se evapora el diclorometano. Al residuo se añaden 100-100 ml de metanol en dos repeticiones, las cuales se eliminan de nuevo por destilación. Se agita el residuo con 30 ml de metanol durante 30 minutos, se lava dos veces la sustancia cristalina con 10 ml de metanol, se enfría a 0ºC para eliminar el licor madre y se seca al vacío hasta peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, produciendo 8,93 g (77,25%) del compuesto del título.

Pto. fus.: 158-161ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -17,0º = -17,0º (c = 1%, cloroformo)

El producto contiene 2 isómeros en una relación molar aproximada de 4:1.

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 0,60 y 1,35/0,56 y 1,34 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 1,06/1,12 (3H, s, 18-Me); 1,13/1,14 (3H, s, 19-Me); 1,26 (1H, m, H-9); 1,32 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,35/1,42 (1H, m, H-16); 1,58/1,56 (1H, m, H-15); 1,82/1,85 (1H, m, H-14); 2,44/2,50 (H-1, m, H-8); 2,63/2,29 y 2,86 (2H, m y m, H-20); 3,60/3,88 (1H, m, H-21); 4,27 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 5,71 (1H, m, H-4); 6,20 (1H, m, H-6); 6,34 (1H, m, H-7).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 10,4/9,5 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 14,11/14,12 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 16,23/16,6 (C-15); 16,28/16,25 (C-19); 19,7/20,1 (C-18); 24,9/23,9 (C-16); 34,8/33,7 (C-20); 36,39/36,37 (C-8); 47,25/47,29 (C-21); 49,6/50,3 (C-14); 51,0/51,1 (C-9); 62,22/62,16 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 94,8/94,9 (C-17); 124,18/124,13 (C-4); 128,66/128,64 (C-6); 139,4/139,7 (C-7); 162,9/163,1 (C-5); 167,82/167,86 (-CO-O-CH_{2}-CH_{3}); 171,2/171,0 (C-22); 199,2/199,3 (C-3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4-eno-21,21-dicarboxílico (carbetoxidrospirenona cruda)

Se disuelven 20 g (90,88 mol) de yoduro de trimetilsulfoxonio en 400 ml de sulfóxido de dimetilo en atmósfera de nitrógeno con fuerte agitación, después se añaden 5 g (89,28 mmol) de hidróxido de potasio a 25-30ºC y se agita la solución durante 10 minutos. Se añaden 8 g (18,84 mmol) de \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, después se añade lentamente a una mezcla (4:1) de agua y ácido clorhídrico concentrado (10 ml). Se filtra el precipitado formado después de 0,5 horas, se lava con partes de agua hasta neutralidad y se seca al vacío hasta peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, para producir 7,82 g (94,67%) del compuesto del título.

Pto. fus: 125/135-140ºC

[\alpha]^{25}_{D} = -87,33º (c = 0,5%, cloroformo)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico (carbetoxidrospirenona)

Se someten a cromatografía en columna 3 g de carbetoxidrospirenona cruda; se utilizan 68 g de gel de sílice Si60 (0,040-0,063 mm; fabricante: Merck) y una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano con una relación en volumen 55:45. Se combinan las fracciones con aproximadamente la misma composición y ricas en carbetoxidrospirenona y se elimina el eluyente mediante destilación. La columna se regenera con acetona, se acondiciona con una mezcla ciclohexano/acetona con una relación en volumen 3:1, después 2 g del residuo obtenido anteriormente se someten a cromatografía por partes de 0,67 g (utilizando el mismo eluyente que anteriormente) mediante inyección de dichas partes en la columna a intervalos de 90 minutos. Se controlan las fracciones por TLC, se combinan aquellas que contienen más del 95% de carbetoxidrospirenona, se evaporan y el etanol procedente del residuo se separa por destilación y finalmente el residuo se cristaliza a partir de una mezcla etanol/agua destilada con una relación en volumen 30:70, produciendo 0,76 g de sólido, que contiene más del 96% de carbetoxidrospirenona (HPLC).

Pto. fus.: 106-108ºC

Como el grupo etoxicarbonilo puede existir en dos disposiciones estéricas diferentes, el producto contiene dos isómeros con una relación molar aproximada de 3:2.

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 0,58 y 1,36/0,54 y 1,33 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,87 y 1,20 (2H, m, y m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 0,98/1,04 (3H, s, 18-Me); 1,10/1,11 (3H, d, 19-Me); 1,12 (1H, m, H-9); 1,33 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,41/1,43 (1H, m, H-16); 1,49 (1H, m, H-7); 1,63/1,61 (1H, m, H-15); 1,64 (1H, m, H-6); 1,77/1,82 (1H, m, H-8); 1,94/1,97 (1H, m, H-14); 2,64/2,32 y 2,87 (2H, m y m, H-2); 3,60/3,89 (1H, m, H-21); 4,28 (2H, m y m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 6,03 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 10,4/90,5 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 14,11/14,12 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 16,8/17,2 (C-15); 17,64/17,59 (C-19); 18,76/18,78 (CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 18,98/18,95 (C-6); 19,62/19,73 (C-7); 19,62/20,0 (C-18); 24,7/23,7 (C-16); 34,292/34,285 (C-8); 34,8/33,7 (C-20); 47,3/ 47,1 (C-21); 51,63/51,66 (C-9); 51,66/52,4 (C-14); 62,2/62,1 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 95,0 /95,1 (C-17); 125,91/125,90 (C-4); 167,88/167,92 (-CO-O-CH_{2}-CH_{3}); 170,9/171,03 (C-5); 171,2/171,04 (C-22); 197,7/197,8 (C-3).

Fracciones con casi la misma calidad y ricas en isómeros 6\alpha,7\alpha se combinan y evaporan. El residuo se cristaliza a partir de etanol/agua 1:10% en volumen.

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 0,54 y 1,33/0,51 y 1,30 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,56 y 0,94 (2H, m, y m, CP(6\alpha,7\alpha)(CH_{2})); 0,81 (1H, m, H-9); 1,05/1,11 (3H, s, 18-Me); 1,15/1,16 (3H, s, 19-Me); 1,32 (3H, t, -O-CH_{2}-CH_{3}); 1,39/1,37 (1H, m, H-16); 1,52 (1H, m, H-7); 1,58/1,56 (1H, m, H-15); 1,71/1,73 (1H, m, H-14); 1,82 (1H, m, H-6); 2,23/2,29 (1H, m, H-8); 2,63/2,31 y 2,84 (2H, m y m, H-20); 3,59/3,88 (1H, m, H-21); 4,27 (2H, m, -O-CH_{2}-CH_{3}); 5,96 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)[mayor/menor]}: 8,56/8,52 (CP(6\alpha, 7\alpha)(CH_{2})); 10,1/9,2 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 14,1 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 14,5/14,6 (C-7); 15,7 (C-6); 16,5/16,9 (C-15); 17,1 (C-19); 19,9/20,4 (C-18); 24,6/23,6 (C-6); 30,4/ 30,3 (C-8); 34,9/33,7 (C-20); 41,93/41,89 (C-9); 47,28/47,34 (C-21); 50,4/51,1 (C-14); 62,18/62,12 (-O-CH_{2}-CH_{3}); 95,13/95,23 (C-17); 126,90/126,87 (C-4); 167,88/167,93 (-CO-O-CH_{2}-CH_{3}); 171,26/171,44 (C-5); 171,26/171,07 (C-22); 197,77/197,85 (C-3).

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 9 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-carboxílico (drospirenona cruda)

Se disuelven 4,8 g (10,94 mmol) de \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico en dimetilformamida (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno con fuerte agitación. A esta solución se añaden 2 g de cloruro de sodio y 0,4 ml de agua, la mezcla se somete a reflujo durante 8 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de agua. El producto pegajoso obtenido se disuelve en 100 ml de diclorometano, se extrae con 15 ml de cloruro de sodio saturado y se elimina el diclorometano por destilación. Se elimina del residuo el resto de dimetilformamida a 13,33 Pa (0,1 mmHg), después se tritura el residuo con 10 ml de agua, se filtra, se lava para eliminar el licor madre y se seca al vacío hasta peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC, produciendo 3,2 g (79,8%) del compuesto.

Pto. fus.: 96-130ºC

El producto es una mezcla de los isómeros 6\beta,7\beta y 6\alpha,7\alpha (relación: 69:26).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico

Se preparan 21,5 g de drospirenona cruda de acuerdo con el Ejemplo 9, se someten a cromatografía utilizando 220 g de gel de sílice Si60 (0,040-0,063 mm; Merck) y una mezcla acetato de etilo/ciclohexano (relación 1:1 en volumen). Se controlan las fracciones por TLC, aquellas que tienen la misma composición se combinan y se elimina el disolvente por destilación. Al residuo se añade gota a gota ciclohexano, el precipitado (drospirenona precromatografiada) se filtra y se seca al vacío a una temperatura por debajo de 40ºC. Se obtienen 14,9 g de producto precromatografiado que contiene un 80% de drospirenona que, después de la regeneración de la columna de gel de sílice con acetona y su acondicionamiento con ciclohexano/acetona (relación 73:27 en volumen), se inyecta en la columna por partes de 2 g a intervalos de 90 minutos utilizando el eluyente ciclohexano/acetona (relación de 73:27 en volumen).

Fracciones de la misma composición se combinan, se evaporan y el residuo se cristaliza a partir de una mezcla diclorometano/diisopropil éter (10:90% en volumen) para producir 9,7 g (45%) de drospirenona pura.

Pto. fus.: 199-201ºC

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 0,53 y 1,33 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 0,87 y 1,22 (2H, m y m, CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 1,00 (3H, s, 18-Me); 1,10 (3H, d, 19-Me); 1,12 (1H, m, H-9); 1,36 (1H, m, H-16); 1,50 (1H, m, H-7); 1,59 (1H, m, H-15); 1,64 (1H, m, H-6); 1,79 (1H, m, H-8); 1,95 (1H, m, H-14); 2,11 y 2,44 (2H, m y m, H-20); 2,53 y 2,64 (2H, m y m, H-21); 6,03 (1H, m, H-4).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(TMS), \delta(ppm)}: 10,0 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 16,6 (C-15); 17,6 (C-19); 18,8 (CP(6\beta,7\beta)(CH_{2})); 19,0 (C-6); 19,73 (C-18); 19,75 (C-7); 24,6 (C-16); 29,3 (C-21); 30,7 (C-20); 34,3 (C-8); 51,7 (C-9); 51,9 (C-14); 96,1 (C-17); 125,9 (C-4); 171,1 (C-5); 176,5 (C-22); 197,8 (C-3).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico

Se disuelven 6,8 g (16,48 mmol) de \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico en dimetilformamida (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno con agitación. A la solución se añaden 1,4 g de cloruro de sodio y 0,45 ml de agua y la mezcla se somete a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría a 60ºC y se añaden muy lentamente 30 ml de agua. Se filtra el precipitado, se lava con agua para eliminar el licor madre y se seca hasta peso constante a 40ºC, para producir 4 g (71,27%) del compuesto del título.

Pto. fus.: 164-166ºC.

[\alpha]^{25}_{D} = 36,6º (c = 1%, cloroformo)

^{1}H-NMR {500 MHz, CDCl_{3}(7,27 ppm), \delta(ppm)}: 0,54 y 1,30 (2H, m y m, CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 1,06 (3H, s, 18-Me); 1,12 (3H, s, 19-Me); 1,25 (1H, m, H-9); 1,35 (1H, m, H-16); 1,52 (1H, m, H-15); 1,81 (1H, m, H-14); 2,08 y 2,40 (2H, m y m, H-20); 2,44 (H-1, m, H-8); 2,51 y 2,61 (2H, m y m, H-21); 5,68 (1H, m, H-4); 6,18 (1H, m, H-6); 6,34 (1H, m, H-7).

^{13}C-NMR {125 MHz, CDCl_{3}(77,03 ppm), \delta(ppm)}: 9,9 (CP(15\beta,16\beta)(CH_{2})); 16,0 (C-15); 16,2 (C-19); 19,7 (C-18); 24,5 (C-16); 29,2 (C-21); 30,6 (C-20); 36,3 (C-8); 49,7 (C-14); 51,0 (C-9); 95,9 (C-17); 124,0 (C-4); 128,5 (C-6); 139,7 (C-7); 163,1 (C-5); 176,4 (C-22); 199,2 (C-3).

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona cruda)

Se agitan 60 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 1.200 ml de sulfóxido de dimetilo seco bajo atmósfera de nitrógeno durante 5-10 minutos, después se añaden 16 g de hidróxido de potasio y se sigue agitando durante 1 hora más. La disolución del hidróxido de potasio no es completa. A este reactivo se añaden 20 g de \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico. Se sigue con la agitación bajo atmósfera de nitrógeno (la mezcla heterogénea se vuelve homogénea después de 2-4 horas). La reacción es controlada por HPLC. Después de 20-24 horas, se añade lentamente la mezcla de reacción a 10 l de agua enfriada a 10-12ºC, dicha mezcla se agita hasta que el precipitado sea suficientemente denso para su filtración, los cristales se lavan con agua hasta que neutralidad y luego se secan al vacío hasta peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC.

Rendimiento: 19 g (82,97%) de drospirenona cruda

El producto es una mezcla de los isómeros 6\beta,7\beta y 6\alpha,7\alpha (relación: 68:25).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico (drospirenona)

Se disuelven 2 g (4,56 mmol) de \gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico en 6 ml de dimetilformamida bajo atmósfera de nitrógeno con fuerte agitación. A esta solución se añaden 0,8 g de cloruro de sodio y 0,15 ml de agua y la solución se somete a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 40 ml de agua. El precipitado pegajoso se disuelve en 40 ml de diclorometano, la solución se extrae con 6 ml de una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio. Se elimina el diclorometano por destilación. Se elimina del residuo el resto de dimetilformamida a 13,33 Pa (0,1 mmHg). El residuo se tritura con 120 ml de agua, se filtra, se lava para eliminar el licor madre y se seca al vacío hasta peso constante a una temperatura por debajo de 40ºC. El producto seco se recristaliza a partir de acetona/diisopropil éter (10:90% en volumen) para producir 0,95 g (55,02%) del compuesto del título.

Pto. fus.: 199-201ºC

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14 \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico Prepurificación con una mezcla de eluyentes ciclohexano/acetato de etilo/acetona (relación: 64:18:18% en volumen)

Una columna de vidrio (longitud: 46 cm, diámetro: 2,6 cm) se rellena con 120 g de gel de sílice (UETICON C-GEL, C-490, tamaño de partícula: 15-35 \mum) por medio de la técnica de empaquetamiento seco, se humidifica y se acondiciona con la mezcla de eluyentes ciclohexano/acetato de etilo/acetona (64:18:18% en volumen). Se disuelven 4 g de drospirenona cruda en 30 ml de acetato de etilo y se carga la solución en la columna por medio de una bomba para eluyentes. Después se carga el eluyente en la columna a un caudal de 4,5 ml/min. En el proceso se aplica una detección UV. Las fracciones que contienen la sustancia objetivo se analizan por TLC. En base a la TLC, las fracciones resultantes que contienen drospirenona se combinan en una fracción denominada "prepurificada" y en una fracción "mixta". Dichas fracciones se evaporan hasta sequedad y las sustancias sólidas se cristalizan a partir de diclorometano/diisopropil éter (10:90% en volumen). La fracción "mixta" contiene, además de la sustancia objetivo drospirenona, el isómero 6\alpha,7\alpha en casi la misma cantidad que la que está presente en el material de partida (25-30%), mientras que la fracción "prepurificada" contiene, además de la drospirenona, un máximo del 2% del isómero 6\alpha,7\alpha. De los 4 g de drospirenona cargada se obtienen aproximadamente 1,75 g de drospirenona "prepurificada". La fracción "mixta" produce 0,95 g de sólido seco, el cual se puede recircular en el procedimiento precromatográfico.

Purificación fina por HPLC

Una columna de HPLC (longitud del empaquetamiento compacto: aproximadamente 60 cm, diámetro: 5 cm) se rellena con 510 g de gel de sílice (UETICON C-GEL C-490, tamaño de partícula: 15-35 \mum) mediante la técnica de lodo, después se acondiciona con la mezcla de eluyentes ciclohexano/ acetato de etilo/acetona (64:18:18% en volumen). Se disuelven 5,1 g de drospirenona prepurificada (contenido máximo de isómero 6\alpha,7\alpha del 2%) en 80 ml de acetato de etilo y se inyecta en la columna. La elución se lleva a cabo a un caudal de 40 ml/min. El producto de elución que sale de la columna se somete a detección UV. Desde la aparición detectada de la drospirenona hasta el final, se recogen fracciones de 80 ml, que son calificadas por HPLC. En base al análisis por HPLC, las fracciones se combinan en una fracción "mixta" y una fracción "sometida a cromatografía fina", dichas fracciones se evaporan y se cristalizan a partir de la mezcla de diclorometano/diisopropil éter (10:90% en vol/vol). La sustancia cristalina "mixta" pesa 0,2-0,3 g y se puede recircular en el proceso de cromatografía fina. La fracción "sometida a cromatografía fina" produce 4,4-4,5 g de drospirenona con un contenido en isómero 6\alpha,7\alpha por debajo del 0,1%. Con una repetición de la cromatografía fina, se obtiene un producto de misma pureza.

Claims

1. Proceso para la preparación de \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta; 15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

a partir de 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona, de fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

caracterizado porque

la 15\alpha-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona de fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

19

\newpage

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} significa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, dicho compuesto de fórmula general (IV) se somete a reacción con un metiluro de trimetilsulfoxonio in situ, preparado en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio con un hidróxido de metal alcalino, para producir 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiandrost-3,5-dieno-17-ona de fórmula general (V):

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

22

\newpage

23

en la que R^{1} representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dicho compuesto de fórmula general (VI), en etanol, se somete a reacción con un malonato de di(alquilo(C_{1-4})) en presencia de etóxido de sodio en ebullición para producir \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico, de fórmula general (VII):

24

25

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{2} significa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, dicho compuesto de fórmula general (VIII) se somete a reacción con metiluro de trimetilsulfoxonio in situ, preparado en sulfóxido de dimetilo a partir de una sal de trimetilsulfoxonio y un hidróxido de metal alcalino, para producir \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (IX):

26

en la que R^{2} es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, y cualquiera de dicho compuesto de fórmula general (IX) o de \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,21-dicarboxílico (isómero de fórmula general (IXa)) es aislado por cromatografía y recristalización -en la fórmula (IXa), R^{2} y el enlace \sim son tal como se ha definido anteriormente-

27

28

en la que R^{2} indica un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, se descarboxila en dimetilformamida a una temperatura de alrededor del punto de ebullición de la mezcla de reacción para producir \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico, de fórmula general (X):

29

en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, a partir de la cual se separa la \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de formula (I) por cromatografía y recristalización; o

la \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (VIII)

30

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{2} indica un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, se descarboxila en dimetilformamida a una temperatura de alrededor del punto de ebullición de la mezcla de reacción, para producir \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico de fórmula (VIIIa), que se aísla:

31

\global\parskip0.800000\baselineskip

32

en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, y, a partir de dicho compuesto de fórmula (X), se separa la \gamma-lactona de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico de formula (I) por cromatografía y recristalización.

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación cromatográfica de los productos isoméricos de fórmula (X), en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, se lleva a cabo en gel de sílice.

3. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación cromatográfica de los productos isoméricos de fórmula (X), en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, se lleva a cabo en gel de sílice en dos etapas utilizando una etapa cromatográfica preliminar y una en capa fina.

4. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la separación cromatográfica de los productos isoméricos de la fórmula (X), en la que el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, se lleva a cabo mediante la utilización de una mezcla ciclohexano/acetato de etilo/acetona compuesta del 64:18:18% en volumen de los componentes, o una mezcla ciclohexano/acetato de etilo/acetonitrilo compuesta del 55:35:10% en volumen de los componentes, o una mezcla ciclohexano/metil tert-butil éter/acetona compuesta del 50:30:20% en volumen de los componentes o una mezcla ciclohexano/acetona compuesta del 73:27% en volumen de los componentes como eluyente.

5. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la drospirenona de fórmula (I) obtenida en el proceso se cristaliza a partir de metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo, mezclas acuosas que contienen hasta un 10% en volumen de agua seleccionadas de entre metanol/agua, etanol/agua, propanol/agua, isopropanol/agua o una mezcla acetona/diisopropil éter que contiene hasta un 50% en volumen de acetona, una mezcla ciclohexano/acetato de etilo que contiene hasta un 50% en volumen de acetato de etilo, una mezcla diclorometano/diisopropil éter que contiene hasta un 10% en volumen de diclorometano, o una mezcla diclorometano/hexano que contiene hasta un 10% en volumen de diclorometano.

6. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la cromatografía de los isómeros de \gamma-lactona de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4-eno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (IX), en la que R^{2} representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, se lleva a cabo con una mezcla acetato de etilo/ciclohexano compuesta del 55:45% en volumen de los componentes.

7. \gamma-Lactonas de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4-eno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (IXa):

33

donde R^{2} y el enlace \sim son como se han definido anteriormente, que se utilizan como intermedios en el proceso de acuerdo con la invención.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

8. \gamma-Lactonas de alquil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4-eno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (IX):

34

donde R^{2} indica un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, que se utilizan como intermedios en el proceso de acuerdo con la invención.

\vskip1.000000\baselineskip

9. \gamma-Lactonas de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (VIII):

35

en la que R^{2} indica un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta, que se utilizan como intermedios en el proceso de acuerdo con la invención.

\vskip1.000000\baselineskip

10. 15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxiespiro[androst-3,5-dieno-17oxo-17\beta2'-oxirano] de fórmula general (VI):

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

donde R^{1} representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, que se utilizan como intermedios en el proceso de acuerdo con la invención.

\vskip1.000000\baselineskip

11. \gamma-Lactonas de alquil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-alcoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico de fórmula general (VII):

37

donde R^{1} y R^{2} significan un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y el enlace \sim representa la configuración \alpha y \beta.

\vskip1.000000\baselineskip

12. Los intermedios siguientes utilizados en el proceso de acuerdo con la invención:

15\beta,16\beta-metilen-3-metoxiespiro[androst-3,5-dieno-17\beta2'-oxirano],

\gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-metoxi-17\alpha-pregna-3,5-dieno-21,21-dicarboxílico,

\gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4,6-dieno-21,21-dicarboxílico,

\gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-6\xi,7\xi;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4-eno-21,21-dicarboxílico,

\gamma-lactona de etil éster de ácido 17-hidroxi-6\beta,7\beta;15\beta,16\beta-bismetilen-3-oxo-17\alpha-pregna-4-eno-21,21-dicarboxílico, esto es carbetoxi-drospirenona.